АБНОРМАЛЬНАЯ КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА И НАРУШЕНИЕ ИНКРЕТИНОВОГО ЭФФЕКТА КАК ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Обзор УДК: 616

https://doi.org/10.21886/2219-8075-2022-13-1-24-42

Абнормальная кишечная микробиота и нарушение инкретинового эффекта как причины развития сахарного диабета 2 типа

Т.Ю. Демидова1, К.Г. Лобанова1, Т.Н. Короткова2, Л.Д. Харчилава1

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия 2Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии, Москва, Россия Автор, ответственный за переписку: Кристина Геннадьевна Лобанова, [email protected]

Аннотация. В настоящее время установлено, что кишечная микробиота является одним из 11 звеньев патогенеза сахарного диабета 2 типа. Дело в том, что при нарушении состава кишечной микробиоты и изменении концентрации её активных метаболитов нарушаются процессы синтеза и секреции инкретиновых гормонов, нарушается гомеостаз углеводов и жиров в организме, изменяются процессы центральной регуляции аппетита, развивается хроническое воспаление и инсулинорезистентность периферических тканей. В данном обзоре обсуждаются возможные пути нарушения синтеза инкретиновых гормонов и инкретинового эффекта у пациентов с сахарным диабетом 2 типа через призму кишечной микробиоты и её активных метаболитов и рассматриваются возможные пути коррекции измененного состава кишечной микробиоты препаратами инкретинового ряда. Поиск литературы проводился по базам данных Scopus, PubMed, Web of Science.

Ключевые слова: кишечная микробиота, инкретиновый эффект, глюкагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид, сахарный диабет 2 типа, обзор

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Короткова Т.Н., Харчилава Л.Д. Абнормальная кишечная микро-биота и нарушение инкретинового эффекта как причины развития сахарного диабета 2 типа. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(1):24-42. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-1-24-42

Abnormal gut microbiota and impaired incretin effect as a cause of type 2 diabetes mellitus

T.Y. Demidova1, K.G. Lobanova1, T.N. Korotkova2, L.D. Kharchilava1

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Russia 2Federal Research Center of Nutrition and Biotechnology, Moscow, Russia Corresponding author: Kristina G. Lobanova, [email protected]

Abstract. It has now been established that the intestinal microbiota (CM) is one of the 11 links in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (DM2). The fact is that when the composition of BM is disrupted and the concentration of its active metabolites changes, the processes of synthesis and secretion of incretin hormones are disrupted, the homeostasis of carbohydrates and fats in the body is disrupted, the processes of central regulation of appetite change, chronic inflammation and insulin resistance of peripheral tissues develop. This review discusses possible ways of impairing the synthesis of incretin hormones and the incretin effect in patients with T2DM through the prism of BM and its active metabolites, and discusses possible ways of correcting the altered composition of BM with incretin drugs.A systematic literature search was carried out using the Scopus, PubMed, Web of Science databases

Key words: gut microbiota, incretin effect, glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic peptide, type 2 diabetes mellitus, review.

Financing. The article is published without sponsorship.

For citation: Demidova T.Y., Lobanova K.G., Korotkova T.N., Kharchilava L.D. Abnormal gut microbiota and impaired incretin effect as a cause of type 2 diabetes mellitus. Medical Herald of the South of Russia. 2022;13(1):24-42. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-1-24-42.

Введение

Кишечная микробиота (КМ) — это совокупность микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В зависимости от происхождения,

© Т.Ю. Демидова, К.Г. Лобанова, Т.Н. Короткова, Л.Д. Харчилава, 2022

общности генотипа и выполняемых функций КМ классифицируется на 12 типов, 709 родов и 2172 вида [1]. К основным типам КМ относят Би-шки^, ВаЛе-roidetes, АсйпоЬайепа, Р1^еоЬаЛепа, БшоЬаЛепа и

Verrumicrobia. При этом распространенность Firmicutes достигает 60-80%, Bacteroidetes — 20-30%, Actinobacte-ria — 10%, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrumicrobia — менее 1% [2]. Наиболее часто представленными родами бактерий в кишечнике метаболически здорового человека являются Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus, Escherichia, Enterococcus, Clostridium, Faecalibacterium, Coprococcus, Roseburia, Bifidobacterium, Lactobacillus и некоторые другие [3]. Несмотря на то, что основная таксономическая единица КМ — вид, в настоящее время имеются трудности в идентификации бактерий на видовом уровне. Дело в том, что в качестве определения таксономического состава КМ как правило используется 16-рРНК секвенирование метагенома человека. Данный метод базируется на сравнении полученных в результате исследования нуклеотидных последовательностей с эталонными базами данных, наиболее распространенными из которых являются SILVA, GreenGenes и RDP. Важно, что таксономическая классификация кишечных бактерий динамически обновляется и дополняется. При этом нередко одни представители КМ мигрируют из одного рода в другой, так как отсутствуют четкие критерии гомологии нуклеотидной последовательности бактерий на уровне вида. Это затрудняет идентификацию бактерий на видовом уровне. Поэтому наиболее часто при оценке функциональных возможностей КМ ориентируются на представленность тех или иных родов бактерий в образцах стула [4,5].

Свои функции КМ осуществляет за счет активных метаболитов, к которым относят серотонин, индол, вторичные жёлчные кислоты (ВЖК), сероводород (H2S) и ко-роткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [2]. Важно отметить, что КМ выполняет не только пищеварительную функцию. Она также контролирует процессы диф-ференцировки, роста и апоптоза колоноцитов, обеспечивает защиту кишечного эпителия от эндотоксинов и патогенных микроорганизмов посредством активации синтеза ряда интерлейкинов (ИЛ), таких как ИЛ-10, ИЛ-8 и ИЛ-22, обеспечивает непроницаемость кишечного барьера для провоспалительных молекул и липополиса-харидов (ЛПС) грамотрицательных бактерий, влияет на образование витаминов группы В и витамин К, обеспечивает деконьюгацию жёлчных кислот, регулирует аппетит через систему «кишечник-мозг-периферия». Немаловажными функциями КМ являются активация синтеза

инкретиновых гормонов и участие в гомеостазе углеводов и липидов в организме [4].

Инкретиновые гормоны — это гормоны ЖКТ, синтезирующиеся энтероэндокринными клетками (ЭЭК) и стимулирующие выработку инсулина. К классическим представителям инкретиновых гормонов относят глю-козозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываемый К-клетками, и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), вырабатываемый Ь-клетками кишечника [6]. Как ГИП, так и ГПП-1 связываются со своими рецепторами на поверхности ^-клеток поджелудочной железы (ПЖЖ) и стимулируют высвобождение инсулина. Оба гормона инактивируются ферментом дипеп-тидилпептидаза-4 (ДПП-4), который образуется в щеточной каемке энтероцитов и эндотелиальных клеток кишечника [7].

Помимо инсулинотропного действия инкретиновые гормоны обладают рядом других эффектов. На уровне ПЖЖ ГИП и ГПП-1 стимулируют пролиферацию и ингибируют апоптоз ^-клеток. К отличительным эффектам ГПП-1 относят подавление секреции глюкаго-на в то время, как ГИП стимулирует высвобождение данного гормона а-клетками ПЖЖ [8]. По отношению к липидному обмену известно, что ГИП в отличие от ГПП-1 способен усиливать кровоток в жировой ткани, подавлять липолиз и стимулировать липогенез [9]. Напротив, действие ГПП-1 ассоциировано со снижением веса через афферентные волокна n.vagus и замедление опорожнения желудка, а также за счет увеличения экспрессии гена анорексигенного проопиомеланокортина и угнетения синтеза грелина и других пептидов ответственных за чувство голода (нейропептида ОТУ и агау-ти-пептид) [10, 11]. Более того, действие ГПП-1 связано с ингибированием активности ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы, натрийурезом и вазодилятаци-ей, что определяет кардиопротективные и нефропро-тективные эффекты данного гормона. Также ГПП-1 и ГИП способны усиливать пролиферацию нейрональной ткани, тем самым осуществляя нейропротекцию и способствуя улучшению памяти. Отличительной особенностью ГИП является участие в процессах формирования костной ткани за счет увеличения активности остеобластов и ингибирования функциональной способности остеокластов [9, 12]. Сравнительная характеристика ГПП-1 и ГИП представлена в табл. 1.

Таблица / Table 1

Сравнительная характеристика ГПП-1 и ГИП [9, 12] Comparative characteristics of GLP-1 and GIP [9,12]

Признак / Feature ГПП-1 / GLP-1 ГИП / GIP

Биохимическая структура Biochemical structure Амидированный пептидиз 30 аминокислот Amidated 30 Amino Acid Peptide Неамидированный пептид из 42 аминокислот Неамидированный пептид из 42 аминокислот

Выработка Production L-клетки, расположенные в дис-тальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке L-cells located in the distal small intestine and in the colon К-клетки, расположенные в ДПК и проксимальном отделе тонкой кишки K-cells located in the duodenum and proximal small intestine

Признак / Feature ГПП-1 / GLP-1 ГИП / GIP

Деградация Degradation Ферментом ДПП-4 DPP-4 enzyme Ферментом ДПП-4 DPP-4 enzyme

Период полувыведения Half-life elimination 1-2 мин 1-2 minutes 7 мин 7 minutes

Секреция инсулина t t

Контроль процессов пролиферации и апоп-тоза ^-клеток Control of the processes of proliferation and apoptosis of в-cells + +

Секреция глюкагона Glucagon secretion t

Панкреатическая секреция соматостатина Pancreatic secretion of somatostatin t Вероятно, t

Усиление кровотока в жировой ткани Increased blood flow in adipose tissue - +

Подавление липолиза и активация липогенеза Suppression of lipolysis and activation of lipogenesis - +

Усиление депонирования липидов в подкожно-жировой клетчатке Enhancing the deposition of lipids in the subcutaneous fat - +

Активация афферентных волокон n.vagus Activation of n.vagus afferent fibers + -

Замедление опорожнения желудка Slower gastric emptying + -

Синтез желудочного и панкреатического соков Synthesisofgastricandpancreaticjuices -

Синтез грелина Ghrelin synthesis + -

Контроль центральной регуляции аппетита Control of central regulation of appetite + Вероятно, +

Синтез агаути-пептида Agauti peptide synthesis Неизвестно

Синтез нейропаптида NPY Synthesis of neuropaptide NPY Неизвестно

Снижение аппетита Decreased appetite + -

Масса тела Body mass Вероятно, t

Нейропротекция Neuroprotection + Вероятно, +

Снижение активации РААС Decreased RAAS activation + -

Вазодилятация Vasodilation + -

Натрийурез Natriuresis + -

Примечание: «+» — оказывает эффект; «-» — не оказывает эффект; t — увеличение; i — снижение. Сокращения: ДПК — двенадцатиперстная кишка; РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Notes: «+» — has an effect; «-» — has no effect; t — increase; i — decrease. Abbreviations: RAAS — renin-angiotensin-aldosterone system.

Признак / Feature ГПП-1 / GLP-1 ГИП / GIP

Кардиопротекция Cardioprotection + -

Нефропротекция Nephroprotection + -

Активность остеобластов Osteoblast activity - t

Активность остеокластов Osteoclast activity - i

Важно, что КМ влияет на синтез как ГПП-1, так и ГИП посредством взаимодействия активных метаболитов, в первую очередь КЦЖК с рецепторами ОРИ43 (рецептор свободных жирных кислот 3 типа или ББАИЗ) и ОРИ41(рецептор свободных жирных кислот 2 типа или ББАР2), расположенными на поверхности ЭЭК кишечника [13].

Инкретиновый эффект как механизм контроля гликемии

Впервые в 1960-е гг. ряд исследователей независимо друг от друга предположили возможное влияние ЖКТ на гомеостаз углеводов после получения результатов о том, что пероральная нагрузка глюкозой по сравнению с внутривенной была ассоциирована с большим повышением уровня инсулина. Позже, в 1973 г., Джон Браун выделил биоактивный пептид из дуоденальной слизи свиньи, описал биохимическую структуру и установил его влияние на секрецию инсулина. Важной особенностью являлось то, что данная молекула увеличивала секрецию инсулина только на фоне сопутствующей гипергликемии, в связи с чем этот гормон был назван «ГИП». Затем в середине 1980-х гг. был выделен еще один гормон кишечника, который проявлял глюкагоноподобную реактивность и образовывался из проглюкагона, в связи с чем был назван «глюкагоном кишечника». Однако при детальном изучении химической структуры данного пептида с помощью секвенирования генов было выявлено две молекулы со схожей химической структурой, которым было присвоено название «ГПП-1» и «ГПП-2». Позже было установлено, что именно ГПП-1 обладал инсулинотропным эффектом и способностью подавлять секрецию глюкагона [14]. В 1986 г. Ыаиск М.А. и соавт. подтвердили ранее опубликованные данные о том, что пероральное и внутривенное введение глюкозы ассоциировано с одинаковой гипер-гликемиии, однако большей секрецией инсулина при пе-роральной нагрузке глюкозой. Результатом данной работы было заключение о влиянии инкретиновых гормонов на поспрандиальный уровень гликемии, а «кишечный» механизм, посредством которого активировался синтез инсулина, был назван «инкретиновым эффектом» [15]. В настоящее время четко показано, что инкретиновый эффект описывает процесс стимуляции пероральной глюкозой синтеза ГПП-1 и ГИП, результатом которого

является усиление секреторной активности ^-клеток ПЖЖ. Важно, что внутривенное введение глюкозы не связано с увеличением плазменной концентрации инкре-тиновых гормонов и ассоциировано с более низким уровнем инсулина в крови [16].

У здоровых людей до 70% секретируемого поспран-диального инсулина осуществляется за счет инкретино-вого эффекта, другими словами, за счет действия инкре-тинов (ГПП-1 и ГИП). Секреция ГПП-1 осуществляется при захвате глюкозы натрий- глюкозным котранспорте-ром 1 типа (НГЛТ-1) и увеличении концентрации ионов натрия в L-клетках, что опосредует деполяризацию клеточной мембраны и приводит к открытию кальциевых каналов и экзоцитозу везикул, содержащих ГПП-1 [17]. Важно, что аминокислоты (триптофан и фенилаланин) и КЦЖК также усиливают синтез ГПП-1. Однако в данном случае синтез гормона сопряжен с другими типами рецепторов на L-клетках: с GPR-142 для аминокислот [18] и с GPR43 и GPR41 для КЦЖК [19]. В настоящее время внутриклеточный путь синтеза и секреции ГПП-1 после связывания аминокислот со своими рецепторами не изучен [18]. При взаимодействии КЦЖК с GPR43 рецептором происходит активация Gq и Gi-пути. При связывании КЦЖК с GPR41 активируется только Gi-путь. После запуска Gi-пути ингибируется аденилатциклаза, что приводит к снижению цАМФ, увеличению ионов Са в клетке и синтезу ГПП-1. Инициирование Gq-пути приводит к активации фосфолипазы С и стимуляции образования трифосфатинозитола, повышающего уровень внутриклеточного Са, что приводит к запуску процесса экзоци-тоза везикул, содержащих ГПП-1 [20].

Подобно L-клеткам, K-клетки также в составе клеточной мембраны имеют НГЛТ-1. Совместная абсорбция глюкозы и натрия, сопряженная с работой данных транспортеров, приводит к высвобождению ГИП через механизм, связанный с повышением внутриклеточного Са [21]. Более того, К-клетки на поверхности своей мембраны имеют рецепторы GPR43 и GPR41, активация которых запускает процессы секреции ГИП [22].

Важно, что секреция инкретиновых гормонов зависит от состава потребляемой пищи. Так, в исследовании, проведенном C. Herrmann и соавт., было выявлено, что пе-роральное введение глюкозы приводило к двухфазному высвобождению ГПП-1. Ранняя фаза секреции гормона

начиналась через несколько минут после приема глюкозы и достигала пика через 30 мин., в то время как вторая фаза секреции достигала пика спустя 60 мин. после нагрузки глюкозой. Аналогичным образом отмечалось двухфазное высвобождение ГИП с пиком секреции через 5 и 45 мин. после пероральной нагрузки глюкозой. Параллельно увеличению уровня ГПП-1, и ГИП уже через 15 мин. после нагрузки глюкозой отмечалось увеличение концентрации инсулина в крови, что объяснялось развитием инкретинового эффекта. Также в данном исследовании прием жиров растительного происхождения (67 г кукурузного масла) был ассоциирован с продолжительным (> 120 мин) повышением уровня ГПП-1 в плазме, а прием 100 г галактозы и 25 г аминокислот приводил к увеличению концентрации ГПП-1 через 5 мин. после еды, с двумя пиками через 15 и 30 мин. Уровень ГИП на фоне данных пищевых нагрузок не изучался. Повышение уровня ГПП-1 на фоне приема жиров и аминокислот имело прямую зависимость с концентрацией инсулина в крови. Динамика глюкагона в крови не изучалась [23]. Однако другие исследования подтверждают, что повышение уровня ГПП-1 ассоциировано с прогрессивным снижением уровня глю-кагона [24], а увеличение в крови ГИП - с увеличением концентрации глюкагона в крови [25]. Таким образом, в настоящее время определена роль как ГПП-1, так и ГИП в стимуляции секреции инсулина, а также выявлены стимулирующие эффекты ГИП и ингибирующие эффекты ГПП-1 в отношении секреции глюкагона.

Инкретиновый эффект ГПП-1 и ГИП осуществляется при взаимодействии данных гормонов со своими рецепторами, связанными с G-белком и расположенными на ß-клетках ПЖЖ. При этом образуется внутриклеточная аденилатциклаза, которая в свою очередь активирует протеинкиназу А и обменный белок EPAK (цАМФ-связывающий протеин), активируемый цАМФ. В дальнейшем протеинкиназа А и EPAK способствуют транспорту ионов Са внутрь клетки посредством блокады калиевых каналов. Более того, EPAK стимулирует высвобождение эндогенного Са из эндоплазматического ретикулума. Повышение уровня Са в ß-клетке ПЖЖ усиливает экзоцитоз и деградацию инсулиновых везикул, что приводит к секреции инсулина [9, 26].

Также важно отметить роль инкретиновых гормонов в секреции глюкагона. При связывании ГИП со своим рецептором (GIPR) на а-клетках ПЖЖ в условиях гипо- и эугликемии за счет повышения внутриклеточной цАМФ, активации пути цАМФ/протеинкиназы А и повышения внутриклеточного Са, инициируется секреция глюкагона [27]. Напротив, эффекты ГПП-1 ассоциированы со снижением концентрации глюкагона в крови. Heer и соавт. была выдвинута гипотеза о том, что снижение секреции глюкагона ассоциировано с эффектами соматостатина, синтез которого увеличивается при связывании ГПП-1 со своим рецептором (GLP1R) на дельта-клетках ПЖЖ. Действительно инфузии высокоселективного антагониста рецепторов к сомато-статину 2 типа полностью предотвращали ГПП-1 индуцированное ингибирование секреции глюкагона, в то время как инфузиимоноклональными антителами к со-матостатину приводили к снижению уровня глюкагона в крови [27].

Нарушение инкретинового эффекта при сахарном диабете 2 типа

Точный механизм, в результате которого у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) нарушается инкретино-вый эффект, неизвестен. Однако можно предположить, что снижение синтеза инсулина у пациентов с хронической гипергликемией обусловлено либо изменением характера синтеза и секреции ГПП-1 и ГИП в ответ на потребляемые углеводы, белки и жиры, либо нарушением рецепторного взаимодействия данных гормонов со своими рецепторами на органах-мишенях, в том числе, на в-клетках ПЖЖ [16].

В ходе изучения и сравнения уровня инкретиновых гормонов у лиц с СД2 по сравнению со здоровыми добровольцами были получены разрозненные результаты. Так, в ряде исследований было показано, что у лиц с предиабетом и СД2 секреция ГПП-1 снижалась на 20-30% [18, 28-30]. При этом уровень ГПП-1 коррелировал с уровнем инсулина в крови [29, 30]. Однако в других работах было продемонстрировано, что характер секреции ГПП-1 не различался между здоровыми пациентами и пациентами с СД2 [31, 32]. Аналогично, по данным большинства исследований, не отмечалось каких-либо отличий в концентрации уровня ГИП у пациентов с нарушениями углеводного обмена по сравнению со здоровыми добровольцами на фоне пе-роральной нагрузки глюкозой [31, 33, 34, 35]. С другой стороны, некоторые исследования демонстрировали как повышение [36], так и понижение [37] уровня ГИП у пациентов с предиабетом и СД2 по сравнению с лицами без углеводных нарушений. Возможно, противоречивые результаты в отношении характера изменения инкретиновых гормонов у пациентов с хронической гипергликемией частично могут объясняться разным индексом массы тела (ИМТ), выраженностью декомпенсации углеводного обмена и стажем СД2 пациентов, включенных в исследования.

В связи с наличием разрозненных данных в отношении концентрации инкретиновых гормонов у пациентов с СД2, вероятно, нужно ориентироваться не столько на изолированный уровень ГИП и ГПП-1 в крови, сколько на динамику секреции и пики секреции данных гормонов. Так, по данным Tura и соавт., если у метаболически здоровых пациентов отмечалось резкое повышение уровня инкретинов сразу после орального глю-козотолерантного теста (ОГТТ) с пиком концентрации через 30 мин. и длительностью плато до 130 мин., то у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе выявлялось более плавное повышение инкретинов в крови с пиковой концентрацией через 40 мин. и постепенным снижением уровня гормонов через 60 мин. после нагрузки глюкозой. Среди пациентов с СД2, несмотря на исходную, более высокую концентрацию инкретинов в крови, достоверно значимого повышения уровня ин-кретинов после ОГТТ не наблюдалось. При этом была выявлена прямая зависимость между уровнями инкре-тинов и гликемией во всех трех исследовательских группах, что говорит о нарушении инкретинового эффекта среди пациентов с СД2 [30].

Учитывая тот факт, что в литературе имеются данные о том, что характер секреции инкретиновых гормонов у

пациентов с СД2 не отличается от здоровых [29, 32, 35, 37, 38], существуют 2 основные гипотезы о нарушении рецепторного ответа на инкретины на уровне ^-клетки. Первая теория объясняет нарушение инкретинового эффекта у пациентов с СД2 уменьшением ^-клеточной массы ПЖЖ, в связи с чем физиологическое повышение ин-кретиновых гормонов после приема пищи не способно увеличить продукцию инсулина. Другая точка зрения предполагает наличие рецепторных дефектов, а именно специфическое снижение экспрессии рецепторов ГИП/ ГПП-1 или компонентов пострецепторной передачи сигнала данных гормонов у пациентов с СД2. Несмотря на существующие концепции, в настоящее время ни одна из них не была научно доказана или опровергнута [16]. Таким образом, несмотря на накопленные данные вопрос о патогенетических механизмах, нарушения инкретиново-го эффекта у пациентов с углеводными нарушениями в настоящее время остается открытым.

Влияние кишечной микробиоты на синтез инкретиновых гормонов

В настоящее время установлено, что КМ за счет своих посредников контролирует синтез ряда гормонов, таких как ГПП-1, ГПП-2, ГИП, пептида тирозин-тирозин (PYY), серотонина, холецистокинина, инсулина и др. [13]. С целью понимания патофизиологии развития углеводных нарушений более важной является оценка влияния КМ на синтез инкретиновых гормонов и инсулина.

Наибольший интерес в отношении синтеза инкре-тиновых гормонов представляют КЦЖК, так как они являются основными активными метаболитами КМ. КЦЖК образуются в процессе сахаролитической ферментации неперевариваемых углеводов (крахмал, инулин, целлюлоза, пектин, пшеничные и овсяные отруби) до образования пропионата, бутирата и ацетата [38]. Несмотря на то, что в настоящее время имеется ограниченное количество данных о роли конкретных представителей КМ в производстве КЦЖК, известно, что Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Prevotell acopri, Roseburia inulinivorans, Eubacterium hallii, Blautiaobeum, Coprococcuscatus, Akkermansia muciniphila ассоциированы с продукцией пропионата [38, 40]; Eubacterium rectale, R.inulinivorans, Roseburiaintestinalis, Coprococcuseutactus, C.catus, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium biforme влияют на образование бутирата [38], а некоторые бактерии из типа Bacteroidetes и Bifidobacterium, принадлежащие к типу Actinobacteria, а также A.muciniphila из типа Verrucomicrobia связаны с образованием ацетата [39]. КЦЖК участвуют в контроле процессов пролиферации, дифференцировки и апоптозаколоноцитов, контролируют проницаемость кишечного барьера, обладают противовоспалительным потенциалом по отношению к эпителиальным клеткам кишечника [39]. Однако немаловажными свойствами КЦЖК являются их способности контролировать кишечный глюконеоге-нез, метаболизм углеводов и липидов, синтез инкрети-новых гормонов и инсулина при связывании со своими рецепторами GPR41 и GPR43, расположенными на

поверхности ЭЭК кишечника, печени, белой жировой ткани, скелетных мышц, ß-клеток и а-клеток ПЖЖ [2, 39].

Несмотря на то, что все представители КЦЖК могут взаимодействовать с GPR41 и GPR43, наибольшим сродством по отношению к GPR41 обладают про-пионат и бутират, к GPR43 — пропионат и ацетат [41]. Важно, что на поверхности L-клеток, вырабатывающих ГПП-1, K-клеток, секретирующих ГИП и -клеток, продуцирующих инсулин, экспрессируются как GPR41, так и GPR43 [42]. Таким образом, логично предположить, что все КЦЖК ассоциированы с синтезом инкретино-вых гормонов и инсулина. Однако, по данным исследования Hua и соавт., связывание бутирата и пропиона-та с GPR41 не оказывало влияния на синтез ГПП-1 [7]. При этом после стимуляции пропионатом более низкая секреция ГПП-1 и РУУ наблюдалась среди мышей с отсутствием GPR43 на поверхности L-клеток [43], в связи с чем можно предположить ведущую роль GPR43 в контроле секреции ГПП-1. В отношении ГИП известно, что у мышей, получающих в качестве источника энергии мальтозу, отмечалось повышение его синтеза посредством связывания КЦЖК с GPR43. При этом увеличения концентрации в крови ГИП после связывания КЦЖК с GPR41 не отмечалось, что подтверждает ранее выдвинутое предположение о ведущей роли GPR43 в синтезе инкретинов [44]. Следовательно, можно сделать вывод о том, что на синтез ГПП-1 и ГИП преимущественно влияют пропионат и ацетат, так как они обладают большим сродством к рецептору GPR43. Однако в настоящее время имеются противоречивые данные о роли пропионата, ацетата и бутирата в синтезе инкретиновых гормонов. Так, в исследовании Psichas A. и соавт., проведенном на мышах, введение пропио-ната в ободочную кишку было ассоциировано с увеличением уровня ГПП-1 как в яремной, так и в воротной вене [43]. Однако, по данным Christiansen C.B. и соавт., на синтез ГПП-1 преимущественно влияли бутират и ацетат, в то время как пропионат действия на секрецию ГПП-1 не оказывал [45]. Ряд других исследований также подтверждали роль бутирата в синтезе инкретино-вых гормонов за счет активации GPR43, что приводило к G-белок ассоциированному каскаду внутриклеточных реакций, направленных на повышение ионов кальция в L-клетках [46-48]. Таким образом, в настоящее время можно предположить, что бутират-зависимая активация GPR43ассоциирована с синтезом инкретиновых гормонов, в то время как эффекты ацетата и пропиона-тана на синтез ГПП-1 и ГИП еще предстоит выяснить.

Еще одним активным метаболитом КМ является ffiS. ffiS синтезируется как бактериями, которые участвуют в катаболизме цистеина (Fusobacterium, Clostridium, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Streptococcus, Desulfovibrio и Enterobacter), так и сульфатредуцирующи-ми бактериями, такими как Desulfovibrio, Desulfobacter, Desulfobulbus и Desulfotomaculum. При этом доминантным родом является Desulfovibrio, который включает виды D.piger и D.desulfuricans [49].

H2S — это биоактивный газ, который играет регулирующую роль в моторике ЖКТ, секреции и абсорбции клеток кишечника, пролиферации и дифференцировке

колоноцитов [50]. Более того, имеются данные, что H2S влияя на L-клетки, может потенциировать синтез ГПП-1 [50, 51]. В исследовании, проведенном Pichette J. и соавт., было показано, что через 4 недели кормления мышей пребиотиком хондроитинсульфатом на фоне обогащения КМ сульфатредуцирующими бактериями, в особенности D.piger., отмечалось увеличение концентрации ГПП-1 в крови. Более того, в ходе данного исследования было обнаружено, что H2S-зависимая стимуляция секреции ГПП-1 происходила за счет фосфолирирования митоген-активируемой протеинкиназы (путь p38 MAPK) и активации экзоцитоза ГПП-1, депонирующегося в L-клетках [52]. В настоящее время неизвестно, посредством активации каких клеточных рецепторов H2S регулирует процесс секреции инкретиновых гормонов, более того остается не до конца изучен механизм высвобождения ГПП-1 через путь p38 MAPK, однако полученные данные являются триггером изучения роли H2S в инкретиновом эффекте.

Также в процессе жизнедеятельности КМ, при бактериальном распаде триптофана образуется индол. Основными представителями КМ, ассоциированными с синтезом индола, являются Lactobacillus, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis, Parabacteroides distasonis, Clostridium bartlettii, E. hallii [53]. Индол и его производные (индол-3-пропионат и индол-3-альдегид) участвуют в контроле барьерной функции кишечника, влияют на синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-22), осуществляя иммунную функцию и защищая кишечный эпителий от патогенных микроорганизмов. Более того, индол является сигнальной молекулой для L-клеток, контролирующих синтез ГПП-1 [53]. Так, по данным Chimerel и соавт., кратковременное повышение концентрации индола в просвете кишечника ассоциировано с ингибированием K + каналов, расположенных на мембране L-клеток, и увеличением длительности потенциала действия, что в свою очередь опосредует усиленный транспорт ионов Ca2+ в клетку и стимулирует секрецию ГПП-1. С другой стороны, длительное воздействие индола на L-клетки замедляет выработку АТФ, блокируя НАДН-дегидрогеназу в митохондриях, что приводит к длительному и выраженному снижению секреции ГПП-1. Вероятнее всего оба этих процесса действуют параллельно друг другу, поддерживая ГПП-1 на определенном уровне [54].

Более того, имеются данные о влиянии ВЖК (дезок-сихолевой и литохолевой) на синтез инкретинов. ВЖК образуются в толстом кишечнике за счет деконьюгации первичных жёлчных кислот (ПЖК) родами Clostridium, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium и Enterococcus, относящимися к трем основным типам бактерий (Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria) [55]. Образованные ВЖК дают эффект при связывании с рецептором желчных кислот 5 типа (TGR5) и с рецептором фар-незоида X (FXR) [56]. Предположительно, активация TGR5 связана с индукцией цАМФ-зависимого повышения уровня кальция в L-клетках и увеличения секреции ГПП-1 [57, 58, 59], в то время как активация FXR ассоциирована со снижением уровня ГПП-1вкрови [60]. Так, по данным Trabelsi и соавт., на примере трансгенных мышей VENUS, которые экспрессировали репортерные

гены FXR только в клетках, продуцирующих проглюка-гон, показали, что активация FXR связана со снижением продукции и секреции ГПП-1 L-клетками за счет нарушения транскрипции гена проглюкагона (предшественник ГПП-1) и ингибирования процессов гликолиза и продукции АТФ в L-клетках кишечника [61]. Таким образом, активность TGR5 и FXR ассоциирована с разными эффектами по отношению к продукции и секреции инкретиновых гормонов. Важно, что наибольшей афин-ностью к FXR обладает хенодезоксихолевая кислота, которая является неконьюгированной ПЖК, тогда как наибольшим сродством с TGR5 обладают ВЖК (литохо-левая и дезоксихолевая) [56], в связи с чем можно предположить, что концентрация ВЖК в толстом кишечнике напрямую связана с секрецией ГПП-1 и гомеостазом глюкозы в организме.

Роль кишечной микробиоты в нарушении синтеза инкретинов у пациентов с СД2

Изменение состава КМ у пациентов с СД2 возникает в результате уменьшения альфа-разнообразия и дисбаланса кишечных бактерий на родовом и видовом уровнях, что в свою очередь приводит к уменьшению синтеза КЦЖК, индола, H2S, ВЖК, участвующих в активации синтеза и секреции инкретиновых гормонов [62].

Важно отметить, что активные метаболиты КМ образуются в кишечнике под действием таких бактерий, как Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia, Prevotella, Ruminococus, Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium, Desulfovibrio, Enterobacter, Coprococcus, Eubacterium, Streptococcus, Fusobacterium [38-40, 49, 53, 55], которые, по данным большинства исследований, снижаются у пациентов с СД2 [44, 63, 64]. Так, по данным Zhang и соавт., у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми отмечается снижение представленности A.muciniphila, F.prausnitzii, Bacteroides [44]. В исследовании Sedighi и соавт. Bifidobacteria значительно реже встречаются среди пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми добровольцами [63]. Gurung и соавт. обобщили данные 42 исследований, оценивающих состав КМ у пациентов с СД2, и выявили, что такие роды бактерий, как Bifi dobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia и некоторые штаммы Lactobacillus отрицательно связаны с риском развития СД2, в то время как роды Ruminococcus, Fusobacterium и Blautia положительно ассоциированы с развитием углеводных нарушений [2].

Действительно, такие бактерии, как Bifi dobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia и Lactobacillus принимают активное участие в образовании КЦЖК, способствуют деконьюгации жёлчных кислот в толстом кишечнике до образования ВЖК, контролируют процесс образования индола из триптофана, что определяет их возможность косвенно участвовать в синтезе инкретиновых гормонов [53, 55]. Более того, перечисленные выше роды бактерий также участвуют в поддержании непроницаемости кишечного барьера для эндотоксинов и ЛПС, синтезируют противовоспалительные цитоки-ны, поддерживают процессы дифференцировки и роста клеток кишечного эпителия, тем самым снижая риск развития системного воспаления, также являющегося

Кишечная микробиота метаболически здорового пациента

Bifidobacterium, Bacterodes, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia, Prevotella, Ruminococcus, Lactobacillus, Clostridium, Eubacterium, Desulfovibrio, Enterobacter, Coprococcus, Eubacterium, Streptococcus, Fusobacterium

Пищеварительная функция ■ воспаления Синтез активных метаболитов Контроль

жизнедеятельности колоноцитов Барьерная функция

Глюкоза ВЖК КЦЖК Индол H2S

II / \ I

НГЛТ-1 TGR5 GPR41 GPR43 К-каналы

Путь р-38 MARK

ГПП-1

/ \ Î Инсулин ФГлюкагон

Кишечная микробиота пациента с сахарным диабетом 2 типа

Ruminococcus, Fusobacterium и Blautia

Bifidobacterium, Bacterodes, Faecalibacterium, Akkermansia, Roseburia и некоторые штаммы Lactobacillus

■ контроли жизнедеятельности колоноцитов

■ образования муцина

■ плотных соединений между колоноцитами

^ противовоспалительных цитокинов ^ трансмиссии ЛПС и эндотоксинов в крови

Ф образования активных метаболитов: КЦЖК, индола, ВЖК, H2S

Глюкоза

I

НГЛТ-1 TGR5 GPR41 GPR43 К-каналы

Путь р-38 MARK

Системное воспаление Инсулинорезистентность

V._

i ГПП-1

/ \ •I Инсулин

t Глюкагон

Инкретиновый эффект

-V-

Гипергликемия

Рисунок 1. Сравнение влияния КМ на углеводный обмен метаболически здорового человека и пациента

с СД2[2, 39-41, 45, 50, 54, 56, 64, 65]. Figure 1. Comparison of the effect of CM on carbohydrate metabolism in a metabolically healthy person and a patient with T2DM [2, 39-41, 45, 50, 54, 56, 64, 65].

триггером развития углеводных нарушений [2, 65, 66]. Напротив, у пациентов с СД2 на фоне повышения БшоЬайепит пис1еаШт и Ииттососсш gnavus, резко увеличивается продукция провоспалительных цитоки-нов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а). Одновременно с гиперпродукцией провоспалительных белков у пациентов с СД2 нарушается проницаемость кишечного барьера. Совокупность этих двух факторов приводит к тому, что ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и ЛПС попадают в кровоток, приводя к развитию слабо выраженного системного воспаления [2]. Можно предположить, что провоспалительный потенциал у пациентов с углеводными нарушениями, который возникает при дисбалансе про- и противовоспалительных цитокинов, а также при снижении защитных механизмов КЦЖК по отношению к эпителиальным клеткам кишечника, предопределяет распространение воспалительного процесса не только за пределы кишечника, но и на Ь-клетки и К-клетки кишечника, приводя к их дисфункции и снижению продукции и синтеза ГПП-1 и ГИП, соответственно.

Важно, что у пациентов с углеводными нарушениями наблюдаются как изменения в составе КМ, так и снижение концентрации инкретиновых гормонов в крови, что в совокупности с другими патогенетическими путями (хроническое воспаление, дисфункция ^-клеток ПЖЖ, инсулинорезистентность и др.) определяют риск развития СД2. Сравнение влияния КМ на углеводный обмен метаболически здорового человека и пациента с СД2 представлено на рис. 1.

Инкретиновая терапия в лечении СД2: модуляция кишечной микробиоты

Приоритетность инкретиновой терапии у пациентов с СД2 объясняется патогенетической обоснованностью: при СД2 отмечается выраженное снижение инкретино-вого эффекта. По данным большинства опубликованных исследований, применение агонистов рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) и ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4) у пациентов с СД2 связано не только с нормализацией уровня гликемии, но и с изменением состава КМ (табл.2).

Таблица /Table 2

Модуляция кишечной микробиоты на фоне лечения препаратами инкретинового ряда Modulation of intestinal microbiota during treatment with incretin drugs

Исследование/ Research Группа исследования / Study group Исследуемый препарат / Study drug Длительность лечения / Duration of treatment Изменение состава КМ / Change of Gutmicrobiota

1. Olivares и соавт.[67] МышиC57BL / 6J с ожирением, вызванным диетой с избыточным содержанием жиров и углеводов, n=27 C57BL / 6J mice with obesity caused by a diet high in fat and carbohydrates, n = 27 Вилдаглиптин/ Vildagliptin 8 недель / 8 weeks t: Lactobacillus SPP i: Oscillibacter spp,

2. Zhang и соавт.[68] Крысы Цукера с СД2 были разделены на 4 группы в зависимости от получаемой терапии, n=32 Zucker rats with T2DM were divided into 4 groups depending on the therapy received, n = 32 I группа: 0,9% NaCl, (n=8) II группа: Метформин, (n=8) III группа: Ситаглиптин, (n=8) IV группа: Акарбоза, (n=8) I group: 0.9% NaCl, (n = 8) II group: Metformin, (n = 8) III group: Sitagliptin, (n = 8) IV group: Acarbose, (n = 8) 4 недели/ 4 weeks Терапия Метформином и ситаглип-тином/ Metformin and sitagliptin therapy t: Lactobacillus Терапия акарбозой/ Acarbose therapy: t: Ruminococcus, Bifidobacterium

3. ZhangQ и соавт.[69] Крысы Sprague-Dawleyc СД2, возникшим на фоне диеты с избыточным содержанием жиров, n=24 Sprague-Dawleyc rats T2DM on a high-fat diet n = 24 Вилдаглиптин / Vildagliptin 12 недель / 12 weeks t: Streptococcus; Bacteroides i: Oscillibacter, Ruminiclostridium_6, Anaerotruncus, Eubacterium_ coprostanoligenes_group, Ruminococcace, Kurthia, Christensenellaceae_R_7_group, Prevotellaceae

4. Zhang и соавт. [70] Крысы Sprague-Dawley с ожирением и СД2, индуцированным диетой с избыточным содержанием жиров и углеводов, n=15 Obese Sprague-Dawley rats with T2DM induced by a diet high in fat and carbohydrates, n = 15 Ситаглиптин / Sitagliptin 12 недель / 12 weeks t: Roseburia i: Blautia

Исследование/ Research Группа исследования / Study group Исследуемый препарат / Study drug Длительность лечения / Duration of treatment Изменение состава KM / Change of Gutmicrobiota

5. Paul M. Ryan PhD и соавт. [71] Мыши C57BL / 6, которые в течение 24 нед. получали корм с избыточным содержанием жиров. В течениепоследних 12 нед. Животные получали ССТ, n=42 Mice C57BL / 6, which for 24 weeks. received food with an excess of fat. During the last 12 weeks. animals received CCT, n=42 I группа: Метформин, (n=21) II группа: аналог вилдаглип-тина - PKF-275-055, (n=21) I group: Metformin, (n = 21) II group: analogue of vildagliptin — PKF-275-055, (n = 21) 12 недель / 12 weeks Метформин / Metformin: t: Akkermansia, Parabacteroides, Christensenella PKF-275-055: t: Ruminococcus, Dorea

6. Zhao L. и соавт. [72] Крысы с индуцированным диетой СД2 и ожирением, n=32 Rats with diet-induced type 2 diabetes and obesity, n = 32 Лираглутид / Liraglutid 12 недель / 12 weeks t: Clostridia i: вид Bacteroides

7. Qian Zhang и соавт. [73] Крысы с индуцированным диетой СД2 и ожирением, n=36 Rats with diet-induced type 2 diabetes and obesity, n = 36 I группа: контроль, (n=18) II группа: Лираглутид (n=18) I group: control, (n = 18) II group: Liraglutide (n = 18) 12 недель / 12 weeks Терапия лираглутидом / Liraglutid therapy: t: Bacteroides_acidifaciens и Lachnoclostridium i: Prevotella и Ruminococcaceae

8. Qian Liu и соавт. [74] Мыши с индуцированным диетой СД2, n=40 Mice with diet-induced type 2 diabetes, n = 40 Лираглутид / Liraglutid 4 недели / 4 weeks t: Akkermansia, Romboutsia, norank_f_Bacteroidales_S24-7_group i: Klebsiellal, Anaerotruncus, Bacteroides, Lachnospiraceae_UCG-001, Lachnospiraceae_NK4A136_group

9. Moreira и соавт.[75] Мыши с индуцированным диетой СД2, n=17 Diet-induced T2DM mice, n = 17 Лираглутид / Liraglutid 12 недель/12 weeks t: Akkermansia muciniphila i: Proteobacteria

Исследование/ Research Группа исследования / Study group Исследуемый препарат / Study drug Длительность лечения / Duration of treatment Изменение состава KM / Change of Gutmicrobiota

10. WangLи со-авт. [76] Мыши с нормогликемией и гипергликемией, n=57 Mice with normoglycemia and hyperglycemia, n = 57 n=9 — нормогли-кемия, контроль/ normoglycemia, control n=10 — нормоглике-мия + саксаглиптин / normoglycemia + saxagliptin n=10 — нормогли-кемия + лираглутид / normoglycemia + liraglutide n=9 — гипергли-кеми, контроль / hyperglycemia, control n=9 — гипергликемия + саксаглип-тин / hyperglycemia + saxagliptin n=9 — гипергликемия + лираглутид / hyperglycemia + liraglutide 8 недель/ 8 weeks Изменения в составе KM на фоне терапии лираглутидом мышей с гипергликеемией по сравнению с нормогликемией/ Changes in BM composition during liraglutide therapy in mice with hyperglycemia versus normoglycemia: t: Turicibacter, Blautia, Lactobacillus. Erysipelotrichaceae Incertae Sedis, Marvinbryantia, Roseburia, Candidatus Arthomitus, Parabacteroides Изменения в составе KM на фоне терапии саксаглиптином мышей с гипергликеемией по сравнению с нормогликемией/ Changes in BM composition during saxagliptin therapy in mice with hyperglycemia versus normoglycemia: t: Turicibacter, Lactobacillus, Allobaculum Candidatus Arthromitus

11. Sandra Mrozinska и соавт.[77] Пациенты с СД2, n=19. Пациенты с MODY-3, n=5 Patients with type 2 diabetes, n = 19. Patients with MODY-3, n = 5 I группа: Линаглиптин, n=9 II группа: препараты сульфо-нилмочевины, n=15 I group: Linagliptin, n = 9 II group: sulfonylurea preparations, n = 15 4 недели/ 4 weeks Изменения состава KM на фоне терапии линаглиптином и препаратами сульфонилмочевины не наблюдалось / No changes in gut microbiota composition were observed during therapy with linagliptin or sulfonylureas

12. ZhangWan и соавт. [78] Пациенты с СД2, n=37. Patients with type 2 diabetes, n = 37 I группа: Метформин, n=18 II группа: Лираглутид, n=19 I group: Metformin, n = 18 II group: Liraglutide, n = 19 6 недель / 6 weeks Метформин / Metformin: t: Sutterella, Dorea Лираглутид / Liraglutide t: Akkermansia и неизвестный род семейства Christensenellaceae / Akkermansia and unknowngenus Christensenellaceae

13. Shang и соавт. [79] Пациенты с СД2, n=40 Patients with type 2 diabetes, n = 40 Лираглутид / Liraglutide 4 месяца / 4 momths t: Collinsella, Akkermansia и Clostridium на уровне рода/at the genus level; Clostridium на уровне семейства/ at the family level

Исследование/ Группа исследования / Исследуемый Длительность Изменение состава КМ /

Research Study group препарат / лечения / Change of Gutmicrobiota

Study drug Duration

of treatment

14. Smits Пациенты с СД2, I группа: 12 недель / Изменений состава КМ по сравне-

и соавт. [SC] ранее получавшие плацебо, 12 weeks нию с группой плацебо на фоне те-

метформин n=17 рапии ситаглиптином или лираглу-

или препараты II группа: тидом выявлено не было

сульфанилмочевины Лираглутид,

в течение как минимум n=17 Изменений состава КМ по сравне-

3 мес., которые III группа: нию с группой плацебо на фоне те-

были переведены на Ситаглиптин, рапии ситаглиптином или лираглу-

соответствующую n=17 тидом выявлено не было

терапию, I group:

n=51 placebo,

Patients with type 2 n = 17

diabetes who previously II group:

received metformin or Liraglutide,

sulfonylureas for at least n = 17

3 months who were III group:

transferred to appropriate Sitagliptin,

therapy, n = 17

n = 51

Примечание: i — снижение представленности бактерий в образцах стула; t — увеличение представленности бактерий в образцах стула.

Note: i — decrease in the presence of bacteria in stool samples; t — increase in the presence of bacteria in stool samples.

Обращает на себя внимание закономерность повышения ЬайоЬассИш [67, 68, 76] и А. тис1шрЫ1а [74, 75, 78, 79] как на фоне терапии иДПП-4, так и на фоне терапии арГПП-1.Несомненно, увеличение представленности данных бактерий способствует улучшению метаболических эффектов КМ. Так, действие отдельных штаммов ЬайоЬассИш сосредоточено на ферментации сложных углеводов до образования КЦЖК и ВЖК, снижении ин-сулинорезистентности периферических тканей за счет увеличения экспрессии переносчиков глюкозы 4 типа (ОЬиТ-4), снижении активности альфа-гликозидаз [2, 66, 81]. В свою очередь деятельность А.тис1шрЫ1а сосредоточена на защите кишечного эпителия за счет продукции муцина и ГПП-2, поддержании непроницаемости кишечного барьера, образовании КЦЖК и окислении жирных кислот [2, 65]. Также ЬайоЬассИш и А.тис1шрЫ1а косвенно связаны с функциональной активностью Ь-клеток и К-клеток кишечника и синтезом инкретиновых гормонов за счет эффектов КЦЖК, ВЖК и индола [2, 53, 55].

Таким образом, терапия иДПП-4 и арГПП-1 возможно ассоциирована с улучшением состава КМ за счет увеличения концентрации бактерий, продуцирующих активные метаболиты, эффекты которых в свою очередь направлены на предотвращение развития системного метаболического воспаления и поддержание синтеза инкретиновых гормонов. Однако стоит отметить, что в настоящее время в литературе имеется ограниченное количество исследований, оценивающих модификацию КМ на фоне терапии препаратами инкретинового ряда. Более того, имеющиеся исследования в большинстве своем проведены на лабораторных животных или характеризуются малой выборкой пациентов, в связи с чем сложно судить о закономерностях

в изменении состава КМ на фоне проводимого лечения. Тем не менее полученные данные побуждают к проведению дальнейших исследований, направленных не только на оценку характера изменения КМ на фоне проводимого лечения, но и на изучение эффективности и безопасности ССТ, в том числе, препаратов инкретинового ряда, в зависимости от исходного состава КМ. Данные результаты, возможно, позволят определить индивидуальный подход к пациентам с углеводными нарушениями в зависимости от состава КМ и разработать предсказательную модель эффективности и безопасности основных групп сахарос-нижающих препаратов (ССП).

Заключение

Абнормальная КМ и снижение инкретинового эффекта являются звеньями патогенеза СД2. Однако точные механизмы, посредством которых развиваются нарушения выработки ГПП-1, ГИП и инсулина у пациентов с измененной КМ, в настоящее время не до конца известны. Можно предположить, что более детальное изучение патофизиологических аспектов влияния КМ и её активных метаболитов на продукцию инкретиновых гормонов позволит в будущем разработать новые подходы к стартовой терапии СД2 и внедрить новые классы препаратов, действие которых будет ассоциировано с активацией рецепторов, с которыми связываются активные метаболиты КМ на поверхности Ь-клеток и К-клеток кишечника. Примером таких препаратов могут служить агонисты рецепторов ТОИ5, так как при активации данных рецепторов ВЖК гипотетически должна увеличиваться секреция ГПП-1. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению патогенетических

путей развития нарушений инкретинового эффекта у пациентов с измененным составом КМ на фоне углеводных нарушений, исследования, направленные на оценку эффективности и безопасности ССТ в зависимости от исходного состава КМ, исследования, характеризующие

динамику изменений КМ в зависимости от получаемой ССТ и исследования, направленные на изучение взаимодействий активных метаболитов КМ со своими рецепторами на ЭЭК, что могло бы в будущем позволить разработать новые группы ССП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-1836. DOI: 10.1042/ BCJ20160510.

2. Gurung M, Li Z, You H, Rodrigues R, Jump DB, et al. Role ofgut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine. 2020;51:102590. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.11.051.

3. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):51. DOI: 10.1186/ s13073-016-0307-y

4. Кожевников A.A., Раскина K.B., Мартынова Е.Ю., Тяхт A.B., Перфильев A.B., и др. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования. РМЖ. 2017;25(17):1244-1247. eLIBRARY ID: 30397484

5. Schmidt TS, Matias Rodrigues JF, von Mering C. Ecological consistency of SSU rRNA-based operational taxonomic units at a global scale. PLoS Comput Biol. 2014;10(4):e1003594. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003594

6. Sternini C, Anselmi L, Rozengurt E. Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008;15(1):73-8. DOI: 10.1097/ MED.0b013e3282f43a73

7. Müller TD, Finan B, Bloom SR, D'Alessio D, Drucker DJ, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130. DOI: 10.1016/j.molmet.2019.09.010

8. DAlessio D. Is GLP-1 a hormone: Whether and When? J Diabetes Investig. 2016;7 Suppl 1(Suppl 1):50-5. DOI: 10.1111/ jdi.12466

9. Holst JJ. The incretin system in healthy humans: The role of GIP and GLP-1. Metabolism. 2019;96:46-55. DOI: 10.1016/j. metabol.2019.04.014.

10. Howick K, Griffin BT, Cryan JF, Schellekens H. From Belly to Brain: Targeting the Ghrelin Receptor in Appetite and Food Intake Regulation. Int J Mol Sci. 2017;18(2):273. DOI: 10.3390/ijms18020273

11. Тихоненко E.B., Цой УА., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю. Характеристики пищевого поведения и уровень гормонов, регулирующих аппетит, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и индексом массы тела выше 35 кг/м2. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):30-38. DOI: 10.14341/ omet2018130-38

12. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов A.C. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. Сахарный диабет. 2019;22(1):70-78. DOI: 10.14341/DM9841

13. Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Ойноткинова О.Ш. Кишечная микробиота как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):299-306. DOI: 10.14341/omet12457

REFERENCES

1. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823-1836. DOI: 10.1042/BCJ20160510.

2. Gurung M, Li Z, You H, Rodrigues R, Jump DB, et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine. 2020;51:102590. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.11.051

3. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):51. DOI: 10.1186/ s13073-016-0307-y

4. Kozhevnikov A.A., Raskina K.V., Martynova E.Yu., Tyakht A.V., Perfiliev A.V., et al. Intestinal microbiota: modern concepts of the species composition, functions and diagnostic techniques. RMJ. 2017;25(17):1244-1247. (In Russ.) eLIBRARY ID: 30397484

5. Schmidt TS, Matias Rodrigues JF, von Mering C. Ecological consistency of SSU rRNA-based operational taxonomic units at a global scale. PLoS Comput Biol. 2014;10(4):e1003594. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1003594

6. Sternini C, Anselmi L, Rozengurt E. Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008;15(1):73-8. DOI: 10.1097/ MED.0b013e3282f43a73

7. Müller TD, Finan B, Bloom SR, DAlessio D, Drucker DJ, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130. DOI: 10.1016/j.molmet.2019.09.010

8. DAlessio D. Is GLP-1 a hormone: Whether and When? J Diabetes Investig. 2016;7 Suppl 1(Suppl 1):50-5. DOI: 10.1111/jdi.12466

9. Holst JJ. The incretin system in healthy humans: The role of GIP and GLP-1. Metabolism. 2019;96:46-55. DOI: 10.1016/j. metabol.2019.04.014

10. Howick K, Griffin BT, Cryan JF, Schellekens H. From Belly to Brain: Targeting the Ghrelin Receptor in Appetite and Food Intake Regulation. Int J Mol Sci. 2017;18(2):273. DOI: 10.3390/ ijms18020273

11. Тихоненко Е.В., Цой УА., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю. Характеристики пищевого поведения и уровень гормонов, регулирующих аппетит, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и индексом массы тела выше 35 кг/м2. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):30-38. DOI: 10.14341/omet2018130-38

12. Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Ametov A.S. Incretins today: multiple effects and therapeutic potential. Diabetes mellitus. 2019;22(1):70-78. (In Russ.) DOI: 10.14341/DM9841

13. Demidova T.Y., Lobanova K.G., Oynotkinova O.S. Gut microbiota is an endocrine organ. Obesity and metabolism. 2020;17(3):299-306. (In Russ.) DOI: 10.14341/omet12457

14. Rehfeld JF. The Origin and Understanding of the Incre- 14. Rehfeld JF. The Origin and Understanding of the Incretin Con-tin Concept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:387. DOI: cept. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:387. DOI: 10.3389/ 10.3389/fendo.2018.00387 fendo.2018.00387

15. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, Allen RC, Eaton RP, 15. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, Allen RC, Eaton RP, et al. et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated calculated from venous insulin and C-peptide responses. from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(2):492-8. DOI: 10.1210/ Metab. 1986;63(2):492-8. DOI: 10.1210/jcem-63-2-492 jcem-63-2-492

16. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Pfeiffer AFH. The evolving 16. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Pfeiffer AFH. The evolving story story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab. Obes Metab. 2021;23 Suppl 3:5-29. DOI: 10.1111/dom.14496 2021;23 Suppl 3:5-29. DOI: 10.1111/dom.14496

17. Smith NK, Hackett TA, Galli A, Flynn CR. GLP-1: 17. Smith NK, Hackett TA, Galli A, Flynn CR. GLP-1: Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem Int. 2019;128:94-105. DOI: 10.1016/j. system. Neurochem Int. 2019;128:94-105. DOI: 10.1016/j. neuint.2019.04.010 neuint.2019.04.010

18. Pala L, Ciani S, Dicembrini I, Bardini G, Cresci B, et al. 18. Pala L, Ciani S, Dicembrini I, Bardini G, Cresci B, et al. Relationship between GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 Relationship between GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in different glucose tolerance conditions. DiabetMed. activity in different glucose tolerance conditions. Diabet Med. 2010;27(6):691-5. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2010.03010.x 2010;27(6):691-5. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2010.03010.x

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, Holst Jj Jj, Tura A, et al. Insulin 19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, Holst Jj Jj, Tura A, et al. Insulin secretion and incretin hormones after oral glucose in non- secretion and incretin hormones after oral glucose in non-obese subjects with impaired glucose tolerance. Metabolism. obese subjects with impaired glucose tolerance. Metabolism. 2004;53(5):624-31. DOI: 10.1016/j.metabol.2003.11.011 2004;53(5):624-31. DOI: 10.1016/j.metabol.2003.11.011

20. Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M. Free 20. Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M. Free Fatty Acid Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. 2020;100(1):171-2020;100(1):171-210. DOI: 10.1152/physrev.00041.2018 210. DOI: 10.1152/physrev.00041.2018

21. Röder PV, Geillinger KE, Zietek TS, Thorens B, Koepsell H, 21. Röder PV, Geillinger KE, Zietek TS, Thorens B, Koepsell H, Daniel H. The role of SGLT1 and GLUT2 in intestinal glucose Daniel H. The role of SGLT1 and GLUT2 in intestinal glucose transport and sensing. PLoS One. 2014;9(2):e89977. DOI: transport and sensing. PLoS One. 2014;9(2):e89977. DOI: 10.1371/journal.pone.0089977 10.1371/journal.pone.0089977

22. Tazoe H, Otomo Y, Karaki S, Kato I, Fukami Y, et al. 22. Tazoe H, Otomo Y, Karaki S, Kato I, Fukami Y, et al. Expression Expression of short-chain fatty acid receptor GPR41 in the of short-chain fatty acid receptor GPR41 in the human colon. human colon. Biomed Res. 2009;30(3):149-56. DOI: 10.2220/ Biomed Res. 2009;30(3):149-56. DOI: 10.2220/biomedres.30.149 biomedres.30.149

23. Herrmann C, Göke R, Richter G, Fehmann HC, Arnold R, Göke 23. Herrmann C, Göke R, Richter G, Fehmann HC, Arnold R, Göke B. Glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin- B. Glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin-releasing polypeptide plasma levels in response to nutrients. releasing polypeptide plasma levels in response to nutrients. Digestion. 1995;56(2):117-26. DOI: 10.1159/000201231 Digestion. 1995;56(2):117-26. DOI: 10.1159/000201231

24. Ramracheya R, Chapman C, Chibalina M, Dou H, Miranda C, et al. GLP-1 suppresses glucagon secretion in human pancreatic alpha-cells by inhibition of P/Q-type Ca2+ channels. Physiol Rep. 2018;6(17):e13852. DOI: 10.14814/phy2.13852

24. Ramracheya R, Chapman C, Chibalina M, Dou H, Miranda C, et al. GLP-1 suppresses glucagon secretion in human pancreatic alpha-cells by inhibition of P/Q-type Ca2+ channels. Physiol Rep. 2018;6(17):e13852. DOI: 10.14814/phy2.13852

25. El K, Gray SM, Capozzi ME, Knuth ER, Jin E, et al. GIP 25. El K, Gray SM, Capozzi ME, Knuth ER, Jin E, et al. GIP mediates mediates the incretin effect and glucose tolerance by dual the incretin effect and glucose tolerance by dual actions on a cells actions on a cells and p cells. Sci Adv. 2021;7(11):eabf1948. and p cells. Sci Adv. 2021;7(11):eabf1948. DOI: 10.1126/sciadv. DOI: 10.1126/sciadv.abf1948 abf1948

26. Reed J, Bain S, Kanamarlapudi V. Recent advances 26. ReedJ, Bain S, KanamarlapudiV. Recent advances in understanding in understanding the role of glucagon-like peptide 1. the role of glucagon-like peptide 1. F1000Res. 2020;9:F1000 F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-239. DOI: 10.12688/ Faculty Rev-239. DOI: 10.12688/f1000research.20602.1 f1000research.20602.1

27. de Heer J, Rasmussen C, Coy DH, Holst JJ. Glucagon-like 27. de Heer J, Rasmussen C, Coy DH, Holst JJ. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) subtype 2) in the perfused rat pancreas. Diabetologia. in the perfused rat pancreas. Diabetologia. 2008;51(12):2263-70. 2008;51(12):2263-70. DOI: 10.1007/s00125-008-1149-y DOI: 10.1007/s00125-008-1149-y

28. Ahrén B, Carr RD, Deacon CF. Incretin hormone secretion 28. Ahrén B, Carr RD, Deacon CF. Incretin hormone secretion over the day. Vitam Horm. 2010;84:203-20. DOI: 10.1016/ over the day. Vitam Horm. 2010;84:203-20. DOI: 10.1016/ B978-0-12-381517-0.00007-2 B978-0-12-381517-0.00007-2

29. Tura A, Bagger JI, Ferrannini E, Holst JJ, Knop FK, et al. 29. Tura A, Bagger JI, Ferrannini E, Holst JJ, Knop FK, et al. Impaired Impaired beta cell sensitivity to incretins in type 2 diabetes beta cell sensitivity to incretins in type 2 diabetes is insufficiently is insufficiently compensated by higher incretin response. compensated by higher incretin response. NutrMetab Cardiovasc Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(12):1123-1129. DOI: Dis. 2017;27(12):1123-1129. DOI: 10.1016/j.numecd.2017.10.006 10.1016/j.numecd.2017.10.006

30. Tura A, Muscelli E, Gastaldelli A, Ferrannini E, Mari A. 30. Tura A, Muscelli E, Gastaldelli A, Ferrannini E, Mari A. Altered pattern of the incretin effect as assessed by modelling Altered pattern of the incretin effect as assessed by modelling in individuals with glucose tolerance ranging from normal to in individuals with glucose tolerance ranging from normal to diabetic. Diabetologia. 2014;57(6):1199-203. DOI: 10.1007/ diabetic. Diabetologia. 2014;57(6):1199-203. DOI: 10.1007/ s00125-014-3219-7 s00125-014-3219-7

31. Knop FK, Vilsboll T, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T. 31. Knop FK, Vilsboll T, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T. Inappropriate suppression of glucagon during OGTT but not Inappropriate suppression of glucagon during OGTT but not during isoglycaemic i.v. glucose infusion contributes to the during isoglycaemic i.v. glucose infusion contributes to the reduced incretin effect in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. reduced incretin effect in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2007;50(4):797-805. doi: 10.1007/s00125-006-0566-z 2007;50(4):797-805. doi: 10.1007/s00125-006-0566-z

32. Kozawa J, Okita K, Imagawa A, Iwahashi H, Holst JJ, et al. 32. Kozawa J, Okita K, Imagawa A, Iwahashi H, Holst JJ, et al. Similar Similar incretin secretion in obese and non-obese Japanese incretin secretion in obese and non-obese Japanese subjects with subjects with type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010;393(3):410-2010;393(3):410-3. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.01.134 3. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.01.134

33. Laakso M, Zilinskaite J, Hansen T, Boesgaard TW, Vänttinen 33. Laakso M, Zilinskaite J, Hansen T, Boesgaard TW, Vänttinen

M, et al. Insulin sensitivity, insulin release and glucagon-like peptide-1 levels in persons with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance in the EUGENE2 study. Diabetologia. 2008;51(3):502-11. DOI: 10.1007/ s00125-007-0899-2

M, et al. Insulin sensitivity, insulin release and glucagon-like peptide-1 levels in persons with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance in the EUGENE2 study. Diabetologia. 2008;51(3):502-11. DOI: 10.1007/s00125-007-0899-2

34. Oh TJ, Kim MY, Shin JY, Lee JC, Kim S, et al. The incretin 34. Oh TJ, Kim MY, Shin JY, Lee JC, Kim S, et al. The incretin effect effect in Korean subjects with normal glucose tolerance or in Korean subjects with normal glucose tolerance or type 2

type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(2):221-7. DOI: diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(2):221-7. DOI: 10.1111/

10.1111/cen.12167 cen.12167

35. Yabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, et al. 35. Yabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, et al. Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but not incretin secretion, are similarly responsible for hypergly- not incretin secretion, are similarly responsible for hyperglycemia after ingestion of nutrients. J Diabetes Complications. cemia after ingestion of nutrients. J Diabetes Complications. 2015;29(3):413-21. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.010 2015;29(3):413-21. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.010

36. Theodorakis MJ, Carlson O, Muller DC, Egan JM. Elevat- 36. Theodorakis MJ, Carlson O, Muller DC, Egan JM. Elevated plas-ed plasma glucose-dependent insulinotropic polypeptide ma glucose-dependent insulinotropic polypeptide associates associates with hyperinsulinemia in impaired glucose tol- with hyperinsulinemia in impaired glucose tolerance. Diabetes erance. Diabetes Care. 2004;27(7): 1692-8. DOI: 10.2337/ Care. 2004;27(7):1692-8. DOI: 10.2337/diacare.27.7.1692 diacare.27.7.1692

37. Faerch K, Vaag A, Holst JJ, Glümer C, Pedersen O, Borch- 37. Faerch K, Vaag A, Holst JJ, Glümer C, Pedersen O, Borch-

Johnsen K. Impaired fasting glycaemia vs impaired glucose tolerance: similar impairment of pancreatic alpha and beta cell function but differential roles of incretin hormones and insulin action. Diabetologia. 2008;51(5):853-61. DOI: 10.1007/s00125-008-0951-x

Johnsen K. Impaired fasting glycaemia vs impaired glucose tolerance: similar impairment of pancreatic alpha and beta cell function but differential roles of incretin hormones and insulin action. Diabetologia. 2008;51(5):853-61. DOI: 10.1007/ s00125-008-0951-x

38. Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the 38. Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29- human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19(1):29-41. 41. DOI: 10.1111/1462-2920.13589 DOI: 10.1111/1462-2920.13589

39. Parada Venegas D, De la Fuente MK, Landskron G, González 39. Parada Venegas D, De la Fuente MK, Landskron G, González

MJ, Quera R, et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019;10:277. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00277. Erratum in: Front Immunol. 2019:10:1486.

MJ, Quera R, et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediat-ed Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019:10:277. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00277. Erratum in: Front Immunol. 2019:10:1486

40. Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam 40. Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, et al. Phylogenetic distribution of three pathways Leitch C, et al. Phylogenetic distribution of three pathways for for propionate production within the human gut microbiota. propionate production within the human gut microbiota. ISME ISME J. 2014;8(6): 1323-35. DOI: 10.1038/ismej.2014.14. J. 2014;8(6):1323-35. DOI: 10.1038/ismej.2014.14. Erratum in: Erratum in: ISME J. 2014;8(6):1352. ISME J. 2014;8(6):1352.

41. Bilotta AJ, Cong Y. Gut microbiota metabolite regulation of 41. Bilotta AJ, Cong Y. Gut microbiota metabolite regulation of host host defenses at mucosal surfaces: implication in precision defenses at mucosal surfaces: implication in precision medicine. medicine. Precis Clin Med. 2019;2(2):110-119. DOI: 10.1093/ Precis Clin Med. 2019;2(2):110-119. DOI: 10.1093/pcmedi/ pcmedi/pbz008 pbz008

42. Mishra SP, Karunakar P, Taraphder S, Yadav H. Free Fatty Acid 42. Mishra SP, Karunakar P, Taraphder S, Yadav H. Free Fatty Acid Receptors 2 and 3 as Microbial Metabolite Sensors to Shape Receptors 2 and 3 as Microbial Metabolite Sensors to Shape Host Health: Pharmacophysiological View. Biomedicines. Host Health: Pharmacophysiological View. Biomedicines. 2020;8(6):154. DOI: 10.3390/biomedicines8060154 2020;8(6):154. DOI: 10.3390/biomedicines8060154

43. Psichas A, Sleeth ML, Murphy KG, Brooks L, Bewick GA, et 43. Psichas A, Sleeth ML, Murphy KG, Brooks L, Bewick GA, et al. The short chain fatty acid propionate stimulates GLP-1 and al. The short chain fatty acid propionate stimulates GLP-1 and PYY secretion via free fatty acid receptor 2 in rodents. Int J PYY secretion via free fatty acid receptor 2 in rodents. Int J Obes Obes (Lond). 2015;39(3):424-9. DOI: 10.1038/ijo.2014.153 (Lond). 2015;39(3):424-9. DOI: 10.1038/ijo.2014.153

44. Lee EY, Zhang X, Miyamoto J, Kimura I, Taknaka T, et al. Gut 44. Lee EY, Zhang X, Miyamoto J, Kimura I, Taknaka T, et al. Gut carbohydrate inhibits GIP secretion via a microbiota/SCFA/ carbohydrate inhibits GIP secretion via a microbiota/SCFA/ FFAR3 pathway. J Endocrinol. 2018;239(3):267-276. DOI: FFAR3 pathway. J Endocrinol. 2018;239(3):267-276. DOI: 10.1530/JOE-18-0241 10.1530/JOE-18-0241

45. Christiansen CB, Gabe MBN, Svendsen B, Dragsted LO, 45. Christiansen CB, Gabe MBN, Svendsen B, Dragsted LO, Rosenkilde MM, Holst JJ. The impact of short-chain fatty Rosenkilde MM, Holst JJ. The impact of short-chain fatty acids acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. perfused rat colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018;315(1):G53-G65. 2018;315(1):G53-G65. DOI: 10.1152/ajpgi.00346.2017 DOI: 10.1152/ajpgi.00346.2017

46. Gérard C, Vidal H. Impact of Gut Microbiota on Host 46. Gérard C, Vidal H. Impact of Gut Microbiota on Host Glycemic Glycemic Control. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:29. Control. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:29. DOI: 10.3389/ DOI: 10.3389/fendo.2019.00029 fendo.2019.00029

47. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, et 47. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61(2):364-71. DOI: 10.2337/db11-1019 2012;61(2):364-71. DOI: 10.2337/db11-1019

48. Gao Z, Yin J, Zhang J, Ward RE, Martin RJ, et al. Butyrate 48. Gao Z, Yin J, Zhang J, Ward RE, Martin RJ, et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in in mice. Diabetes. 2009;58(7):1509-17. DOI: 10.2337/ mice. Diabetes. 2009;58(7):1509-17. DOI: 10.2337/db08-1637 db08-1637

49. Blachier F, Andriamihaja M, Larraufie P, Ahn E, Lan A, Kim 49. Blachier F, Andriamihaja M, Larraufie P, Ahn E, Lan A, Kim E. E. Production of hydrogen sulfide by the intestinal microbiota Production of hydrogen sulfide by the intestinal microbiota and and epithelial cells and consequences for the colonic and epithelial cells and consequences forthe colonic and rectal mucosa. rectal mucosa. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(2):G125-G135. 2021;320(2):G125-G135. DOI: 10.1152/ajpgi.00261.2020. DOI: 10.1152/ajpgi.00261.2020. Erratum in: Am J Physiol Erratum in: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(4):G484. 2021;320(4):G484.

50. Xiao A, Liu C, Li J. The Role of H2S in the Gastrointestinal 50. Xiao A, Liu C, Li J. The Role of H2S in the Gastrointestinal Tract and Microbiota. Adv Exp Med Biol. 2021;1315:67-98. Tract and Microbiota. Adv Exp Med Biol. 2021;1315:67-98. DOI: DOI: 10.1007/978-981-16-0991-6_4 10.1007/978-981-16-0991-6_4

51. Verbeure W, van Goor H, Mori H, van Beek AP, Tack J, 51. Verbeure W, van Goor H, Mori H, van Beek AP, Tack J, van Dijk PR. The Role of Gasotransmitters in Gut Peptide van Dijk PR. The Role of Gasotransmitters in Gut Peptide Actions. Front Pharmacol. 2021;12:720703. DOI: 10.3389/ Actions. Front Pharmacol. 2021;12:720703. DOI: 10.3389/ fphar.2021.720703 fphar.2021.720703

52. Pichette J, Fynn-Sackey N, Gagnon J. Hydrogen Sulfide 52. Pichette J, Fynn-Sackey N, Gagnon J. Hydrogen Sulfide and and Sulfate Prebiotic Stimulates the Secretion of GLP- Sulfate Prebiotic Stimulates the Secretion of GLP-1 and Improves 1 and Improves Glycemia in Male Mice. Endocrinology. Glycemia in Male Mice. Endocrinology. 2017;158(10):3416-3425. 2017;158(10):3416-3425. DOI: 10.1210/en.2017-00391 DOI: 10.1210/en.2017-00391

53. Zhang LS, Davies SS. Microbial metabolism of dietary 53. Zhang LS, Davies SS. Microbial metabolism of dietary components to bioactive metabolites: opportunities for new components to bioactive metabolites: opportunities for new therapeutic interventions. Genome Med. 2016;8(1):46. DOI: therapeutic interventions. Genome Med. 2016;8(1):46. DOI: 10.1186/s13073-016-0296-x 10.1186/s13073-016-0296-x

54. Chimerel C, Emery E, Summers DK, Keyser U, Gribble FM, 54. Chimerel C, Emery E, Summers DK, Keyser U, Gribble FM, Reimann F. Bacterial metabolite indole modulates incretin Reimann F. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells. Cell Rep. secretion from intestinal enteroendocrine L cells. Cell Rep. 2014;9(4):1202-8. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.10.032 2014;9(4):1202-8. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.10.032

55. Winston JA, Theriot CM. Diversification of host bile acids by 55. Winston JA, Theriot CM. Diversification of host bile acids by members ofthe gut microbiota. Gut Microbes. 2020;11(2):158- members of the gut microbiota. Gut Microbes. 2020;11(2):158-171. DOI: 10.1080/19490976.2019.1674124 171. DOI: 10.1080/19490976.2019.1674124

56. Xie C, Huang W, Young RL, Jones KL, Horowitz M, et 56. Xie C, Huang W, Young RL, Jones KL, Horowitz M, et al. al. Role of Bile Acids in the Regulation of Food Intake, Role of Bile Acids in the Regulation of Food Intake, and Their and Their Dysregulation in Metabolic Disease. Nutrients. Dysregulation in Metabolic Disease. Nutrients. 2021;13(4):1104. 2021;13(4):1104. DOI: 10.3390/nu13041104 DOI: 10.3390/nu13041104

57. Ma Q, Li Y, Li P, Wang M, Wang J, et al. Research progress 57. Ma Q, Li Y, Li P, Wang M, Wang J, et al. Research progress in in the relationship between type 2 diabetes mellitus and the relationship between type 2 diabetes mellitus and intestinal intestinal flora. Biomed Pharmacother. 2019;117:109138. DOI: flora. Biomed Pharmacother. 2019;117:109138. DOI: 10.1016/j. 10.1016/j.biopha.2019.109138 biopha.2019.109138

58. Kaska L, Sledzinski T, Chomiczewska A, Dettlaff-Pokora 58. Kaska L, Sledzinski T, Chomiczewska A, Dettlaff-Pokora A, Swierczynski J. Improved glucose metabolism following A, Swierczynski J. Improved glucose metabolism following bariatric surgery is associated with increased circulating bile bariatric surgery is associated with increased circulating bile acid acid concentrations and remodeling of the gut microbiome. concentrations and remodeling of the gut microbiome. World J World J Gastroenterol. 2016;22(39):8698-8719. DOI: 10.3748/ Gastroenterol. 2016;22(39):8698-8719. DOI: 10.3748/wjg.v22. wjg.v22.i39.8698 i39.8698

59. Parker HE, Wallis K, le Roux CW, Wong KY, Reimann F, 59. Parker HE, Wallis K, le Roux CW, Wong KY, Reimann F, Gribble FM. Molecular mechanisms underlying bile acid- Gribble FM. Molecular mechanisms underlying bile acid-stimulated glucagon-like peptide-1 secretion. Br J Pharmacol. stimulated glucagon-like peptide-1 secretion. Br J Pharmacol. 2012;165(2):414-23. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01561.x 2012;165(2):414-23. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01561.x

60. Li P, Zhu L, Yang X, Li W, Sun X, et al. Farnesoid X receptor 60. Li P, Zhu L, Yang X, Li W, Sun X, et al. Farnesoid X receptor interacts with cAMP response element binding protein to interacts with cAMP response element binding protein to modulate glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion by modulate glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion by intestinal L cell. J Cell Physiol. 2019;234(8):12839-12846. DOI: intestinal L cell. J Cell Physiol. 2019;234(8):12839-12846. DOI: 10.1002/jcp.27940 10.1002/jcp.27940

61. Trabelsi MS, Daoudi M, Prawitt J, Ducastel S, Touche V, et 61. Trabelsi MS, Daoudi M, Prawitt J, Ducastel S, Touche V, et al. al. Farnesoid X receptor inhibits glucagon-like peptide-1 Farnesoid X receptor inhibits glucagon-like peptide-1 production production by enteroendocrine L cells. Nat Commun. by enteroendocrine L cells. Nat Commun. 2015;6:7629. DOI: 2015;6:7629. DOI: 10.1038/ncomms8629 10.1038/ncomms8629

62. Cunningham AL, Stephens JW, Harris DA. Gut microbiota 62. Cunningham AL, Stephens JW, Harris DA. Gut microbiota influence in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Gut Pathog. influence in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Gut Pathog. 2021;13(1):50. DOI: 10.1186/s13099-021-00446-0 2021;13(1):50. DOI: 10.1186/s13099-021-00446-0

63. Sedighi M, Razavi S, Navab-Moghadam F, Khamseh ME, 63. Sedighi M, Razavi S, Navab-Moghadam F, Khamseh ME, Alaei-Alaei-Shahmiri F, et al. Comparison of gut microbiota in Shahmiri F, et al. Comparison of gut microbiota in adult patients adult patients with type 2 diabetes and healthy individuals. with type 2 diabetes and healthy individuals. Microb Pathog. Microb Pathog. 2017;111:362-369. DOI: 10.1016/j. 2017;111:362-369. DOI: 10.1016/j.micpath.2017.08.038 micpath.2017.08.038

64. Zhao L, Lou H, Peng Y, Chen S, Zhang Y, Li X. 64. Zhao L, Lou H, Peng Y, Chen S, Zhang Y, Li X. Comprehensive Comprehensive relationships between gut microbiome and relationships between gut microbiome and faecal metabolome in faecal metabolome in individuals with type 2 diabetes and its individuals with type 2 diabetes and its complications. Endocrine. complications. Endocrine. 2019;66(3):526-537. DOI: 10.1007/ 2019;66(3):526-537. DOI: 10.1007/s12020-019-02103-8 s12020-019-02103-8

65. Pascale A, Marchesi N, Govoni S, Coppola A, Gazzaruso C. 65. Pascale A, Marchesi N, Govoni S, Coppola A, Gazzaruso C. The The role of gut microbiota in obesity, diabetes mellitus, and role of gut microbiota in obesity, diabetes mellitus, and effect of effect of metformin: new insights into old diseases. Curr Opin metformin: new insights into old diseases. Curr Opin Pharmacol. Pharmacol. 2019;49:1-5. DOI: 10.1016/j.coph.2019.03.011 2019;49:1-5. DOI: 10.1016/j.coph.2019.03.011

66. Gu Y, Wang X, Li J, Zhang Y, Zhong H, et al. Analyses of 66. Gu Y, Wang X, Li J, Zhang Y, Zhong H, et al. Analyses of gut gut microbiota and plasma bile acids enable stratification microbiota and plasma bile acids enable stratification of patients of patients for antidiabetic treatment. Nat Commun. for antidiabetic treatment. Nat Commun. 2017;8(1):1785. DOI: 2017;8(1):1785. DOI: 10.1038/s41467-017-01682-2 10.1038/s41467-017-01682-2

67. Olivares M, Neyrinck AM, Pötgens SA, Beaumont M, 67. Olivares M, Neyrinck AM, Pötgens SA, Beaumont M, Salazar N, Salazar N, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts the gut microbiota the gut microbiota and prevents disruption of intestinal and prevents disruption of intestinal homeostasis induced by a homeostasis induced by a Western diet in mice. Diabetologia. Western diet in mice. Diabetologia. 2018;61(8):1838-1848. DOI: 2018;61(8):1838-1848. DOI: 10.1007/s00125-018-4647-6 10.1007/s00125-018-4647-6

68. Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, et al. Effects of 68. Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, et al. Effects of metformin, acarbose, and sitagliptin monotherapy on gut metformin, acarbose, and sitagliptin monotherapy on gut microbiota in Zucker diabetic fatty rats. BMJ Open Diabetes Res microbiota in Zucker diabetic fatty rats. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;7(1):e000717. DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000717 Care. 2019;7(1):e000717. DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000717

69. Zhang Q, Xiao X, Li M, Yu M, Ping F, et al. Vildagliptin 69. Zhang Q, Xiao X, Li M, Yu M, Ping F, et al. Vildagliptin increases increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS One. rats. PLoS One. 2017;12(10):e0184735. DOI: 10.1371/journal. 2017;12(10):e0184735. DOI: 10.1371/journal.pone.0184735 pone.0184735

70. Yan X, Feng B, Li P, Tang Z, Wang L. Microflora 70. Yan X, Feng B, Li P, Tang Z, Wang L. Microflora Disturbance Disturbance during Progression of Glucose Intolerance during Progression of Glucose Intolerance and Effect of and Effect of Sitagliptin: An Animal Study. J Diabetes Res. Sitagliptin: An Animal Study. J Diabetes Res. 2016;2016:2093171. 2016;2016:2093171. DOI: 10.1155/2016/2093171 DOI: 10.1155/2016/2093171

71. Ryan PM, Patterson E, Carafa I, Mandal R, Wishart DS, et al. 71. Ryan PM, Patterson E, Carafa I, Mandal R, Wishart DS, et al. Metformin and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Differentially Metformin and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Differentially Modulate the Intestinal Microbiota and Plasma Metabolome Modulate the Intestinal Microbiota and Plasma Metabolome of Metabolically Dysfunctional Mice. Can J Diabetes. of Metabolically Dysfunctional Mice. Can J Diabetes. 2020;44(2):146-155.e2. DOI: 10.1016/j.jcjd.2019.05.008 2020;44(2):146-155.e2. DOI: 10.1016/j.jcjd.2019.05.008

72. Zhao L, Chen Y, Xia F, Abudukerimu B, Zhang W, et al. A 72. Zhao L, Chen Y, Xia F, Abudukerimu B, Zhang W, et al. A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front Endocrinol Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:233. DOI: 10.3389/fendo.2018.00233 (Lausanne). 2018;9:233. DOI: 10.3389/fendo.2018.00233

73. Zhang Q, Xiao X, Zheng J, Li M, Yu M, et al. Featured article: 73. Zhang Q, Xiao X, Zheng J, Li M, Yu M, et al. Featured article: Structure moderation of gut microbiota in liraglutide-treated Structure moderation of gut microbiota in liraglutide-treated diabetic male rats. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(1):34- diabetic male rats. Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(1):34-44. 44. DOI: 10.1177/1535370217743765 DOI: 10.1177/1535370217743765

74. Liu Q, Cai BY, Zhu LX, Xin X, Wang X, et al. Liraglutide 74. Liu Q, Cai BY, Zhu LX, Xin X, Wang X, et al. Liraglutide modulates modulates gut microbiome and attenuates nonalcoholic fatty gut microbiome and attenuates nonalcoholic fatty liver in db/db liver in db/db mice. Life Sci. 2020;261:118457. DOI: 10.1016/j. mice. Life Sci. 2020;261:118457. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118457 lfs.2020.118457

75. Moreira GV, Azevedo FF, Ribeiro LM, Santos A, Guadagnini 75. Moreira GV, Azevedo FF, Ribeiro LM, Santos A, Guadagnini D, D, et al. Liraglutide modulates gut microbiota and reduc- et al. Liraglutide modulates gut microbiota and reduces NAFLD es NAFLD in obese mice. J Nutr Biochem. 2018;62:143-154. in obese mice. J Nutr Biochem. 2018;62:143-154. DOI: 10.1016/j. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2018.07.009 jnutbio.2018.07.009

76. Wang L, Li P, Tang Z, Yan X, Feng B. Structural modulation 76. Wang L, Li P, Tang Z, Yan X, Feng B. Structural modulation of the of the gut microbiota and the relationship with body weight: gut microbiota and the relationship with body weight: compared compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. Sci Rep. 2016;6:33251. DOI: 10.1038/srep33251 2016;6:33251. DOI: 10.1038/srep33251

77. Mrozinska S., Gosiewski T., Sroka-Oleksiak A., Szopa M, 77. Mrozinska S., Gosiewski T., Sroka-Oleksiak A., Szopa M, Bulanda Bulanda M., et al. The effect of linagliptin treatment on M., et al. The effect of linagliptin treatment on gut microbiota in gut microbiota in patients with HNF1A-MODY or type 2 patients with HNF1A-MODY or type 2 diabetes — a preliminary diabetes — a preliminary cohort study. Clinical Diabetology. cohort study. Clinical Diabetology. 2019;8(6):263-270. DOI: 2019;8(6):263-270. DOI: 10.5603/DK.2019.0024 10.5603/DK.2019.0024

78. Wang Z, Saha S, Van Horn S, Thomas E, Traini C, Sathe G, 78. Wang Z, Saha S, Van Horn S, Thomas E, Traini C, Sathe G, et al. Gut microbiome differences between metformin- and et al. Gut microbiome differences between metformin- and liraglutide-treated T2DM subjects. Endocrinol Diabetes liraglutide-treated T2DM subjects. Endocrinol Diabetes Metab. Metab. 2017;1(1):e00009. DOI: 10.1002/edm2.9 2017;1(1):e00009. DOI: 10.1002/edm2.9

79. Shang J, Liu F, Zhang B, Dong K, Lu M, et al. Liraglutide- 79. Shang J, Liu F, Zhang B, Dong K, Lu M, et al. Liraglutide-induced induced structural modulation of the gut microbiota in structural modulation of the gut microbiota in patients with patients with type 2 diabetes mellitus. PeerJ. 2021;9:e11128. type 2 diabetes mellitus. PeerJ. 2021;9:e11128. DOI: 10.7717/ DOI: 10.7717/peerj.11128 peerj.11128

80. Smits MM, Fluitman KS, Herrema H, Davids M, Kramer MHH, 80. Smits MM, Fluitman KS, Herrema H, Davids M, Kramer MHH, et al. Liraglutide and sitagliptin have no effect on intestinal et al. Liraglutide and sitagliptin have no effect on intestinal microbiota composition: A 12-week randomized placebo- microbiota composition: A 12-week randomized placebo-controlled trial in adults with type 2 diabetes. Diabetes Metab. controlled trial in adults with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2021;47(5):101223. DOI: 10.1016/j.diabet.2021.101223 2021;47(5):101223. DOI: 10.1016/j.diabet.2021.101223

81. Allin KH, Nielsen T, Pedersen O. Mechanisms in 81. Allin KH, Nielsen T, Pedersen O. Mechanisms in endocrinology: endocrinology: Gut microbiota in patients with type 2 Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J diabetes mellitus. Eur J Endocrinol. 2015;172(4):R167-77. Endocrinol. 2015;172(4):R167-77. DOI: 10.1530/EJE-14-0874 DOI: 10.1530/EJE-14-0874

Информация об авторах Демидова Татьяна Юльевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия, [email protected], https://orcid. ощ/0000-0001-6385-540Х

Лобанова Кристина Геннадьевна, ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия, miss.sapog@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3656-0312

Короткова Татьяна Николаевна, заведующий лабораторией клинической биохимии, иммунологии и аллергологии, Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии, Москва, Россия, [email protected], https:// orcid.org/0000-0002-3684-9992

Харчилава Лия Джаникоевна, клинический ординатор кафедры эндокринологии лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия, [email protected], https://orcid. org/0000-0003-2954-395X

Information about the authors Tatiana Y. Demidova, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of department of endocrinology medical faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Russia, miss. [email protected], https://orcid.org/0000-0002-3656-0312

Kristina G. Lobanova, assistant of the department of endocrinology medical faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Russia, miss.sapog@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-3656-0312

Tatiana N. Korotkova, head of the Laboratory of Clinical Biochemistry, Immunology and Allergology of Federal Research Center of Nutrition and Biotechnology, Moscow, Russia, [email protected], https://orcid.org/0000 -0002-3684-9992

Liya D. Kharchilava, clinical resident of department of endocrinology medical faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Russia, harchilava.lia@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2954-395X

Вклад авторов

Т.Ю. Демидова, Т.Н. Короткова — редактирование статьи и ее окончательное утверждение;

К.Г. Лобанова, Л.Д. Харчилава — поиск литературных источников, анализ материала, написание статьи.

Contribution of the authors

T.Y. Demidova, T.N. Korotkova — editing the article and its final approval;

K.G. Lobanova, L.D. Kharchilava — search for literary sources, analysis of the material, writing an article.

Конфликт интересов

Aвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest

Authors declares no conflict of interest.

Поступила в редакцию / Received: 17.10.2021 Доработана после рецензирования / Revised: 17.01.2022 Принята к публикации /Accepted: 17.01.2022