CC BY
12
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ЕД
Изменение подходов к лечению сахарного диабета 1-го типа: потенциальные возможности сохранения инсулиновой секреции
Мохорт Т.В.1, Гончаров А.Е.2, Мохорт Е.Г.1, Антоневич Н.Г.2, Шишко О.Н.1, Шишко Е.И.1
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск
2Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси, Минск
Mokhort TV.1, Hancharou A.E.2, Mokhort A.G.1, Antonevich N.G.2, Shyshko V.N.1, Shyshko A.I.1
Belarusian State Medical University, Minsk 2The Institute of Biophysics and Cell Engineering of National Academy of Sciences of Belarus, Minsk
Modification approaches to the treatment of type 1 diabetes:
potential opportunities of preserving insulin secretion
Резюме. Иммунотерапевтические подходы недавно были включены в группу новых методов лечения сахарного диабета 1-го типа (СД1). Такие подходы направлены на блокировку Т-клеточных ответов против р-клеточных антигенов. Однако не существует иммунотерапии СД1, способной заменить стандартное введение инсулина. Дальнейшее глубокое понимание аутоиммунного процесса при СД1, вероятно, будет способствовать появлению новых, более эффективных методов лечения, основанных на иммунотерапии. Ключевые слова: иммунотерапия, сахарный диабет1-го типа, инсулин, иммунные клетки.
Медицинские новости. — 2022. — №11. — С. 4—10. Summary. Immunotherapeutic approaches have recently been included in a group of new treatments for type 1 diabetes. Such approaches aim to block T-cell responses against p -cell antigens. There is no immunotherapy for type 1 diabetes that can replace standard insulin administration. Further understanding of the autoimmune process in type 1 diabetes will likely lead to new, more effective therapy. Keywords: immunotherapy, type 1 diabetes mellitus, insulin, immune cells. Meditsinskie novosti. - 2022. - N11. - P. 4-10.
Сахарный диабет 1-го типа (СД1) -это хроническое многофакторное аутоиммунное органоспецифиче-ское заболевание, от которого страдают миллионы пациентов по всему миру. Основной характеристикой данного заболевания является разрушение р-клеток, продуцирующих инсулин поджелудочной железы, которое происходит из-за аберрантной активации различных иммунных эффекторных клеток. В настоящее время СД1 лечится пожизненным введением новых версий инсулина, разработанных недавно; однако тщательно исследуются и новые подходы, которые могли бы воздействовать на основные механизмы, ответственные за разрушение р-клеток. Стратегии, основанные на иммунотерапии, недавно были включены в группу существующих методов лечения СД1. Такие подходы направлены на блокировку Т-клеточных ответов против р-клеточных антигенов. Однако полное сохранение массы р-клеток, а также независимость от инсулина все еще недостижимы. Не существует таргетной иммунотерапии СД1, способной заменить стандартное введение инсулина.
В течение многих лет СД1 рассматривался как необратимое нарушение секреции инсулина вследствие, как правило, иммунноопосредованных процессов
с деструкцией р-клеток, абсолютной инсулиновой недостаточностью, требующей проведения пожизненной заместительной инсулинотерапии. В последние десятилетия выявлено множество факторов риска, участвующих в развитии СД1. Традиционно доминирующая роль отводится генетическим факторам, среди которых наряду с генами системы гистосовместимости в наследование СД1 вовлечены 18 регионов генома человека. Известно, что аутоиммунные нарушения, сопровождающиеся продукцией диабет-ассоциированных антител, предшествуют возникновению заболевания. В то же время манифестная стадия заболевания развивается не у всех носителей диабет-ассоциированных антител, что предопределяет понимание роли внешней среды в активации аутоиммунного процесса и прогрессирующем снижении функции р-клеток. Наиболее частыми аутоантителами у пациентов с СД1 являются антитела к глутаматдекарбоксилазе 65 (GAD65), тирозинфосфатазам (1А-2 и 1А-2р), переносчику цинка 8 £пТ8) и инсулину, которые связаны с индукцией активации CD4+ и CD8+ Т-клеток - основными медиаторами разрушения бета-клеток. При этом доказано, что наличие нескольких типов аутоантител и степень
их повышения повышают риск развития СД1 [11].
Важным фактом в понимании влияния средовых факторов явились данные о сравнительно невысокой конкордантности СД1 у близнецов. Инициация аутоагрес-сии при СД1 - сложный полифакторный процесс. В результате многолетних исследований и наблюдений с различной степенью доказательности определена роль некоторых средовых факторов (вирусы, перенесенные инфекционные заболевания и компоненты питания: протеины коровьего молока или соединения нитрозамина, высокое потребление глютена, ранее введение прикорма и/или использование сладостей с изменением кишечной микробиоты, дефицит витамина Д и др.) [3, 27, 32, 63].
В настоящее время течение иммунных процессов, определяющих развитие СД1, представляется следующим образом: в результате воздействия одного или нескольких вышеуказанных инициирующих факторов происходит поломка иммунологической толерантности и запуск аутоагрессивной реакции. При этом регистрируется инфильтрация островков поджелудочной железы различными типами иммунных клеток ^4+ и CD8+ Т-клетки, макрофаги, дендритные клетки ^С) и В-клетки). Когда аутореак-
■¡ишшш Патогенез СД1. Т-клетки (CD4+ и CD8+) играют роль в патогенезе аутоиммунного СД1. Презентация островковых антигенов дендритными клетками островковым антиген-специфическим Т-клеткам приводит к повреждению и гибели р-клеток. Точно так же островковые аутоантитела могут образоваться в результате взаимодействия между р-клетками и р-клеточными аутоантигенами. Стрелки представляют потенциальные иммунные взаимодействия между иммунными клетками во время начала СД1. В-кл - р-клетки; CD4+ Ткл - CD4+ Т-клетки; CD8+ Ткл - CD8+ Т-клетки
тивные CD4+ и CD8+ Т-клетки начинают уничтожать р-клетки, уровень инсулина снижается, что инициирует манифестацию заболевания (рисунок) [40].
Срыв иммунологической толерантности может происходить на уровне центральной толерантности (при дефекте «негативной селекции» аутореактивных клонов в тимусе и недостаточной дифференциации регуляторных клеток) и на уровне периферической толерантности вследствие дефекта анергии Т-клеток на аутоантигены. Развитие СД1 имеет характерные стадии (фазы) аутоагрессии:
- стадия 1 - генетическая предрасположенность, индукция триггерного фактора, иммунные нарушения;
- стадия 2 - иммунные нарушения и дисгликемия, не сопровождающаяся клинической симптоматикой;
- стадия 3 - клиническая манифестация СД1 на фоне практически полной
деструкции (80-90%) р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы [46].
Понимание патогенеза СД1 изменило диагностические подходы, позволяющие в настоящее время выявлять заболевание на доклинической стадии, которая может протекать до 10 лет, и планировать превентивные мероприятия, направленные на сохранение инсу-лин-продуцирующей функции р-клеток. В таблице 1 приведены современные критерии диагностики манифестной и доклинических стадий СД1 [14].
Сохранение инсулин-продуцирую-щей функции имеет важное значение для течения СД1, так как позволяет снизить риск возникновения гипогли-кемических эпизодов, что имеет принципиальное значение для качества и продолжительности жизни, замедления развития микрососудистых осложнений. По данным национального регистра СД, продолжительность жизни пациентов с
СД1 в Республике Беларусь составила в 2021 году 56,8 года, что определяет актуальность использования различных подходов к оптимизации ведения этой категории пациентов. В то же время исследование когорты медалистов Джос-лина, в которую вошли люди, болеющие СД1 в течение 50 лет и более, показало наличие у них остаточной секреции инсулина [29].
Приведенные факты стали основой для разработки превентивных лечебных подходов, основанных на использовании иммунотерапии и направленных на сохранение и восстановление секреции инсулина у пациентов с СД1.
История развития использования разнонаправленных превентивных технологий СД1 стартовала в 70-е годы ХХ столетия. Согласно современным представлениям, основная роль в патогенезе аутоиммунного процесса при СД1 принадлежит не только аутореактивным Т-клеткам, но и р-клеткам, продуцирующим антитела. Иммунотерапевтические подходы в лечении СД1 можно условно разделить по времени начала иммунотерапии и антигенспецифичности. Несомненно, это разделение является достаточно условным. Иммунотера-певтические лекарственные средства, используемые с целью лечения СД1, многочисленны и включают антипроли-феративные агенты (метотрексат, аза-тиоприн), системные иммуномодуляторы (БЦЖ, линомид, интерферон-у и т.д.), ингибиторы Т-клеток (циклоспорин), моноклональные антитела - МКАТ (Анти-СЭЗ, CD4, CD20, CD52), аутоантигены (инсулин, ДНК-вакцина, основанная на проинсулине, человеческий рекомби-нантный GAD65 и т.д.), стволовые клетки (стволовые клетки пуповинной крови, культивированные ex vivo мезенхиальные стволовые клетки взрослого человека), дендритные клетки [46].
ЦабШшО Критерии диагностики манифестной и доклинических стадий СД1
Стадия 1 2 3
Характеристики Аутоиммуность Аутоиммуность Аутоиммуность
Нормогликемия Дисгликемия Манифестная гипергликемя
Пресимптоматична Пресимптоматична Симптоматична
Диагностические критерии Различные АТ (островковые) Различные АТ (островковые) АТ могут не выявляться
Нет НТГ и НГтощ Дисгликемия: НТГ или НГтощ Натощак - 5,6-6,9 ммоль/л Через 2 часа - 7,8-11,0 ммоль/л Стандартные критерии СД
Примечание: НТГ - нарушение толерантности к глюкозе, НГтощ - нарушение гликемии натощак.
С другой стороны, выделяют и различные стратегии профилактики:
- первичную - у лиц с генетической предрасположенностью без признаков нарушений аутоиммунитета (отсутствуют островковые аутоантитела);
- вторичную - предупреждение развития островковой аутоиммунности в манифестный СД1;
- третичную - восстановление секреции инсулина и относительно легко контролируемый уровень глюкозы в крови после постановки диагноза СД1 и начала лечения инсулином [64].
Наиболее реальной стратегией для использования в клинической практике является третичная профилактика, которая, обеспечивая устойчивую выработку тощакового и стимулированного С-пептида, как маркера инсулиновой секреции, приводит к оптимизации течения СД1 (удлинение периода «медового месяца», снижение показателей развития нефропатии, ретинопатии и частоты гипогликемии по результатам исследования Diabetes Control and Complications Trial) [33, 41, 55].
Целью многих исследователей при проведении превентивных мер, направленных на предупреждение СД1, является защита р-клеток и минимизация количества побочных эффектов, что, конечно, часто сложно достижимо. При схожести аутоиммунного процесса у человека и животных ожидалось, что результаты применения иммунотерапии должны незначительно различаться. Однако полученные исследователями данные опровергают это предположение. К настоящему времени проведено много исследований по иммунотерапии СД1. Но препараты, подтвердившие свою эффективность на животных, редко оказываются эффективными в исследованиях с людьми. Не подтвердили пользу у людей такролимус (FK 506), ра-памицин, деоксиспергуалин, некоторые моноклональные антитела, интерлейкины и др. [54].
В качестве одного из первых им-мунотерапевтических препаратов для профилактики и лечения СД1 был использован циклоспорин, который имел протективный эффект, но он быстро заканчивался с прекращением терапии, а серьезные побочные эффекты, в первую очередь нефротоксичность, сделали его использование неприемлемым в клинической практике [52].
Поскольку одним из основных аутоантигенов в процессе аутоим-
мунного поражения при СД1 является инсулин, после экспериментов на животных были предприняты попытки замедления развития заболевания путем орального или назального применения инсулина. Несмотря на то, что первые результаты позволяли оптимистично смотреть на эти методики, при отсутствии побочных эффектов в рандомизированном контролируемом слепом клиническом исследовании оказалось, что у родственников пациентов с СД1 с позитивными диабет-ас-социированными антителами и прогнозируемом при пятилетнем риске более 50% СД1 при наблюдении в течение 3,7 года инсулин не приводил к снижению риска манифестации клинической стадии заболевания [16, 66].
Тем не менее инициировано первое исследование по оральному использованию инсулина POInT trial (Primary Oral Insulin Trial) у младенцев из групп риска [65].
Предпринимались попытки использования с профилактической целью таких иммуномодуляторов, как вакцины БЦЖ, никотинамид, кетотифен и др. [17, 51].
Особое внимание уделялось использованию никотинамида, но ожидаемый результат не был достигнут [8, 26].
С 80-х годов прошлого века обсуждается связь между заболеваемостью СД1 и ранним использованием коровьего молока, объясняя это воздействием бычьего инсулина, присутствующего в смеси из коровьего молока [43].
До настоящего времени это влияние обсуждается. В исследовании Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk Genetically at Risk (TRIGR) проведена оценка влияния использования в младенчестве после отлучения от груди высокогидро-лизованной смеси на риск развития СД1 [3]. Несмотря на начальные обнадеживающие результаты, мониторинг в течение 11,5 года не подтвердил эффективность избранной стратегии по использованию для профилактики СД1 [30].
Также представляет интерес потенциальное влияние на риск развития СД1 потребление глютена (данные собраны методом анкетирования). В исследование (после корректировки на многоплодную беременность, беременность, закончившуюся абортом, мерт-ворождение, отсутствие информации о беременности и беременности с неправдоподобно высоким или низким потреблением энергии) было включено
67 565 беременностей (63 529 женщин). Среднее потребление глютена составляло 13,0 г/день (от менее 7 до более 20 г/ сутки). Результаты продемонстрировали, что высокое потребление глютена матерями может увеличивать риск развития СД1 у их детей. Полученные результаты оправдывают ограничение использования глютена в группах высокого риска СД1 [5].
Дискутабельной является возможность модуляции кишечной микробио-ты. Триада, которая лежит в основе потенциального влияния микробиоты на развитие СД1, включает нарушение проницаемости кишечника, иммунной регуляции и дисбиотическую микробную экосистему [44, 60]. Некоторые из известных и перечисленных выше факторов внешней среды, являющихся триггерами аутоиммунного процесса (ранний ввод прикорма, использование большого количества сладостей в рационе, глютена, антибиотиков), рассматриваются в настоящее время в качестве факторов, модифицирующих кишечную микробиоту [5, 19, 24, 59].
Доказана ассоциация риска развития СД1 и дефицита витамина Д, которую связывают с его иммуномоду-лирующим действием и рассматривают как диетический триггер. Обеспечение адекватного статуса витамина Д, особенно в раннем возрасте, является важным профилактическим компонентом первичной профилактики СД1 [35, 36, 47].
Интервенционные исследования и рандомизированные контролируемые исследования доказали, что инсулинотерапия в сочетании с холе-кальциферолом оказывает защитный иммунологический эффект у пациентов с недавно резвившимся СД1 посредством влияния на Т-регуляторные клетки и функцию р-клеток поджелудочной железы в течение 18-24 месяцев [7, 58].
Современные стратегии иммунотерапии СД1 можно классифицировать как антигеннезависимые и антиген-зависимые. Антигеннезависимые (не-антигенспецифичные) вмешательства включают препараты, вызывающие иммуносупрессию, терапию на основе антител, которая позволяет истощать поликлональные В- или Т-клетки, стратегии, основанные на цитокинах, а также увеличение толерогенных дендритных клеток и количества поликлональных клеток. Антигензависимые стратегии
включают использование вакцин на основе аутоантигенов, полученных из р-клеток, стратегии адаптивного переноса и специфическую отмену аутореактивного клона Т-клеток путем нацеливания на механизмы презентации антигена [49].
В таблице 2 приведены различные стратегии превентивного лечения СД1.
Долгосрочные эффекты иммунотерапии для лечения и предупреждения прогрессии СД1 недостаточно изучены. В настоящее время, как указано выше, наиболее используемым подходом является проведение превентивных мероприятий после манифестации заболевания, то есть третичная профилактика, направленная на восстановление секреции инсулина и обеспечение относительно легко контролируемого уровня глюкозы в крови после постановки диагноза и начала лечения инсулином. Это связано с более оправданным риском вмешательства в иммунную систему, а также меньшей длительностью иммунотерапии, которая, как правило, не превышает 1224 месяца. В ситуации с третичной профилактикой СД1 основная цель иммунотерапии - пролонгированное сохранение собственной секреции инсулина. Важным аспектом при планировании назначения иммунотерапии является ранняя диагностика СД1, то есть ситуация, при которой имеется не только доказательство активации аутоагрессии против р-клеток, но также сохраняется остаточная секреция инсулина, оценка которой проводится по уровню С-пептида. Такой подход, возможно, в перспективе позволит говорить о возможном потенциальном излечении СД1.
К настоящему времени официально разрешен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США) к использованию первый препарат для иммунотерапии СД1 - анти-CD3 антитело теплизумаб (Teplizumab, «Protégé» в течение 14 дней), который продемонстрировал клиническую и иммунологическую эффективность в течение 7-летнего наблюдения [45, 50]. По результатам этих исследований, после 1-кратного курса введения препарата улучшалась функция р-клеток: уменьшалась скорость снижения С-пептида (AUC С-пептида) в течение 7 лет наблюдения после определения позитивных диабет-ассоциированных антител и установления диагноза СД1. Не отмечено изменение соотношения
проинсулин/С-пептид в группах сравнения, но изменения в уровне С-пептида при лечении теплизумабом были связаны с увеличением частично истощенных Т-клеток памяти KLRG1+TIGIT+CD8+, что свидетельствовало о снижении секреции интерферона-у и фактора некроза опухолей-а (TNF -а). Изменения в подмножествах CD8+ Т-клеток указывали на то, что частично истощенные эффекторные клетки были связаны с клиническим ответом. Таким образом, это исследование показало улучшение метаболических реакций и отсрочку развития диабета с помощью иммунотерапии. Аналогичные результаты получены при использовании теплизумаба у родственников пациентов с СД1 [22].
Воздействие специфических антигенов на Т-клетки может индуцировать иммунную толерантность к данному антигену, поэтому была выдвинута гипотеза, основанная на том, что антигены, полученные из ß-клеток, могут модулировать аутореактивные Т-клетки, что приводит к сохранению ß-клеток. Эта парадигма подтолкнула к разработке стратегий вакцинации для достижения индукции толерантности Т-клеток к специфическим аутоантигенам с использованием не только инсулина, но и GAD и пептида проинсулина C19-A2 (DiaPep277). Результаты продемонстрировали модуляцию аутореактивных CD4+ Т-клеток и повышение уровня С-пептида [4, 57].
Один из подходов иммунотерапии базируется на ингибировании провос-палительных цитокинов, в частности интерлейкинов (IL-1 а, IL-1ß), TNF -а, оказывающих токсическое действие на ß-клетки. Этот вектор развития используется в лечении других аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита. Блокада TNF -а этанерцептом (рекомбинантный рецептор TNF -а - слитый белок IgG), усте-кинумабом (молекула, блокирующая IL-12/23) и тоцилизумабом (анти-1Ь6) сопровождалась незначительным улучшением сохранности массы ß-клеток по уровням С-пептида и снижению уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) [25, 39]. Полученные к настоящему времени результаты свидетельствуют о том, что ингибирование цитокинов остается жизнеспособным дополнительным подходом для достижения длительной терапевтической эффективности лечения СД1.
Альтернативным направлением является клеточная иммунотерапия, включающая использование:
- толерогенных дендритных клеток;
- гемопоэтических стволовых клеток;
- мезенхимальных стоволовых клеток.
Особый интерес вызывает потенциал использования толерогенных дендритных клеток (толДК). Дендритные клетки (ДК) относятся к группе анти-генпрезентирующих клеток. Основной их функцией является обработка и презентация антигенного материала другим иммунным клеткам. Больше всего ДК находится в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, например, в толще эпителиального слоя слизистой оболочки кишечника, в подслизистой оболочке респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального тракта. Развитие иммунологической толерантности в первую очередь связывают именно с ДК.
При попадании в очаг воспаления незрелые ДК, взаимодействуя с антигенами и подвергаясь воздействию про-воспалительных сигналов, претерпевают процесс созревания посредством ряда внутренних механизмов. Затем они мигрируют в анатомически ближайшие лимфатические узлы, где происходит процесс антигенпрезентации комплекса МНС/антиген неактивированным Т-клеткам.
Проводимые исследования показали, что ДК, сами по себе или через различные эффекторные клетки, такие как Т- и В-регуляторные клетки, могут играть важную роль в статусе активации аутореактивных CD8+ цитотокси-ческих Т-клеток (С^), а также влиять на баланс между Т-хелперными клетками (ТИ и Т1|2) и популяции эф-фекторных клеток [62]. Толерогенные популяции ДК использовались в различных клинических испытаниях для лечения аутоиммунных заболеваний, включая СД1 [8, 18].
Результаты этих исследований показали, что толДК остаются в месте введения, способствуя образованию лимфоидной ткани стромы, что, в свою очередь, позволяет увеличить FoxP3+ Т-регуляторные клетки [62]. Синергетическое взаимодействие толДК и Т-регуляторных клеток позволяет генерировать выраженное толерогенное состояние. Данная комбинированная стратегия, возможно, может изменить парадигму лечения аутоиммунных заболеваний,
ОабВОЕнВ Стратегии профилактики СД1
Антигеннезависимая стратегия
Терапия, основанная на влиянии на антитела
Anti-CTLA-4 Абатацепт
Anti-CD3 Теплизумаб и отеликсизумаб
Anti-CD2 Алефацепт
Антитимоцитарный глобулин
Терапия, основанная на провоспалительных цитокинах
IL-1 a/IL-1 ß Абатацепт
TNF -a Этанерцепт
Никотинамид
IL-12/23 Устекинумаб
IL-6 Тоцилизумаб
Стратегия, основанная на влиянии на Т-регуляторные клетки
Супрессия Т-регуляторных клеток Ингибиция RIPK2 и ELF3, модулирующих цитокин-индуцированный апоптоз Антагонисты интерлейкина-1
Удаление аутореактивных T-клеток
Anti-CD3 Теплизумаб и отеликсизумаб
Стратегия, основанная на влиянии на В-клетки
Anti-CD2 Алефацепт
Антигензависимая иммунотерапия
Вакцинация бета-клеточным аутоантигеном
GAD (глютамат-декарбоксилаза) GAD
Специфическая Т-клеточная стратегия
Толеризованные Т-эффекторные клетки Rituximab, истощение B-лимфоцитов
Разрушение инсулин-реактивных В-клеток
Бета-клеточная терапия
Заместительная терапия
Эдмонтоновский протокол Даклизумаб, сиролимус и такролимус
Стратегия регенерации бета-клеток
Гастрин + влияние на глюкагоно-подобный пептид 1 Лансопразол, ситаглиптин (ингибитор дипептил пептидазы-4)
Терапия, основанная по применении клеточных технологий
1. Толерогенные дендритные клетки
Аутологичные толерогенные дендритные клетки
Комбинация толерогенных дендритных клеток и Т-регуляторных клеток
2. Т-лимфоциты
Регуляторные Т-лимфоциты
3. 1ематопоэтические стволовые клетки
Трансплантация аутологичных миелоаблативных гематопоэтиче-ских стволовых клеток
Трансплантация аутологичных не-миелоаблативных гематопоэ-тических стволовых клеток
4. Мезенхимальные стволовые клетки
Аутологичные мезенхимальные стволовые клетки
Аллогенные мезенхимальные стволовые клетки жировой ткани, пуповинной крови Clinical trial NCT02940418
устраняя дисбаланс иммунных активаторов и ингибиторов, возникающий в начале заболевания.
Ранее были получены толДК, проявляющие способность эффективно подавлять пролиферацию Т-клеток [42].
Существуют исследования, которые показали эффективность толДК, прай-мированных антигенами р-клеток, при использовании на ранних стадиях СД1 [31]. Однако есть и другие клинические испытания, в которых у пациентов с СД1, получавших аутологичные толДК, были ограниченные результаты. В данных клинических испытаниях толДК вводились с помощью абдоминальных внутрикожных инъекций каждые 2 недели [18]. Несмотря на то, что лечение хорошо переносилось, не было существенных различий в показателях гликемии.
Полученные данные свидетельствуют о том, что гемопоэтические стволовые клетки могут обеспечить иммуносу-прессивное действие при впервые выявленном СД1, которое результируется в снижение потребности в инсулине вплоть до отмены, стабилизацию уровней С-пептида и стабилизацию или снижение АТ-GAD с сохранением эффекта до 4 лет [34, 53]. В исследовании D'Addio Е и соавт. в течение 4 лет 32% пациентов не нуждались в заместительной инсули-нотерапии [64]. Побочные эффекты, связанные с протоколом иммуносупрессии, ограничивают данный метод лечения, тем не менее такой подход остается потенциальным способом продвижения вперед в решении задачи профилактического лечения СД1.
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) (стромальные стволовые клетки) играют важную роль в восстановлении и регенерации тканей и могут давать начало различным типам клеток (адипоцитов, хондроцитов, остеобластов и др.). Определено, что МСК могут быть рекрутированы из различных тканей, включая поджелудочную железу, что позволяет считать их использование потенциальным подходом для использования для регенерации поврежденных р-клеток [10]. При СД1 использование МСК не приводило к изменениям в потребности в инсулине при поддержании стабильного уровня С-пептида [6, 37].
Авторами статьи ранее разработан оригинальный метод получения толДК, который заключается в сокультивиро-вании незрелых моноцитарных ДК на поверхности монослоя МСК. Такой подход позволяет получить в течение нескольких суток толДК с характерными
иммунобиологическими свойствами, которые не претерпевали существенных изменений даже после культивирования полученных клеток с провоспалительны-ми цитокинами. Полученные толДК подавляли пролиферацию Т-клеток. Данный метод получения клеток используется для генерации БМКП в рамках проводимых Белорусским государственным медицинским университетом, Минским эндокринологическим диспансером и Институтом биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси клинических исследований по оценке безопасности, переносимости и эффективности применения толДК для лечения СД1 [1, 2].
В последние годы появилась иммунотерапия с использованием сконструированных Т-клеток, экспрессирующих химерный антиген (CAR-T-Cell Therapy). Рецепторы (CAR), специфичные к CD19, стали крупным прорывом в терапии рака CD19+ и В-клеточного лейкоза, но потенциал в использовании при СД1 остается дискутабельным [67]. Еще одним вариантом в терапии СД1 является ингибиция JAK-STAT сигнального пути, ключевого регулятора клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции, апоптоза и выживания. В настоящее время продолжается исследование с ингибитором JAK1/JAK2 барицитинибом при впервые выявленном СД1.
Отдельное направление - р-клеточ-ная заместительная терапия, основанная на трансплантации культуры островковых клеток. Методика трансплантации островков стала многообещающим методом лечения СД1 благодаря введению Эдмонтонского протокола в 2000 году и является единственной терапией, которая может достичь гликемического контроля без введения инсулина [48].
Трансплантация островков поджелудочной железы имеет бесспорные преимущества по сравнению с органной трансплантацией поджелудочной железы, поскольку она включает лишь незначительную хирургическую процедуру с низкой летальностью и значительно более низкой стоимостью и оптимизацией качества жизни после процедуры. Модификации Эдмон-тонского протокола, основанные на новом режиме иммуносупрессии без использования глюкокортикостерои-дов, позволили применять уникальную комбинированную терапию, базированную на антителах к рецептору
интерлейкина-2 (Даклизумаб) вместе с иммунодепрессантами сиролимус и такролимус, которые обеспечивают низкую токсичность для р -клеток, что позволило ввести их в согласованные клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета и Американской диабетологической ассоциации [23].
За последнее десятилетие наши знания о биологии р -клеток расширились за счет использования новых научных методов и стратегий, что инициировало исследования по потенциальной регенерации р -клеток in vivo и in vitro под влиянием факторов роста, гормонов и малых молекул из стволовых клеток (неогенез) и эндогенных клеток-предшественников, а также трансдифференцировки не р-клеток [28]. В 2004 году было предположено наличие мультипотентной клетки-предшественника, которая может дифференцироваться в р-клетки и другие эндокриноциты. Гастрин, глюкагонопо-добный пептид-1, эпидермальный ростовой фактор, факторы транскрипции р -клеток (Pdx 1, Nkx 6.1) определены как потенциальные стимуляторы не-огенеза мультипотентных клеток, что позволяет предполагать использование регенеративной терапии в далекой перспективе. Экспериментальные исследования свидетельствуют о потенциале регенерации р-клеток посредством трансдифференциации и неогенеза [12, 21, 56, 68].
Известно, что ингибиторы протонной помпы и инкретины обладают синергическим действием, индуцируя регенерацию и дифференциацию р-клеток, поэтому использование ингибиторов протонной помпы наряду с инкретинами может сопровождаться желаемым эффектом. В одном из немногих клинических исследований (REPAIR-T1D) анализировалось влияние однолетнего аналогичного лечения с использованием комбинации ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина и ингибитора протонной помпы лансопразола при СД1, различий в секреции C-пептида выявлено не было [20].
Заключение
Рано говорить о возможности излечения СД1. Необходимо проведение оценки эффективности и выявление всех возможных побочных эффектов в течение длительного периода времени.
Pезультаты завершенных к настоящему времени исследований по иммунотерапии при СД1 свидетельствуют о полиморфизме иммунопатологического процесса, лежащего в основе аутоиммунного поражения. Более того, поскольку иммунотерапия в виде монотерапии часто не дает ожидаемого эффекта, возможно использование комбинированной терапии, которая будет направлена на несколько точек приложения и усилит эффективность лечения СД1. Например, существуют исследования, продемонстрировавшие эффективность применения монокло-нальных антител в сочетании с про-инсулином, вводимым интраназально, которые значительно превосходили результаты монотерапии каждым из этих препаратов [39].
Дальнейшее глубокое понимание аутоиммунного процесса при СД1, вероятно, будет способствовать появлению новых, более эффективных иммунотерапевтических подходов, так как ученые не оставляют попыток найти эффективные методы иммунотерапии, о чем свидетельствуют продолжающиеся исследования в данном направлении.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гончаров A.E., Aнтоневич Н.Г., Чекан В.Л. // Новости мед.-биол. наук. - 2015. - Т.10, №3. -С.102-106.
2. Гончаров A.E., Aнтоневич Н.Г. // Ai^biiwbi бюл. Нац. цэнтр ^тэлектуал. уласнасцг - 2018. - №6 -С.72.
3. Akerblom H., Krischer J., et al. // Diabetologia. -2011. - Vol.54 - P.627-633.
4. Alhadj A.M., Liu YF, Arif S., et al. // Transl. Med. -
2017. - N9. - P.9-14.
5. Antvorskov J.C., Halldorsson TI., et al. // BMJ. -
2018. - Vol.362. - k3547. doi: 10.1136/bmj.k3547
6. Bell G., Anderson A.E., Diboll J., et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol.76. - P.227-234.
7. Bianco P., Cao X., Frenette P.S., et al. // Nat. Med. - 2013. - Vol.19. - P.35-42.
8. Bingley P., Gale E. // Diabetologia. - 2006. -Vol.49. - P.881. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0160-4
9. Bizzarri C., Pitocco D., Net N., et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33. - P.1962-1963.
10. Bonner-Weir S., Li W.-C., et al. // Diabetes. -2010. - Vol.59. - P.2340-2348.
11. Bosi E., Boulware D., Becker D., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol.102 - P.2881-2886.
12. Cabello-Olmo M., Araña M., et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol.2. - P.4789. doi: 10.3390/ ijms20194789
13. Carlsson P., Schwarcz E., et al. // Diabetes. -2015. - Vol.64. - P.587-592.
14. Classification and Diagnosis of Diabetes // Diabetes Care. - 2022. - Vol.45. - S17-S38.
15. D'Addio F, Valderrama F, et al. // Diabetes. -2014. - Vol.63. - P.3041-3046.
16. Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. -P.1685-1691.
17. Elliott R., Pilcher C., Stewart A., et al. // Acad. Sci. - 1993. - Vol.696. - P.333-341.
18. Giannoukakis N., Phillips B., Finegold D., et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol.34. - P.2026-2032.
19. Goffau M., Fuentes S., et al. // Diabetologia. -
2014. - Vol.57. - P.1569-1577. doi: 10.1007/s00125-014-3274-0
20. Griffin K., Thompson P., Gottschalk M., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014. - Vol.2. -P.710-718.
21. Hesselson D., Anderson R., Didier S. // Curr. Biol. - 2011. - Vol.2. - P.712-717.
22. Herold K.C., Bundy B.N., Long S.A., et al. // Diabetes N. Engl. J. Med. - 2019. - Vol.381. -P.603-613.
23. Holt R., DeVries J., et al. // Diabetologia. -2002. - Vol.64. - P.2609-2652.
24. Hu Y, Wong FS., Wen L. // Pharmacol Res. -
2017. - Vol.119. - P.219-226. doi: 10.1016/j. phrs.2017.01.034
25. Hundhausen C., Roth A., Whalen E., et al. // Sci. Transl. Med. - 2016. - Vol.8. - P.356-359.
26. Kamal M., Abbasy A., et al. // Pharmacol Sin. -2006. - Vol.27. - P.724-727.
27. Kan W., Fei Y, et al. // Endocrinol. - 2021. -N12. - P.706964. doi: 10.3389/fendo.2021.706964
28. Karadimos M., Kapoor A., et al. // Diabetes Manag. - 2012. - Vol.2. - P.213-222.
29. Keenan H., Sun J., Levine J., et al. // Diabetes. -2010. - Vol.59. - P.2846-2853.
30. Knip M., Akerblom H., Taji E., et al. // JAMA. -
2018. - Vol.319. - P.38-48.
31. Krischer J., Lynch K., et al. // Diabetologia. -
2015. - Vol.58. - P.980-987.
32. Lamb M., Frederiksen B., et al. // Diabetologia. -2015. - Vol.58. - P.2027-2034.
33. Lee H., Lee M., Song K., et al. // Front Endocrinol. - 2022. - Vol.13. - e869204. doi: 10.3389/fendo.2022.869204
34. Malmegrim K., de Azevedo J., Arruda L., et al. // Front. Immunol. - 2017. - Vol.8. - P.167.
35. Manousaki D., Harroud A., Mitchell R.E., et al. // PLoS Med. - 2021. - Vol.18, N4. - e1003624. https:// doi.org/10.1371/journal.pmed.1003624
36. Manousaki D., Harroud A., et al. // PLoS Med. -2021. - Vol.18. - e1003536. doi: 10.1371/journal. pmed.1003536
37. Moreira A., Kahlenberg S., Hornsby P. // Mol. Endocrinol. - 2017. - Vol.59. - R109-R120.
38. Nagler-Anderson C., Bhan A., et al. // Nat. Immunol. - 2004. - Vol.5. - P.119-122.
39. Nepom G., Ehlers M., Mandrup-Poulsen T. // Clin. Immunol. - 2013. - Vol.149. - P.279-285.
40. Nyaga D., Vickers M., et al. // Mol. Cell.
Endocrinol. - 2018. - Vol.477. - P1-80. doi: 10.1016/j. mce.2018.06.002
41. Palmer J., Fleming G., Greenbaum C., et al. // Diabetes. - 2004. - Vol.53. - P.250-264.
42. Parikka V, Nanto-Salonen K., et al. // Diabetologia. - 2012. - Vol.55. - P.1926-1936.
43. Paronen J., Knip M., et al. // Diabetes. - 2000. -Vol.49. - P.1657-1665.
44. Paun A., Yau C., Danska J. // J. Immunol. -2017. - Vol.198. - P.590-595.
45. Perdigoto A., Preston-Hurlburt P., Clark P., et al. // Diabetologia. - 2019. - Vol.62. - P.655-664.
46. Primavera M., Giannini C., Chiarelli F // Endocrinol. - 2020. - Vol.11. - P.248. https://doi. org/10.3389/fendo.2020.00248
47. Rak K., Bronkowska M. // Molecules. - 2018. -Vol.24. - P.53. doi: 10.3390/molecules.24010053
48. Shapiro A., Lakey J., Ryan E., et al. // NEJM. -2000. - Vol.343. - P.230-238.
49. Simmons K., Michels A.W., et al. // Dis. Clin. North Am. - 2014. - Vol.40. - P.797-781.
50. Sims E., Bundy B., Stier K., et al. // Sci. Transl. Med. - 2021. - Vol.13 - P.17-31.
51. Singh B., Delovitch T // Clinic Rev. Allerg. Immunol. - 2000. - Vol.19. - P.247-264.
52. Skyler J., Rabinovitch A. // J. Diabet. Compl. -1992. - Vol.6. - P.77-88.
53. Snarski E., Milczarczyk A., et al. // Bone Marrow Transplant. - 2016. - Vol.51. - P.398-402.
54. Staeva-Vieira T, Peakman M., von Herrath M. // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol.343. - P.230-238.
55. Steffes M., Sibley S., Jackson M., et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol.26. - P.832-836.
56. Thorel F, Nepote V, Avril I., et al. // Nature. -
2010. - Vol.464. - P.1149-1154.
57. Thrower S., James L., Hall W., et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2009. - Vol.155. - P.156-165.
58. Treiber G., Prietl B., et al. // Clin. Immunol. -2015. - Vol.161. - P.217-224.
59. Vaarala O. // Curr Diab Rep. - 2013. - Vol.13. -P.601-607. doi: 10.1007/s11892-013-0409-5
60. Vaarala O., Atkinson M., Neu J. // Diabetes. -2008. - Vol.57. - P.2555-2562.
61. Van de Pavert S., Mebius R. // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol.10. - P.664-674.
62. Vigouroux S, Yvon E et al. // Blood. - 2004. -Vol.104. - P.26-33.
63. Virtanen S., Barlund S., et al. // Acta Paediatr. -
2011. - Vol.100. - P.557-564.
64. Wherrett D.K. // Can. J. Diabetes. - 2014. -Vol.38. - P.279-284.
65. World-first study to prevent Type 1 diabetes in babies launches // Diabetes UK. - 2018. - Vol.51. -P.163-168.
66. Writing Committee for the Type 1 Diabetes TrialNet // JAMA. - 2017. - Vol.318. - P.1891-1902.
67. Zhang L., Sosinowski T, Cox A., et al. // J. Autoimmun. - 2019. - Vol.96. - P.50-58.
68. Zhou Q., Brown J., et al. // Nature. - 2008. -Vol.455. - P.627-632.
Поступила 20.06.2022 г.
