CC BY
11
4. Исмаилов А.Ш. и др. Вирусемия у птиц зараженных вирусами Синдбис, Западного Нила, Тягиня и Баку. - В кн., Арбовирусы. М., 1978, вып.3., с.95-99; 5. Исмаилов А.Ш. РНГА с вирусами Баку и Тягиня. - Там же, с.122-124; 6. Исмаилов А.Ш. и др., Обследование населения и сельскохозяйственных животных на наличие антител к вирусам Синдбис, Западного Нила, Баку и Тягиня при помощи РТНГА и РСК. - В кн.: Экология арбовирусов, М., 1980, с.103-108; 7. Исмаилов А.Ш. Индикации вирусов и выявление антител при экспериментальных исследованиях и изучении природных очагов арбовирусов методом РНГА. Автореферат канд. биолог.наук. М., 1979; 8. Исмаилов А.Ш. Арбовирусы и арбовирусные инфекции - патология и экология. - Биомедицина,2008, N.4, с.3-8; 9. Львов Д.К. Лихорадка Западного Нила. - Вопр. вирусологии, 2000, N.2, с.4-9; 10. Львов Д.К. и др. Выделение из комаров Ап. Нугсапи вируса Тягиня в Кызыл-Агачском заповеднике. - Вопр.мед.вирусологии. М., 1971. ч.2, с.145; 11. Львов Д.К. Выделение нового арбовируса Баку, группа Кемерово из аргасо-вых клещей в Азербайджане. - Там же, ч.4, с.434-437; 12. Львов Д.К., Лебедев А.Д. Экология арбовирусов. М., 1974; 13. Малецкая О.В. и др. Эпидемиологическая обстановка по природно-очаговым инфекциям в южном федеральном огруге в 2006 г. - В кн.: Мат-лы VIII Международ. медико-санитар. правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционных болезней в государств-участников СНГ. Саратов, 2007, с.74-75; 14. Медицинская вирусология. Под ред.Д.К.Ль-вов. М,: МИА, 2008; 15. Мирзоева Н.М. и др. Выделение арбовируса группы А в Азербайджане. - В кн.: Матер.ХV научной сессии Института полиомелита и вирусных энцефалитов АМН СССС. М.,1968, с.240-242; 16. Мирзоева Н.М., и др. Выделение вируса Синдбис у желтой цапли в Кызыл-Агачском заповеднике. - В кн: Трансконтиненталь-
ные связи перелетных птиц и их роль в распространении арбовирусов. Новосибирск, 1972, c.229; 17. Мирзоева Н.М., Исмаилов А.Ш. Некоторые данные по выявлению лихорадки Западного Нила в Азербайджане и изучению клинической картины заболевания. - Вопр.мед.вирусологии, М., 1975, c.327; 18. Мирзоева Н.М., Исмаилов А.Ш. О выделение вируса лизорадки Западного Нила от краснохвостых песчанок в Джейранчельской степи Азербайджана. - В кн.: Мат-ды IX симпозиума "Экология вирусов". Душанбе, 1975, c.109-110; 19. Онищенко Г.Г. Прикладные проблемы Конго-Крымской геморрагической лихорадки на юге России и их решения. - Ж. микробиол., 2005, N.4, с.343-38; 20. Сафаров Р.К. и др. Изучение некоторых арбовирусов, циркулирующих на территории Азербайджанской ССР (по данным 1973-1975 гг). - В кн.: Мат-лы Х симпозиума "Экология вирусов". Баку, 1976, с. 32.
SUMMARY
Arboviruses in Azerbaijan A.Ismailov, M.Kasimov
The authors presented information reflected results of serologic and virologic investigation for identification arboviruses in Azerbaijan Republic and discussed some epidemiologic peculiarity of infections caused with arboviruses.
Поступила 21.04.2009
Изменение определяемых in vitro показателей неспецифической иммунологически обусловленной резистентности у мышей после воздействия на них низких доз ионизирующего излучения
Г.М.Мамедов, H.М.Аскеpов, ^А.Гамидова
Национальный центр онкологии, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Исследование возможных последствий воздействия незначительно превышающих по величине естественный радиационный фон низких доз ионизирующего излучения (ИИ) на живые организмы и, в первую очередь, на человека все еще остается одним из наиболее актуальных проблем современной радиобиологии. Это обусловлено тем, что воздействию малых доз ИИ люди подвергаются несравненно чаще, нежели воздействию более высоких доз радиации, а последствия такого воздействия на организм изучены далеко не в полной мере [1, 6].
Как известно, ИИ воздействует на все функциональные системы организма, однако одной из первых на радиационное воздействие реагирует иммунная система. Очевидно, что и низкие дозы ИИ оказывают воздействие и на те элементы иммунной системы, которые отвечают за неспецифическую иммунологичес-ки обусловленную резистентность (НИОР), хотя
характер и последствия воздействия таких доз ИИ на НИОР изучены несравненно меньше, чем их воздействие на иммуноциты, реализующие антиген-зависимый иммунный ответ. Между тем, именно НИОР обеспечивает организму естественную устойчивость к инфекционным агентам и регулярно возникающим в нем опухолевым клеткам [5].
Учитывая эти обстоятельства, мы поставили перед собой цель исследовать характер влияния низких доз ИИ на показатели, отражающие функциональное состояние НИОР у человека и животных. Данное сообщение содержит основные результаты, полученные нами в процессе экспериментальной оценки проявлений действия таких доз на важнейшие показатели НИОР у мышей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование было осуществлено на белых мышах-самцах поликлональной линии SHK c массой тела 18-20 г.
Таблица 1. Результаты ощеделения показателей ИИОР чеpез 2 суток после одно^а^ого воздействия
pазличных доз ИИ у мышей (п=12)
Показатель НИОР Интактные После однократного воздействия ИИ в дозе:
мыши 0,1 Гр 0,5 Гр 1Гр 1,5 Гр
НСТ+Н в крови (%) 10,8±1,8 12,6±1,9 10,0±1,7 9,0 ±1,5 6,6 ± 0,7
ЕКК в крови (%) 20,2±2,8 25,0±3,0 18,6±2,6 18,0 ±2,0 16,2 ± 1,5
ИЦА СЦ (%) 31,2±4,6 37,2±4,9 28,0±5,0 24,3 ±5,1 17,0 ±4,4
АДА в СЦ (нкат) 57,0±10,2 63,5± 11,0 50,2±9,8 42,4 ±12,2 28,7 ± 4,8
а-ИФН (пг/мл) 49,6±9,2 50,5±9,0 42,4±8,2 48,4 ±12,2 40,3 ± 8,9
СЦ-спленоциты
Животных облучали тpемя гpуппами (по 12 мышей помещали в коpобку из каpтона размером 30 х 30 х 10 см) и помещали в центp поля облучения гамма-теpапевтического аппаpата "Рокус-M".
Было осуществлено два наблюдения: в пеpвом из них животных облучали однократно, а во втоpом наблюдении -животных облучали несколько pаз, фpакциониpуя сум-маpную дозу (СД) на несколько разовых доз (РД).
Иммунологическое исследование осуществляли чеpез 2 суток после их облучения и проводили с соблюдением общепринятых этических принципов экспеpиментальной pаботы с животными, включая эутаназию (мышейусыпляли в эксикатоpе с эфиром).
Оценку состояния HИОР облученных и интактных животных осуществили, используя тpадиционный подход -путем исследования in vitro обpазцов пеpифеpической крови, ее сывоpотки и гомогената селезенки.
Для этого был использован комплекс лабоpатоpных методов, pанее pекомендованных для использования в профилактических наблюдениях и клинико-эксперименталь-ных исследованиях [2].
В их числе были использованы: 1) метод визуально-микроскопического подсчета процентного содеpжания в крови естественных киллеpных клеток (ЕКК), идентифицируемых как "большие гpанулосодеpжащие лимоциты" в обычных мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гим-зе; 2) НСТ-тест - для оценки фагоцитаpно-метаболической активности нейтpофилов; последнюю выражали в доцентах HСТ-позитивных нейтрофилов в крови; 3) цитотокси-ческий тест с нерадиометрическим (биохимическим) учетом результатов - для оценки цитотоксической активности (ЦА) спленоцитов (СЦ) в отношение аллогенных клеток; 4) иммуноферментный метод на основе коммерческого набора реагентов фирмы Biosource Int., США) - для определения концентрации в сыворотке крови альфа-интерферона (а-ИФН).
Кроме того, в суспензии спленоцитов, полученной при гомогенизировании селезенки, определяли удельную активность аденозиндезаминазы (АДА), как биохимический показатель функциональной активности иммуноцитов. Последнюю выражали в нанокаталах.
О состоянии НИОР судили по характеру изменения иммунологических показателей, относительно аналогичных показателей, ранее определенных нами у группы интактных мышей.
Животных вскрывали и с соблением стерильности извлекали селезенку и надпочечники и взвешивали их на торсионных весах. Одновременно собирали кровь, объединяя образцы от 3 мышей (из каждой группы) в одну пробу. Гомогенизацию селезенки осуществляли традиционным методом в среде 199, а из полученного гомогената готовили сус-
пензию, содержащую 10 млн спленоцитов в мл.
Математическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью формул вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента для малых выборок. Значение т во всех случаях расчитывали для интервала р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. В первом наблюдении, в котором мыши облучались однократно, были сформированы 5 групп мышей, по 12 животных в каждой. 1-я, 2-я, 3-я и 4-я группы мышей были облучены РД, равной 0,1 Гр, 0,5 Гр, 1,0 Гр и 1,5 Гр, соответственно.
Спустя 2 суток после облучения все мыши оставались живыми. Вместе с тем, у части мышей, облученных дозой 1,5 Гр выявились отдельные, хотя и слабо выраженные, проявления острого лучевого поражения, которые выражались в изменении внешнего вида (взъерошенность шерсти), пониженной подвижности и диареи. В то же время, эти проявления не выявились у мышей получивших меньшие дозы ИИ.
У мышей, облученных дозой 1,5 Гр было выявлено снижение массы селезенки и надпочечников, по сравнению с исходными величинами примерно на 20% и 10%. У животных, облученных дозой 1,0 Гр было отмечено менее выраженное снижение массы только селезенки. В то же время, у животных, которые были облучены дозами 0,1 и 0,5 Гр массы этих органов не имели ощутимых отличий от таковых у интактных мышей из контрольной группы.
Далее, с помощью указанного выше комплекса иммунологических методов были определены показатели, отражавшие состояние НИОР облученных животных. Полученные результаты представлены в форме цифровых показателей в таблице 1.
Как видно из этой таблицы, у мышей, подвергнутых облучению в дозе 0,1 Гр было отмечено небольшое повышение всех иммунологических показателей (исключая уровень а-ИФН в крови) примерно на 1020% от исходного значения.
Хотя это повышение не отличалось статически достоверным характером, мы расценили его указание на стимулирующий характер влияния низкой дозы ИИ на функциональную активность НИОР и проявление радиационного гормезиса [9].
У мышей, подвершихся облучению в дозе 0,5 Гр все определенные нами показатели НИОР не отличались от таковых у интактных животных. Этот факт мы
расценили как на свидетельство того, что однократное облучение такой дозой ИИ не вызвало заметного изменения определенных нами иммунологических показателей и не оказало существенного депрессивного воздействия на НИОР.
Однократное облучение в дозе 1,0 Гр привело к определенным изменениям некоторых из показателей НИОР. В частности, фагоцитарно-метаболическая активность нейтрофилов снизилась на 17%, цитотокси-ческая активность спленоцитов - на 22%, а удельная активность АДА в спленоцитах - на 25% от исходных значений этих показателей у интактных животных из контрольной группы.
Однако, поскольку указанные показатели у облученных животных не имели статистически устойчивого отличия от аналогичных показателей у интактных животных при р<0,05, мы заключили, что однократное облучение дозой 1,0 Гр оказало на НИОР лишь слабое депрессивное воздействие.
Отчетливое депрессивное влияние по показатели НИОР оказало однократное облучение лишь дозой 1,5 Гр - оно вызвало статистически достоверное при р<0,05 снижение функциональной активности нейтрофилов (почти на 40%), цитотоксической активности спленоцитов (почти на 46%) и активности АДА в спленоцитах (почти на 50%).
Было отмечено снижение и двух других показателей НИОР - процентного содержания в крови ЕКК и уровня а-ИФН в крови. Однако, изменения этих показателей были не столь выраженными, а их отличие от аналогичных показателей у интактных мышей не имело статистической устойчивости в указанном вероятностном интервале.
Эти результаты показали, что по мере увеличения интенсивности облучения даже в диапазоне низких доз радиационное воздействие может оказывать на НИОР как стимулирующее, так и угнетающее воздействие. Как известно, подобная двойная модальность воздействия ИИ ранее неоднократно документировалась в литературе по отношению к иммуноцитам, обеспечивающим реализацию антиген-зависимой иммунологической реактивности [10, 12].
С другой стороны, оказалось, что в более высокой дозе ИИ вызывало угнетение функциональной активности нейтрофилов и спленоцитов (обладающих цитотоксической активностью против аллогенных клеток). Это означало, что при достаточной интенсивности низкие дозы ИИ могут угнетать оба звена НИОР - и противоинфекционную резистентность и естественную противоопухолевую резистентность.
Поскольку изменения определенных нами показателей НИОР начали обнаруживаться при облучении животных дозой 1,0 Гр, мы полагали, что по воздействию на определяемые in vitro показатели НИОР низкими для мышей могут считаться дозы, меньше 1,0 Гр, что полностью соответствует приводимому в литературе обобщенному определению ранга низких доз, как доз ИИ, воздействие которых не приводит к обнаруживаемому патогенному эффекту [4, 11].
Это позволяет принять за условную "верхнюю границу" диапазона низких доз радиации для мышей дозу, равную 0,5 Гр. Очевидно, что величина этой дозы не менее, чем в 10 раз ниже той критериальной дозы ИИ, по величине которой интегративно оценивается радиочувствительность каждого биологического вида. Последняя, определяемая как доза, однократное действие которой вызывает гибель 50% особей данного биологического вида на протяжении последующих 30-60 дней, для мышей, как известно, составляет около 5,0 Гр [3].
И, наконец, установив факт, что угнетающее влияние ИИ на определенные нами показатели НИОР у мышей начинало проявляться при их однократном облучении в дозе 1,0 Гр, мы поставили перед собой задачу выяснить влияет ли на эти показатели облучение этой же дозой, но фракционируемой на несколько разовых доз. Постановка этой задачи была связана с тем, что важнейшим условием реализации патогенного (в том числе, иммунотропного) действия низких доз ИИ является продолжительность их воздействия на организм.
Для решения этой задачи мы осуществили еще одно наблюдение, посвященное определению характера изменения воздействия низких доз ИИ в зависимости от временного режима облучения.
В указанном наблюдении показатели, отражающие состояние НИОР были определены у мышей трех групп: 1-я группа была облучена РД 0,1 Гр пятикратно с интервалом 1 сутки; 2-я группа - была облучена РД 0,1 Гр десятикратно с интервалом 1 сутки и 3-я группа мышей была облучена РД 0,5 Гр, двухкратно с интервалом в 2 суток. Все 3 группы насчитывали по 12 животных в каждой.
Таким образом, 1-я группа мышей получили суммарную дозу (СД) 0,5 Гр, а 2-я и 3-я группы - по 1,0 Гр. Исследование этих мышей провели через сутки после последнего сеанса облучения - к этому моменту животные во всех группах оставались живыми.
Характеризуя полученные при этом результаты, в первую очередь, отметим, что цифровые значения показателей НИОР у мышей, получивших СД 0,5 Гр в 5 сеансов не имели статистически устойчивых отличий у мышей, получивших такую же дозу облучения однократно и, соответственно, от аналогичных показателей у интактных животных.
В то же время у мышей, получивших облучение в СД 1,0 Гр за 2 сенса (по 0,5 Гр дважды) и у мышей, получивших такую же дозу, но за 10 сенсов (по 0,1 Гр за 10 сеансов) были отмечены некоторые, хотя и незначительно выраженные, отличия не только друг от друга, но и от мышей, облученных дозой 1,0 Гр за один раз, исследованных в первом из наших наблюдений. При этом, указанные отличия касались лишь двух показателей - удельной активности АДА в спле-ноцитах и ИЦА этих клеток.
И хотя все упомянутые различия не имели статистически устойчивого характера при р<0,05, мы считали их возможным проявлением особенностей
1Гр 0,5Грх2
ИЩА СП
0,1 Гр 110
Рис. 1. Изменение индекса ЦА спленоцитов у мышей, облученных дозой 1,0 Гр в трех режимах
60
50
40
30
20
10
ингакгаые
1 Гр 0,5Грх2
АДА в СП
ОДГрхЮ
Рис. 2. Изменение активности АДА в спленоцитах у мышей, облученных дозой 1,0 Гр в трех режимах
биологического действия ИИ, обусловленным различиями во временных режимах облучения этих животных.
Так, более выраженное снижение этих показателей было отмечено у мышей, которые получили СД 1,0 Гр за 2 сеанса облучения, а менее выраженным снижение этих показателей было у мышей, получивших эту же дозу за 10 сеансов облучения. Вместе с тем, снижение указанных показателей у этих двух групп мышей оказались менее выраженными, нежели у мышей, однократно облученных дозой 1,0 Гр. Соотношение этих показателей показано на рисунках 1 и 2.
Иначе говоря, оказалось, что проявления депрессивного действия одной и той же суммарной дозы поглощенного ИИ зависели от режима облучения, причем, она ослаблялась по мере "расщепления" СД во времени.
В этом отношение иммунодепрессивное действие ИИ имело определенное сходство с иммунодепрес-сивным действием вводимого животным цитостати-ческого препарата циклофосфамид (ЦФ). В специально проведенном нами наблюдении было установлено, что более частое введение низких доз ЦФ вызывало менее выраженное депрессивное воздействие на показатели НИОР, чем однократное введение более высокой суммарной дозы [7].
Мы не имели достаточных оснований для однозначного объяснения причины отмеченного "смягчения" иммунотропного воздействия ИИ при расщеплении суммарной дозы во времени.
Поэтому оставалось полагать, что при "расщеплении" суммарной дозы ИИ во времени, благодаря появлению промежутков между сеансами облучения, расширяются возможности для восстановления ресурсов тех биохимических систем клеток и организма, которые участвуют в процессах связывания и де-токсикации сводобно-радикальных соединений, образовавшихся в организме под действием ИИ и оказывающих патогенное действие и, в том числе, на клеточные элементы, участвующие в обеспечении НИОР [1, 11].
Из такой трактовки следовало бы то, что при использовании малых доз ИИ скорость радиационного повреждения обеспечивающих НИОР клеток соизмерима со скоростью восстановительных процессов в нем, что приводит к уменьшению биологического действия радиации. С увеличением же дозы ИИ резервы репаративных систем быстро расходуются, что приводит к их функциональной несостоятельности, что в итоге приводит к возрастанию биологического эффекта [8].
Таким образом, резюмируя изложенные выше данные, мы пришли к заключению о том, что однократное облучение мышей дозами до 0,5 Гр не привело к появлению признаков ощутимой депрессии НИОР. С другой стороны, повторяющееся воздействие на организм животных низких доз ИИ (при условии, что они в суммме не превышали 1,0 Гр) также не привело к ощутимым изменениям показателей, отражающих состояние НИОР.
В то же время, поскольку данная закономерность была отмечена лишь на протяжение относительно небольшого промежутка времени (менее месяца) и на ограниченном числе животных, мы не исключали того, что при более продолжительном облучении такими же дозами изменения показателей НИОР могут носить более выраженный характер. Очевидно, что окончательный вывод может быть сделан лишь после подтверждения устойчивого воспроизведения данного эффекта на достаточно большом числе животных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бутомо И.В., Гребенюк А.Н., Легаза В.И. и др. Основы медицинской радиобиологии. СПб.: Фолиант, 2004; 2. Комплекс лабораторных методов оценки состояния неспецифической иммунологической резистентности для использования в профилактических наблюдениях и клинико-экспериментальных исследованиях./ М.К.Мамедов, С.Р.Гиясбейли, А.А.Кадырова и др. Методические рекомендации. Баку, 2005, 17 е.; 3. Кудряшов Ю.Б. Основные принципы в радиобиологии. - Радиационная биология. Радиоэкология, 2001, т.41, N.5, с.531-547; 4. Мамедов Г.М. Подходы к количественной оценке "малых" доз ионизирующего излучения, воздействующего на человека. - Азерб. Ж. онкологии, 2008, N.2, с.145-147; 5. Мамедов Г.М. О механизмах развития депрессии естественной
противоопухолевой резистентности под воздействием проникающей радиации.- Биомедицина, 2008, N.3, с. 13-15; 6. Мамедов Г.М. Аспекты изучения "малых" доз радиации как потенциального патогенного фактора для человека. - Биомедицина, 2009, N.1, c.9-15; 7. Мамедов Г.М., Гамидова Н.А. Изменение показателей иммунологи-чески обусловленной резистентности при длительном иммуно-депрессивном воздействии низкой интенсивности. - Медицинские новости Грузии, 2009, N.1, c.98-101; 8. Мамедов Г.М., Семененко Т. А. Современные взгляды на молекулярно-клеточные механизмы патогенеза дисфункций иммунной системы, обусловленных ионизирующим излучением. - Современнные достижения азербайджанской медицины, 2008, N.4, c.3-7; 9. Рожденственский Л.М. Концепция биологического действия ионизирующей радиации низкого уровня (анализ проблемы в аспектах пороговости эффектов и радиочувствительности/радиореактивности биоструктур различного уровня организации). - Радиационная биология. Радиоэкология, 1999, т.39б N.1, с.127-144; 10. Яриллин А.А. Основы иммуноло-гии.М. Медицина, 1999,607 с.; 11. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. М. : Высшая школа, 2004, 549 с.; 12. Dainiak N. Hématologie conséquences of exposure to ionizing radiation. - Ехр. Hematology, 2002, v.30, р.513-528.
SUMMARY
Changes in vitro quantitated parameters of non-specific immunologically-mediated resistance at mice irradiated with low doses of ionizing radiation
G.Mamedov, H.Askeiov, N.Gamidova
The authors have carried out experiment on mice performed for determination the character of action of "low" doses (LD) of ionizing irradiation (II) to in vitro quantities immunologic parameters reflected condition of non-specific immunologically mediated resistance (MIR).
Results obtained demonstrated that influence of LD of II till 1 Gy did not cause any substantivial changes of MIR parameters; only irradiation of mice with 1,5 Gy caused depression functional activity of neutrophils and natural killer cells.
Поступила 29.04.2009
Лекарственные препараты гликазида на рынке Республики Казахстан: сравнительный анализ качества и национальные требования
А.У.Тулегенова, Г.К.Жунусова
РГП "Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. Алматы
Государственной программой реформирования здравоохранения Республики Казахстан (РК) предусмотрено создание национального стандарта качества и безопасности лекарственных средств - Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФ РК). С целью гармонизации требований в основу ГФ РК положены принципы Европейской фармакопеи (ЕФ). Для приобретения опыта в разработке национальных подходов к качеству лекарственных средств в 2006 году республика вступила в статус официального наблюдателя Европейской фармакопейной комиссии (г. Страсбург).
В соответствии с методологией разработки монографий ГФ РК на лекарственные препараты [1] обязательным этапом является проведение сравнительного анализа качества и безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в республике. Без результатов такого анализа невозможно последующее установление национальных требований, регламентируемых монографией ГФ РК. Степень жесткости фармакопейных требований определяется особенностями отечественного рынка и зависит от числа торговых на-
именований воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), широтой варьирования их качества, степенью отличия от качества оригинального препарата, спектром производителей и многими другими факторами. Вполне понятно, что подобным требованиям могут соответствовать далеко не все препараты, присутствующие на рынке. Поэтому выбор фармакопейного уровня требований (уровень допустимости) является ответственным политическим решением со многими неизбежными последствиями для отечественного рынка.
Нами проведен сравнительный анализ качества и безопасности твердых дозированных форм гликлази-да (таблетки) на основании требований спецификаций производителей, представленных в регистрационных досье, и аналитических нормативных документов (АНД РК). В процессе их оценки рассматривались соответствующие монографии фармакопей, признанных действующими на территории РК, - ЕФ, Британской фармакопеи (БФ), Фармакопеи США (ФСША), Немецкой гомеопатической фармакопеи [2]. Кроме того, приняты во внимание фармакопейные требования к
