CC BY
132
изменение концепции лечения АГ при метаболическом синдроме: от препаратов выбора
и О
к оптимальной лекарственной комбинации
А.О. Конради
ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Росмедтехнологий, Санкт-Петербург
ключевые слова: Метаболический синдром, артериальная гипертензия, комбинированная терапия, трандола-прил, верапамил
The changing strategies of antihypertensive treatment in metabolic syndrome: From drugs of choice towards an optimal therapeutic combination
A.O. Konrady
Key words: Metabolic syndrome, hypertension, combination therapy, trandolapril, verapamil Статья поступила в редакцию: 12.01.08. и принята к печати: 22.01.08.
введение
Метаболический синдром (МС) представляет собой различное сочетание факторов риска в виде нарушений обмена углеводов, липидов, а также повышения артериального давления, наблюдающееся, как правило, на фоне абдоминального ожирения. Критерии данного синдрома активно обсуждаются, но большинство экспертов сегодня склоняется к модифицированным критериям ATP III (2005) [1], которые были одобрены и в Европейских рекомендация по лечению АГ 2007 года [2]. Интерес к особенностями пациентов, имеющих МС, с точки зрения выбора препарата (препаратов) для коррекции артериальной гипертензии (Аг) продиктован следующими их особенностями: высокая распространенность данного состояния, увеличивающаяся с возрастом, высокий риск развития сахарного диабета (повышение в 6 раз) и сердечно-сосудистых осложнений (повышение в 3 раза), более выраженное поражение органов-мишеней, в частности более частое обнаружение гипертрофии левого желудочка, микроальбуминурии, почечной дисфункции, утолщения стенки сонных артерий, а также отчетливые признаки активации различных нейрогуморальных систем (симпатической нервной системы, ренин-ангиотензиновой системы) и повышение маркеров неспецифического воспаления.
В связи с этим коррекция АГ, наряду с другими факторами риска, становится у этих пациентов крайне важной задачей, тогда как выбор лекарственного препарата во многом зависит от эффектов не только на гемодинамические, но и на метаболические показатели. Обследование на предмет выявления факторов риска и поражений органов-мишеней у этих пациентов также должно проводиться более тщательно [1-2].
частота различных нарушений углеводного и ли-пидного обмена у лиц с артериальной гипертензией
Общая распространенность метаболического синдрома зависит от демографических характеристик
исследуемой группы и используемых критериев. Она колеблется от 10 до 35% в различных популяциях. Возраст и этническая принадлежность играют важнейшую роль. В большинстве популяций АГ является одной
из самых распространенных составляющих МС, тогда g
как реже всего наблюдается нарушение углеводного ^
обмена в виде гипергликемии натощак. В частности, в §
знаменитом исследовании PAMELA [3] АГ была самой 8
распространенной составляющей МС (95.4%); далее по §
убывающей встречалась гипертриглицеридемия (77.1%), §
снижение ЛПВП (72.2%), центральное ожирение (58.5%) с
и НТГ (31.5%). В популяции США в рамках программы §
NHANES [4] при анализе почти 9 тысяч больных с МС ^
АГ имелась у 34% лиц, тогда как абдоминальное ожире- ^
ние у 39%, а гипертриглицеридемия у 30%. S
|
Кроме того, следует иметь в виду, что артериальная je гипертензия редко является единственным фактором
риска даже у лиц без метаболического синдрома. При о
этом число метаболических нарушений у больных с АГ <"g
прогрессивно нарастает с возрастом. В исследовании ^
SMOOTH [5] (San Marino Observational Outlooking =
Trial on Hypertension) проводилась оценка связи АГ, 12
ассоциированных метаболических факторов и других Ä
факторов риска в популяции Сан-Марино — маленького с
средиземноморского государства. Девять врачей провели §
обследование 4590 лиц (44% всей популяции Сан-Ма- | рино от 40 до 75 лет). Среди обследованных 2446 имели
нормальное АД и 2144 — АГ. Больные с АГ реже курили °
(20.1% против 27.8%), имели больший ИМТ (28.1+/-4.5 § против 25.8 +/-3.7 г/м2), чаще страдали СД (15.8 против
6.3%), дислипидемией и повышением уровня мочевой о
кислоты. ^
В 2004 году были опубликованы результаты эпи- Ц-
демиологии АГ на территории Италии [6]. Среди 4059 ж
больных АГ, осмотренных в 2000 году, АГ как единс- ^
твенный фактор риска наблюдалась лишь у 13.7%, в о
с
I &
ж s
о
о ^
о
X
о ^
S
J
с
^
о ж го о
ж
с §
S §
О ^
О
X о >3 S о о
С У S ж с
is
О
остальных случаях отмечено наличие других факторов риска. При этом 60% больных могли быть отнесены к группе высокого и очень высокого риска.
В России больших многоцентровых исследований в отношении встречаемости МС не проводилось. Наиболее информативные данные получены в Новосибирске [7], свидетельствующие о высокой распространенности данного состояния и большой частоте именно АГ.
Принципы назначения антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме
Снижение массы тела за счет низкокалорийной диеты и повышения физической активности является краеугольным камнем лечения пациентов с метаболическим синдромом и, несомненно, способствует снижению АД.
Несмотря на высокую актуальность проблемы, количество исследований в отношении антигипертензив-ной терапии у больных с мС относительно невелико. Антигипертензивная терапия должна назначаться при уровне АД более 140/90 мм рт.ст. В связи с высоким сердечно-сосудистым риском пациенты с метаболическим синдромом требуют более жесткого контроля АД со снижением его уровня ниже «высокого нормального», являющегося критерием наличия Аг при метаболическом синдроме (130/85 мм рт.ст.). Более того, рекомендации по АГ 2007 года, которые позволяют относить больных с мС к категории высокого риска независимо от органных поражений [2], определили целевые значения АД для таких пациентов такие же как и при явном сахарном диабете — 130/80 мм рт.ст. Необходимость назначения терапии лицам с МС и высоким нормальным АД в настоящее время не доказана, но не исключено, что в ближайшее время подобная тактика будет признана целесообразной в целях профилактики органных поражений. Более того, имеются данные о том, что блокада РАС может предотвратить развитие АГ у этой категории больных [8-9].
В лечении АГ у больных с МС следует использовать препараты, которые не увеличивают риск развития сахарного диабета, не способствуют прибавке массы тела, усугублению инсулинорезистентности и липидных нарушений. В связи с этим применение бета-блокаторов при отсутствии специальных показаний у таких пациентов не оправдано [2]. Препараты с высокой селективностью и/или наличием вазодилататорных свойств в меньшей степени обладают негативными метаболическими эффектами (или не обладают), что, однако, требует дальнейшего изучения. По этим же причинам применение высоких доз тиазидовых диуретиков, а также использование этого класса препаратов в качестве первой линии терапии нецелесообразно.
Применение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) снижает риск развития сахарного диабета и способствует обратному развитию негативных изменений в органах-мишенях, что делает ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II предпочтительными при выборе терапии при метаболическом синдроме [2].
Больным с метаболическим синдромом для коррекции АГ требуется, как правило, комбинированная
терапия, так как наличие инсулинорезистентности приводит к худшему ответу на лечение всеми классами антигипертензивных средств, а целевые уровни АД являются достаточно жесткими. В качестве второго препарата следует отдавать предпочтение блокаторам кальциевых каналов, которые являются метаболически нейтральными [2]. Поскольку для метаболического синдрома характерно наличие задержки жидкости, то применение небольших доз диуретиков в качестве третьего (или второго) препарата требуется у многих пациентов для достижения целевых значений АД. Существуют данные о позитивном влиянии на инсулинорезистен-тность агонистов имидазолиновых рецепторов. при необходимости возможно использовать комбинации 4-5 лекарственных средств.
При сочетании АГ с ожирением причиной резистентной Аг чаще всего является несоблюдение мероприятий по изменению образа жизни и недиагностированный синдром сонного апноэ [2]. Специфическая терапия последнего состояния при помощи так называемой CPAP-терапии может быть полезной в коррекции АГ у таких пациентов [10].
При наличии дислипидемии необходимо назначение статинов, тогда как развитие сахарного диабета является показанием к назначению сахароснижающих средств. Профилактический эффект ряда сахароснижающих препаратов (прежде всего из группы глитазонов) в плане развития диабета доказан, однако целесообразность и безопасность их применения у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе или гипергликемией натощак еще не определена.
Эффекты антигипертензивных препаратов на метаболические показатели
Бета-блокаторы и диуретики являются наиболее «старыми» из антигипертензивных препаратов, и их эффекты, в том числе метаболические, изучены достаточно хорошо. При этом известно, что длительное применение обоих классов лекарственных препаратов сопровождается усугублением инсулинорезистентности и дислипидемии, повышением риска сахарного диабета, а использование бета-блокаторов — прибавкой массы тела [11]. Следует иметь в виду, что негативные метаболические эффекты бета-блокаторов не являются строго класс-специфичными и существенно уменьшаются при применении высокоселективных препаратов, а также препаратов с вазодилататорными свойствами. В то же время повышение дозы препарата, нередко необходимое больным с метаболическим синдромом, может приводить к потере селективности и проявлению негативных метаболических эффектов.
Начиная с опубликования результатов исследования LIFE и ALLHAT, а в последующем ряда других, в литературе стал активно обсуждаться диабетогенный эффект бета-блокаторов и диуретиков и, в связи с этим, преимущества ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов к ангиотензину II и антагонистов кальция в плане профилактики сахарного диабета (рис. 1). В 2003 году (рис. 2) опубликованы результаты исследования PIUMA [12] (795 пациентов) в отношении влияния терапии диуретиками на риск развития сахарного диабета, которое показало значимую роль этого фактора. При этом, чем выше
Рис. 1. Увеличение риска сахарного диабета при терапии диуретиками/бета-блокаторами
SHEP STOP II NORDIL ALLHAT INVEST SCOPE
САРР ALLHAT INSIGHT STOP II LIFE ALPINE
PL ACEI ACEI ACEI CA CA CA CA CA ARB ARB ARB 3 6.1 5.0 4.9 4.5 3.5 4.9 5.0 2.7 4.8 3.7 1.0
'статистически значимо
Mimcia G, Grassi G, 2005
Рис. 2. Назначение диуретиков и развитие новых случаев сахарного диабета
исходный уровень гликемии, тем в большей степени нарастает риск СД при применении диуретиков.
Антагонисты кальция (АК) считаются нейтральными в отношении эффектов на метаболические параметры и могут успешно использоваться при МС. Более того, в настоящее время считается, что АК являются наиболее эффективными препаратами в отношении торможения процессов атеросклероза [2].
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II в последние годы обсуждаются как препараты, способные предотвратить развитие сахарного диабета. Теоретически имеются следующие предпосылки к применению блокаторов РАС при МС:
• Доказанные метаболические эффекты — повышение чувствительности к инсулину, снижение риска СД, позитивные эффекты на липидный обмен;
• Стимуляция дифференцировки адипоцитов за счет уменьшения эффектов ангиотензина II, — уменьшение инсулинорезистентности;
• Высокая клиническая эффективность у пациентов с ожирением и сопутствующими метаболическими расстройствами;
• Доказанные преимущества в коррекции поражения органов-мишеней (ГЛЖ, крупные сосуды, альбуминурия), которые характерны для больных с МС;
• Торможение воспаления, коррекция эндотелиаль-ной дисфункции, торможение гиперактивности СНС — неизменных патогенетических составляющих МС.
Применение современных симпатолитиков (аго-нистов имидазолиновых рецепторов) патогенетически оправдано у пациентов с АГ, ассоциированной с ожирением и метаболическими нарушениями, исходя из концепции роли гиперактивности СНС в развитии МС. Ряд клинических данных свидетельствует о высокой эффективности в коррекции инсулинорезистентности. Однако данные многоцентровых проспективных исследований с применением этого класса препаратов отсутствуют, поэтому они не вошли в перечень препаратов первой линии в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2007 года [2].
Преимущества комбинации ингибитора АПФ и бло-катора кальциевых каналов в коррекции АГ у больных с метаболическими нарушениями
Традиционно в течение последних лет считается, что комбинация ингибиторов АПФ (блокаторов рецепторов к ангиотензину II) с тиазидовым диуретиком является наиболее рациональной и эффективной. Это послужило основой к разработке и широкому внедрению большого количества фиксированных лекарственных комбинаций, в состав которых, как правило, входило 12,5 (25) мг гидрохлортиазида. При этом возможные негативные метаболические эффекты тиазидовых диуретиков известны достаточно давно, но использование низких доз в сочетании с блокадой РАС считалось безопасным, а негативное влияние на прогноз столь малых доз — несущественным и недоказанным. Следует иметь в виду, что сравнение различных режимов терапии в отношении новых случаев сахарного диабета до 2006 года касалось в основном монотерапии (или терапии, основанной на каком-либо одном препарате).
В 2006 году были анонсированы результаты исследования STAR [13], которые, возможно, существенно изменят в дальнейшем отношение клиницистов к назначению даже малых доз диуретиков (в том числе в составе комбинированной терапии с метаболически нейтральными препаратами) больным с высоким риском развития сахарного диабета.
Предпосылками к проведению этого исследования были имеющиеся ранее данные, свидетельствующие о позитивных эффектах применения фиксированной комбинации трандолаприла и верапамила (препарат Тарка, Эббот) на метаболические показатели у больных сахарным диабетом. Так, в 1998 году были опубликованы результаты исследования Schneider M с соавт. [14], в котором в режиме двойного слепого исследования сравнивалась клиническая эффективность и метаболические изменения двух лекарственных комбинаций — трандолаприл с верапамилом медленного высвобождения (1,6+180 мг в день) и атенолола с хлорталидоном (71 + 18 мг в день) у больных с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Лечение 24 пациентов проводилось в течение 12 недель с оценкой инсулинорезистентности, уровня липидов плазмы, а также показателей суточного мо-ниторирования АД. В группе пациентов, получавших трандолаприл/верапамил, отмечено более выраженное уменьшение суточной протеинурии, отсутствие изменений показателей липидов и углеводного обмена. Напротив, комбинация бета-блокатора и диуретика
о
Ж 3
о
о
cv О X
О ^
3
J
С
О
ж
^
о
с1 ж
с §
з §
о х
о
3
о о
£
с у
3
ж
с ^
а
привела к снижению индекса чувствительности к инсулину, повышению уровня триглицеридов (ТГ) и снижению концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
рис. 4. верапамил SR/трандолаприл: влияние на гликемию
о
^
Ж S
о
О
X
о ^
S
л
с
В 2001 году были опубликованы результаты другого более крупного сравнительного исследования комбинированной терапии АГ при СД 2-го типа — TRAVEND [15]. В этом исследовании участвовало уже 103 пациента с СД типа 2 с постоянной протеинурией. Рандомизация проводилась в группы трандолаприл/ верапамил (2,0/180 мг) и эналаприл/гидрохлоротиа-зид (20/12,5 мг). Длительность терапии составила 6 месяцев. Это было первое исследование, продемонстрировавшее преимущества комбинации ИАПФ с АК в сравнении с ИАПФ и диуретиком в низкой дозе в плане метаболических эффектов. При одинаковой степени снижения АД и уменьшении протеинурии были отмечены существенные различия в состоянии углеводного обмена между группами по окончании исследования. На фоне лечения трандолаприлом/ве-рапамилом отмечено отсутствие динамики уровня гликированного гемоглобина, тогда как комбинация иАПФ с диуретиком сопровождалась ростом этого показателя, а также увеличением доли больных с гипергликемией (рис. 3).
рис. 3. Эффекты комбинаций верапамил Ср/трандола-прил и эналаприл/ГХТЗ у больных с АГ и Сд
Глюкоза больше 7,0 ммоль/л
*Р=0.04 между группами
Недели лечения
| Верапамл/трандолаприл (180/2 мг; п=51) | Эналаприл/ГХТЗ (20/12.5мг; п=52)
• Верапамл+трандолаприл (средняя доза 180/1.4 мг в день; п=229) ■ атенолол/хлорталидон (средняя доза 67/16.8 мг в день п=221)
I, et al. Am J Hypertens 2003; 16: 381-6.
лекарственной комбинации при метаболических нарушениях и касалось пациентов с МС без СД.
Исследование STAR было призвано изучить метаболические эффекты комбинации трандолаприла и верапамила СР (Тарка) в сравнении с тиазидсодержащей комбинацией — диуретика гидрохлортиазида и антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана — у больных МС с наличием АГ. Оно представляло собой многоцентровое проспективное рандомизированное исследование (PROBE) в параллельных группах. Больные получали соответственно 2/180 мг комбинации трандолаприл/ верапамил CP (Трака) или 50/12.5 мг комбинации ло-сартана с гидрохлортиазидом. Всего было включено 276 пациентов, 240 из которых рандомизировано.
рис. 5. STAR — первичная конечная точка
§
Fernandez R, et al. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56.
J Верапамил СР/трандолаприл | Лосартан/ГХТЗ
о Ж (TS О
Ж
<3
у
S ж с
а
В исследовании Holzgreve H. c соавторами в 2003 году [16] показано, что назначение трандолаприл/верапрамил (1,4/180 мг) и атенолол/хлорталидон (средняя доза 67/16.8 мг в день) сопровождалось разнонаправленной динамикой уровня гликемии. Комбинированная терапия бета-блокатором и диуретиком приводила к нарастанию уровня гликированного гемоглобина уже на 4-й неделе терапии и к дальнейшему прогрессированию этого негативного эффекта на всем протяжении исследования (рис. 4).
Многочисленные данные о повышении числа новых случаев сахарного диабета при применении диуретиков явились одной из основных предпосылок к исследованию STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR And Insulin Resistance- Исследование эффектов трандола-прила/верапамила на инсулинорезистентность). STAR явилось заключительной вехой в ряду успеха данной
Bakris G, et al. J Clin Hypertens 2006;
Основным параметром, оцениваемым в данном исследовании, был уровень глюкозы на фоне нагрузки глюкозой (2-часовая точка перорального теста на толерантность к глюкозе). По этому показателю были достигнуты достоверные различия между группами: отсутствие существенной динамики в группе трандо-лаприл/верапамид и прирост на 1.4+/-0.4 ммоль/л (р<0,001) в группе лосартан/диуретик (рис.5). Суммарная оценка теста на толерантность к глюкозе выявила достоверное повышение площади под кривой к глюкозе в группе лосартан/ГХТЗ (рис. 6). Повышение гликемии при применении комбинации с диуретиком также было подтверждено при оценке уровня гликированного гемоглобина, причем уже на 12-й неделе терапии (рис. 7). Более того, уровень инсулина плазмы также повышался
Рис. б. STAR — изменение теста на толерантность к глюкозе
Статистически значимые различия по площади под кривой глюкозы (Р=0.003)
Рис. 9. STAR — впервые выявленный СД
Верапамил СР/грандолаприл ИСХОДНО
Верапамил СР/трандолаприл
Лосартан/ГХТЗ исходно Лосартан/ГХТЗ после
Время, минуты
Рис. 7. STAR — динамика HbA.
Рис. 8. STAR — динамика уровня инсулина
Bakris G, et al. J Clin Hypertens 2006;
Verapamil SR/trandolapril Losa rta n/H CTZ
Baseline values:
Verapamil SR/trandolapril 112(jlU/ml Losartan/HCTZ 106plU/ml * Mean period of follow-up for OGTT was 45.5 weeks for verapamil SR/trandolapril and 48.3 wseks for losartan/HCTZ
в 2-часовой точке в группе лосартан/ГХТЗ (рис. 8). Эти изменения сопровождались существенным снижением индекса чувствительности к инсулину в этой группе, а также повышением числа больных, у которых на 12-й и 52-й неделе терапии развился СД. Число больных с впервые выявленным СД составило 6 против 20 на 12 неделе терапии и 10 против 91 на 52-й (р<0,01 для обеих точек) (рис. 9).
При этом в обеих группах терапии отсутствовали негативные изменения в липидном спектре, а также изменения показателей неспецифического воспаления (уровня С-реактивного белка).
Исследование STAR продемонстрировало, что фиксированная комбинация трандолаприла и верапамила (Тарка, Эббот) в сравнении с комбинацией лосартана с гидрохлортиазидом позволяет достичь целевых значения АД и избежать негативных метаболических эффектов, связанных с применение диуретиков. Это первое исследование, которое доказало, что применение даже низких доз диуретиков, даже в комбинации с блокатором рецепторов к ангиотензину II, который сам по себе обладает профилактическим эффектом в отношении развития СД, у больных с МС и нарушенной толерантностью к глюкозе может сопровождаться ухудшением показателей гликемии и усугублением инсулинорезистентности.
Эти данные свидетельствуют о том, что достижение цели минимизации риска сахарного диабета должно предусматривать еще более тщательный подход к выбору антигипертензивной терапии у таких пациентов. В случае, если достижение целевых значений АД возможно без применения препаратов, обладающих диа-бетогенным действием, следует избегать их назначения даже в небольших дозах. Рекомендации Европейского общества кардиологов 2007 года [2] впервые заострили внимание на пациентах с метаболическим синдромом и подчеркнули, что блокаторы РАС и АК являются препаратами выбора у таких пациентов. Исследование STAR показало, что комбинация ИАПФ и АК может рассматриваться как комбинация выбора при метаболическом синдроме, комбинированная терапия АГ для которого необходима в подавляющем большинстве случаев. При этом достижение целевого АД остается важнейшей задачей профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных и, безусловно, предполагает использование при необходимости всех групп препаратов.
Литература
1. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112; 2735-2752.
2. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25:1105-1187.
о
Ж S
о
о
cv О X
О ^
S
J
С
о
ж
^
о
с1 ж
с §
s §
о «
о >3
s
о о
£
с у
s ж
с ^
а
Один раз в сутки
I
ж S
о
о ^
о
м о
№ S
J
о ж
ГО
о ж
« SI
s §
о
м о 'S S о
0
£
у
S
ж «
1
3. Mancia G, Bombelli M, Corrao G et al Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni(PAMELA) Study: Daily Life Blood Pressure, Cardiac Damage, and Prognosis Hypertension 2007;49;40-47.
4. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care. 2005; 28:2745-2749.
5. Mancia G, Parati G, Borghi C, Ghironzi G, Andriani E, Marinelli L, Valentini M, Tessari F, Ambrosioni E; SMOOTH investigators. Hypertension prevalence, awareness, control and association with metabolic abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study. J Hypertens. 2006; 24:837-843.
6. Mancia G, Volpe R, Boros S, Ilardi M, Giannattasio C. Cardiovascular risk profile and blood pressure control in Italian hypertensive patients under specialist care. J Hypertens. 2004;22:51-57
7. Симомнова Г.И. , Печенкина Е.А., Щербакова Л.В., Никитин Ю.П. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в Сибири. Тезисы докладов конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома». Москва 2006, С. 17.
8. Opei L, Schall R. Old antihypertenisves and new diabetes. J Hypertension 2004; 22:1453-1458.
9. Messerli F, Grossman E, Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes. J Hypertens 2004; 22:1845-1847.
10. Kurtz TW, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system. J Hypertension 2004; 22: 2253-2261.
11. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwert B et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001; 286:1882-1885.
12. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F. et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. PIUMA Hypertension 2004; 43: 963-969.
13. Bakris George, Molitch M, Hewkin A et al Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome Diabetes Care 29:2592-2597, 2006
14. Schneider M, Lerch M, Papiri M, Buechel P, Boehlen L, Shaw S, Risen W, Weidmann P. Metabolic neutrality of combined verapamil-trandolapril treatment in contrast to beta-blocker-low-dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens. 1996;14(5):669-77.
15. R Ferna'ndez1, JG Puig2, JC Rodry'guez-Pe' rez3, J Garrido1 and J Redon4 on behalf of the TRAVEND Study Group Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. Journal of Human Hypertension (2001) 15, 849-856
16. Holzgreve H. Safety profile of combination of trandolapril and varapamil. J Hypertens 1997; 15: S51-S53.
