CC BY
32
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10003
Изменение концентрации и размера циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных гепатитом В, осложненным узелковым полиартериитом
Д.П.Исаев, Г.Х.Ибрагимова, С.И.Ахмедова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Были исследованы и оценены изменения количества и размеров циркулирующих иммунных комплексов во время острого гепатита В, осложненного узелковым полиартеритом. Для этого обследовали 61 пациента с острым гепатитом В, осложненным узелковым полиартеритом. Наблюдения показали значительное увеличение количества иммунных комплексов среднего и малого размера в крови у этих пациентов. Так, у этих пациентов по сравнению с несложными пациентами количество иммунных комплексов средних размеров составляло 4,7 куб.см, малых размеров - 5,8 куб.см., у пациентов с тяжелой формой эти показатели увеличились соответственно, 3,1 - 5,5 куб.см. (Р<0,05). Количество как малых, так и средних иммунных комплексов сравнивали с количеством крупных иммунных комплексов и получали более высокие результаты у пациентов без осложнений при узелковом полиартерите. У пациентов с легкой, средней и тяжелой формой заболевания это соотношение было равно 2,8±0,26 - 2,8±0,21 куб.см., но у пациентов с осложненным полиартерием это соотношение было равно 4,0±0,32 - 3,7±0,15 куб.см. (Р<0,05). Так, результаты исследования показали, что малые и средние иммунные комплексы, которые образуются при развитии узелкового полиартрита во время острого гепатита В, играют важную роль. Ключевые слова: острый гепатит В, иркулирующие иммунные комплексы, узелковый полиартериит Для цитирования: Исаев Д.П., Ибрагимова Г.Х., Ахмедова С.И. Изменение концентрации и размера циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных гепатитом В, осложненным узелковым полиартериитом.. Биомедицина (Баку). 2019;17(1):16-20. DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10003
Поступила в редакцию: 26.10.2018. Принята в печать: 14.02.2019.
Studying the changes in quantities and dimensions of circulating immune complexes during acute hepatitis B complicated by polyarteritis nodosa
Isayev J.P., Ibrahimova G.H., Ahmedova S.I.
Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan
Abstract: The changes in quantities and dimensions of circulating immune complexes during acute hepatitis B complicated by polyarteritis nodosa were studied and evaluated. For this 61 patients with acute B hepatitis complicated by polyarteritis nodosa were examined. Observations showed a significant increase in the amount of medium and small size immune complexes in the blood of these patients. Thus, in these patients compared to non complicated patients the quantity of medium size of immune complexes was 4.7 c.u, small size was 5.8 c.u., in patients with difficult form this indicators increased respectively, 3.1 - 5.5 c.u. (Р<0,05). Quantity both small and medium sized immune complexes was compared with quantity of large sized immune complexes and occurred more high results in non complicated patients by polyarteritis nodosa. In patients with light, moderate and difficult form of disease this ratio was equal to 2,8±0,26 - 2,8±0,21 c.u., but in patients complicated by polyarteritis this ratio was equal to 4,0±0,32 - 3,7±0,15 c.u. (Р<0,05). Thus, the results of the study showed that small and medium-sized immune complexes, which are formed in the development of polyarteri-tis nodosa during acute B hepatitis plays an important role.
Key words: acute hepatitis B, circulating immune complexes, polyarteritis nodosa
For citation: Isayev J.P., Ibrahimova G.H., Ahmedova S.I. Studying the changes in quantities and dimensions of circulating immune complexes during acute hepatitis B complicated by polyarteritis nodosa. Biomedicine (Baku). 2019;17(1):16-20. DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10003
Для корреспонденции: Д.П.Исаев
Доктор философии по медицине, доцент кафедры инфекционных болезней Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджан. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1541-8974 E-mail: celalpasa@mail.ru
Received: 26.10.2018. Accepted: 14.02.2019.
Corresponding author: Isayev J.P.
PhD in medicine, Associate Professor of Infection Diseases Chair, Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1541-8974 E-mail: celalpasa@mail.ru
Вирусный гепатит В может сопровождаться поражением других органов и систем. Внепеченоч-ные проявления при инфицировании ВГВ встречаются у 10%-84% больных [1, 2]. Они могут осложнять течение основного заболевания, выходить на первый план в клинической картине болезни и не только отличаться тяжестью, но и быть причиной нетрудоспособности и даже смерти больных. Одним из наиболее грозных внепеченочных проявлений гепатита В признается узелковый полиартериит (УП). В большинстве случаев он встречается при острой форме инфекции [2, 3].
Проведенные исследования дали основание предполагать, что развитие УП при остром гепатите В тесно связано с нарушениями в иммунном статусе больных. Ассоциации между аутоиммунной патологией и аллергическими заболеваниями с развитием первичного узелкового полиартериита отмечена рядом авторов [4, 5].
В настоящее время большинство авторов считает, что в повреждении сосудов при системных васкулитах задействованы одновременно несколько иммунных механизмов, хотя и не исключаются неиммунные факторы. Среди иммунных механизмов первостепенное значение уделяют иммунным комплексам [6].
Решающим фактором в патогенезе УП при гепатите В признают повреждающее действие на сосуды иммунных комплексов, состоящих из антигенов вируса и антител к ним [6,7]. В продромальным периоде заболевания в крови больного наблюдается небольшое содержание антител к HВsAg и большое количество HВsAg. Диссоциация между количеством антигена и антител может приводить к возникновению "патогенных" иммунных циркулирующих комплексов, которые при соответствующих условиях могут откладываться в стенках сосудов [8]. Однако, условия, предрасполагающие к отложению иммунных комплексов, остаются не ясными.
В то же время, остаются не достаточно ясными патогенетические факторы, предрасполагающие к УП. На ряду с этими до сих пор не достаточно изучены иммунорегуляторные факторы, предрасполагающие к развитию УП [3]. В целом, необходимо отметить, что многие аспекты патогенеза УП до настоящего времени остаются не решенными и требуют интенсификации научных исследований.
Важное значение имеет изучение специфических и неспецифических резистентных факторов, особенно содержание иммунных комплексов, у больных острым вирусным гепатитом В, осложненных узелковым полиартериитом и без него. Сравнительный анализ этих показателей у больных ОВГ с узелковым полиартериитом позволит
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
оценить изменения иммунопатологических процессов в организме.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить циркулирующие иммунные комплексы и их размер в сыворотке крови у больных гепатитом В, осложненным узелковым полиартериитом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Всего было обследовано 158 пациентов, из них 97 больных неосложненным острым гепатитом В (ОГВ), 61 больной ОГВ, осложненным узелковым полиартериитом и 30 практически здоровых людей. Среди больных острым гепатитом В 79 человек имели легкую степень течения заболевания и 79 - среднетяжелое течение. У 32 больных с легким течением гепатита В и у 29 пациентов со среднетяже-лым течением имело место развитие узелкового полиартериита. Все пациенты были в возрасте от 18 до 65 лет.
Обследованные больные были разделены на пять групп: I группа - 30 практически здоровых лиц (контрольная группа), II группа - больные с легким течением острого гепатита В (47 больных), III группа - больные со среднетяжелым течением ОГВ (50 больных), IV группа - больные с узелковым полиартериитом, развившемся на фоне легкого течения ОГВ (32 больных), V группа - больные с узелковым полиартериитом, развившемся на фоне ОГВ средней тяжести течения (29 больных). Количество больных мужского и женского пола во всех группах было сопоставимо. Больные были обследованы в сроки от 8 недель до 5 месяцев после предполагаемого заражения при развитии клинических симптомов заболевания. В диагностике ОГВ использовали клинико-анамнестические, лабораторно-биохими-ческие показатели и серологические тесты.
Серологическая диагностика проводилась с определением в крови больных aнти-HAV суммарных и IgM, aнти-HBs, HBsAg, aнти-HBe, HBeAg, aнти-HBсor суммарных и IgM, aнти-HDV суммарных и IgM-антител, а также суммарных aнти-HCVи aнти-HEVантител методами иммуноферментного анализа и в анализе ПЦР на ДНК вирусa ГВ, РНК HCV и PHK HDV.
Тяжесть течения O.ГВ оценивали в соответствии с общепринятыми критериями.
Первоначальную диагностику УП устанавливали на основании изменений показателей клинико-лабора-торных проявлений - классификационных критериев УП Американской коллегии ревматологов [9]. У всех больных с УП выявлено наличие трех и более критериев, что позволяло диагностировать УП.Концентрацию и размер циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) исследовали модифицированным нами методом преципитации в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 6000Да (ПЭГ6000), описанным ранее [10].
Чтобы дифференцированно определять в сыворотке крови уровень циркулирующих иммунных комплексов разного размера (крупных, промежуточных и мелких) ЦИК исследовали, используя разные концентрации ПЭГ6000 с конечной концентрацией 3%, 4% и 6%, разведенного на забуференным физиологическим раствором (pH 7,4). В опытные пробы вносили 4 мл ПЭГ со-
БИОМЕДИЦИНА | Т.17«№1«2019 / BIOMEDICINE | voM7«NM«2019
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
ответствующей концентрации и добавляли 0,2 мл сыворотки крови. При определении мелких ЦИК сыворотку крови предварительно разводили 1:4 забуференном физиологическом растворе с рН 7,4. В контрольные пробы вносили раствор ПЭГ тех же концентраций, вместо сыворотки крови вносили 0,2 мл буферного раствора. Пробирки инкубировали при температуре 37о С в течение 1 ч. После чего исследовали оптическую плотность (ОП) опытного раствора против контрольного на спектрофотометре при длине волны, равной 420 нм при фильтре Ф. Количество крупных, промежуточных и мелких ЦИК определяди по формулам:
ЦИК крупные = (ОП 3% ПЭГ) х 100 у. ед.
ЦИК промежуточные = (ОП 4% ПЭГ - ОП 3% ПЭГ) х 100 у. ед.
ЦИК мелкие = [(ОП 6% ПЭГ у. ед. - ОП 4% ПЭГ у. ед.) х 4] х 100 у. ед.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. В зависимости от условий образования, циркулирующие иммунные комплексы могут быть крупных, промежуточных и мелких размеров. Крупные циркулирующие иммунные комплексы формируются обычно при эквивалентном соотношении АГ/АТ или избытке антител по отношению к количеству антигена и удаляются из организма посредством фагоцитоза. Иммунные комплексы промежуточных и мелких размеров образуются, как правило, при избыточном количестве антигена по отношению к количеству антител либо при низкой авид-ности антител к причинному антигену. Мелкие иммунные комплексы элиминируются из циркуляции путем осаждения на эритроцитах с последующей транслокацией в селезенку и печень.
Наиболее патогенными считаются промежуточные иммунные комплексы, в состав которых входят комплемент-активирующие антитела, относящиеся к иммуноглобулинам Они слабо фагоцитируются, длительно циркулируют в крови, способны активировать комплемент и часто являются причинным фактором иммунопатологических процессов в организме [11].
Иммунные комплексы могут фиксироваться в различных органах и тканях, и в зависимости от их локализации вызывать соответствующий симпто-
мокомплекс. Фиксация иммунных комплексов в тканях вызывает развитие реакции III типа гиперчувствительности, которая способствует развитию воспаления и дегенеративно-дистрофических процессов в месте поражения. Тяжесть процесса напрямую зависит от количества циркулирующих иммунных комплексов и возможности их осаждения в тканях.
В нашем исследовании количество крупных, промежуточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов у доноров контрольной группы было минимально и составляло 7,1±0,37 у.ед.( условная единица), 8,3±0,041 у.ед. и 11,1±0,53 у.ед., соответственно.
При остром вирусном гепатите В (ОГВ) легкого и среднетяжелого течения количество циркулирующих иммунных комплексов возрастало по сравнению с показателями практически здоровых лиц, причем в большей степени это касалось больных с легким течением гепатита. Так, если у больных II группы количество крупных иммунных комплексов составляло 8,5±0,78 у.ед., то у пациентов группы III - 8,3±0,79 у.ед. Уровень промежуточных и мелких иммунных комплексов у больных с легким течением ОГВ равнялся 11,3±1,32 у.ед. и 13,8±1,28 у.ед., у пациентов со среднетяжелым течением инфекции - 10,1±1,24 у.ед. и 13,2±1,03 у.ед., соответственно.
При развитии узелкового полиартериита наблюдалось повышение количества крупных иммунных комплексов по сравнению с больными ОГВ без узелкового полиартериита. Так, у больных II группы с легким течением гепатита крупные циркулирующие иммунные комплексы составляли 8,9±0,72 у.ед, у пациентов IV группы - 8,7±0,56 у.ед.
Количество промежуточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов у больных с узелковым полиартериитом было существенно повышено по сравнению с больными соответствующей тяжести ОГВ без узелкового полиартериита. Так, при нашем исследовании уровень промежуточных и мелких иммунных комплексов у больных IV группы с легким течением гепатита равнялся
Таблица. Концентрация циркулирующих иммунных комплексов у больных острым гепатитом В с узелковым полиартериитом
Показатель Группа пациентов
(М±т) I II III IV V
ЦИКкр. 7,1 ±0,3 7 8,5±0,78 8,3 ±0,7 9 8,9=Ю,72 8,7±0,06
ЦИКщ). 8,3 ±0,041 11,3±1,32 10,1±1,24 16,0±1,73* 13,2±1,36*
ЦИК мел к. 11,1±0,53 13,&tl,28 13,2tl,03 19,&ь1,89*** 18,7±2,15*
ЦИК(мелк.+пр.)/ЦИК кр. 2,6±0,22 2,&t0,26 2,8±0,21 4,0±0,32*** 3,7±0,15* ***
Примечание: уровень значимости различий соответствующих показателей Р<0,05; * - по (равнению с контрольной группой обследованных; ** - между II и IVгруппами; ***-между Ш и Vгруппами
16,3±1,73 у.ед. и 13,2±1,36 у.ед., у пациентов V группы со среднетяжелым течением инфекции -19,6±1,89 у.ед. и 18,7±2,15 у.ед. соответственно.
Наши наблюдения показали что, в целом, развитие узелкового полиартериита у больных ОГВ сопровождалось существенным возрастанием в циркуляции количества промежуточных и мелких иммунных комплексов по сравнению с контрольной группой и больными соответствующей тяжести ОГВ без узелкового полиартериита. Так, при легком течении гепатита с УП уровни промежуточных ЦИК повышались до 4,7 у.ед. по сравнению с больными без узелкового полиартериита, а количество мелких ЦИК возрастало до 5,8 у.ед. При сред-нетяжелом течении гепатита развитие узелкового полиартериита сопровождалось возрастанием количества промежуточных ЦИК до 3,1 у.ед., мелких иммунных комплексов - до 5,5 у.ед. по сравнению с теми же показателями больных без узелкового полиартериита.
Мы определили соотношение суммарного количества мелких и промежуточных циркулирующих иммунных комплексов к крупным - (ЦИК-мелк. + ЦИКпр.) / ЦИКкр. Этот показатель также был максимален у больных узелковым полиартериитом. Если при узелковом полиартериите он колебался в пределах 4,0±0,32 - 3,7±0,15 у.ед., то у больных гепатитом без узелкового полиартериита -в пределах 2,8±0,26 - 2,8±0,21 у.ед.
В литературных источниках нами не было обнаружено сведений о дифференцированном исследовании крупных, промежуточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов у больных острым гепатитом В с узелковым полиартериитом.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
Исследования показали что, при вирусных гепатитах, в том числе при ОГВ отмечается повышение общего количества ИК в сыворотке крови [12], что подтверждают результаты, полученные нами. Показано, что наличие маркеров гепатита В в сыворотке крови больных узелковым полиартериитом сопровождается повышением уровня ЦИК. При узелковом полиартериите найдено отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке и увеличение их количества в циркуляции [13].
По другим данным [14], ЦИК выявлены лишь у 11 из 18 HBs-позитивных больных ОГВ и лишь в 4 из 8 случаев ОГВ, сопровождающегося развитием узелкового полиартериита. Такие различия могли быть связаны с активностью УП у обследованных авторами больных, а также с особенностями методики исследования иммунных комплексов.
Показано, что формирование специфических ЦИК при ОГВ зависит от тяжести течения заболевания. Наиболее эффективно иммунные комплексы формируются в случаях мягкого течения вирусного гепатита по сравнению с тяжелым течением инфекции [12], что подтверждается данными наших исследований.
Таким образом, у больных узелковым полиартериитом отмечалось существенное увеличение количества промежуточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов. При узелковом полиартериите развившемся на фоне ОГВ, соотношение суммарного количества промежуточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов к крупным значительно возрастает по сравнению с больными соответствующей тяжести течения гепатита без узелкового полиартериита.
Литература
1. Hernandez-Rodriguez J., Alba M.A., Prieto-Gonzalez S. et al. Diagnosis and classification of polyarteritis nodosa. J Autoimmun. 2014;48-49:84-89. DOI: 10.1016/j.jaut.2014.01.029.
2. Байкова Т.А. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения. Тер. архив. 2013;4:106-110.
3. Gilleven L., Mach A., Callard P. et al. Hepatit B virus associated with polyarteritis nodosa: clinical characteristics, outcome and impact of treatment in 115 patients. Medicine. 2005;84(5):313-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1108735.
4. Inada C., Yoshida H., Sumino M. et al. A case of microscopic polyarteritis nodosa associated with autoimmune hepatitis complicated with rheumatoid arthritis and chronic thyroiditis. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2000 Jul;97(7):925-9.
5. Naumann-Bartsch N., Stachel D., Morhart P et al. Childhood Polyarteritis Nodosa in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome. Pediatrics. 2010;125(1):e169-e173. DOI: 10.1542/peds.2009-1999.
6. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону.14-е изд. М.: Мир. 2005. 480 с.
7. Guillevin L., Lhote F., Cohen P. et al. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995;74:238-253. DOI: 10.1097/00005792-199509000-00002.
8. Trepo C.G., Zucherman A.J., Bird R.C., Prince A.M. The role of circulating hepatitis B antigen/antibody immune complexes in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations in polyarteritis nodosa. J Clin Pathol. 1974 Nov;27(11):863-
8. DOI: 10.1136/jcp.27.11.863.
9. Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8):1088-93. DOI: 10.1002/art.1780330805.
10. Немов В.В., Попкова М.И. Способ определения циркулирующих иммунных комплексов. Патент на изобретение
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10003
RU 2415430. Режим доступа: https://patents.s3.yandex.net/RU2415430C1_20110327.pdf
11. Pathophysiology: the biologic basis for disease in adults and children. 6th edition. Neal S. Rote, Kathryn L., McCance. Missouri: Elsevier. 2014. 1810 р.
12. Sokolenko A.A., Shakhanina K.L., Kurilov A.N. Immunoenzyme analysis of antigen-specific determination of HBsAG-containing circulating immune complexes (CIC HBsAG/IgM and CIC HBsAG/IgG) in blood serum of patients with HBV-infection. Biull Eksp Biol Med. 1992 Feb;113(2):174-6. (In Russian).
13. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Ли Ю.А. и др. Иммунотропные эффекты ронколейкина на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С. Дальневост. мед ж. 2012;4:26-29. Режим доступа: http://www.fesmu.ru/dmj/20124/2012407.aspx
14. Heike Lorenz, Dieter Glebe, Wolfram H. Gerlich et al. Correlation of Virus and Host Response Markers with Circulating Immune Complexes during Acute and Chronic Woodchuck Hepatitis Virus Infection. J Virol. 2009 Feb; 83(4):1579-1591. DOI: 10.1128/JVI.01934-08.
References
1. Hernandez-Rodriguez J., Alba M.A., Prieto-Gonzalez S. et al. Diagnosis and classification of polyarteritis nodosa. J Autoimmun. 2014;48-49:84-89. DOI: 10.1016/j.jaut.2014.01.029.
2. Baikova T. A. A variety of extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis B and C: basic treatment principles. Ter Arkh. 2013;85(4):106-10. (In Russian).
3. Gilleven L., Mach A., Callard P. et al. Hepatit B virus associated with polyarteritis nodosa: clinical characteristics, outcome and impact of treatment in 115 patients. Medicine. 2005;84(5):313-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1108735.
4. Inada C., Yoshida H., Sumino M. et al. A case of microscopic polyarteritis nodosa associated with autoimmune hepatitis complicated with rheumatoid arthritis and chronic thyroiditis. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2000 Jul;97(7):925-9.
5. Naumann-Bartsch N., Stachel D., Morhart P et al. Childhood Polyarteritis Nodosa in Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome. Pediatrics. 2010;125(1):e169-e173. DOI: 10.1542/peds.2009-1999.
6. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th Edition. Moscow: Mir. 480 p.
7. Guillevin L., Lhote F., Cohen P. et al. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995;74:238-253. DOI: 10.1097/00005792-199509000-00002.
8. Trepo C.G., Zucherman A.J., Bird R.C., Prince A.M. The role of circulating hepatitis B antigen/antibody immune complexes in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations in polyarteritis nodosa. J Clin Pathol. 1974 Nov;27(11):863-
8. DOI: 10.1136/jcp.27.11.863.
9. Lightfoot R.W., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8):1088-93. DOI: 10.1002/art.1780330805.
10. Nemov VV, Popkova M.I. Method for detecting circulating immune complexes. Invention patent RU 2415430. Available at: https://patents.s3 .yandex.net/RU2415430C1_20110327.pdf
11. Pathophysiology: the biologic basis for disease in adults and children. 6th edition. Neal S. Rote, Kathryn L., McCance. Missouri: Elsevier. 2014. 1810 p.
12. Sokolenko A.A., Shakhanina K.L., Kurilov A.N. Immunoenzyme analysis of antigen-specific determination of HBsAG-containing circulating immune complexes (CIC HBsAG/IgM and CIC HBsAG/IgG) in blood serum of patients with HBV-infection. Biull Eksp Biol Med. 1992 Feb;113(2):174-6. (In Russian).
13. Sklyar L.F., Markelova E.V, Lie Y.A. et al. Immunotropic effect of ronkoleukin at the background of chronoc hepatitis C. Far East Medical Journal. 2012;4:26-29. Available at: http://www.fesmu.ru/dmj/20124/2012407.aspx (In Russian).
14. Heike Lorenz, Dieter Glebe, Wolfram H. Gerlich et al. Correlation of Virus and Host Response Markers with Circulating Immune Complexes during Acute and Chronic Woodchuck Hepatitis Virus Infection. J Virol. 2009 Feb; 83(4):1579-1591. DOI: 10.1128/JVI.01934-08.
Информация о соавторах:
Г.Х.Ибрагимова
Доктор философии по медицине, доцент кафедры инфекционных болезней Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан E-mail: kamgul@hotmail.com С.И.Ахмедова
Доктор философии по медицине, доцент кафедры инфекционных болезней Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан E-mail: sulduzahmedova66@mail.ru
Information about co-authors: Ibrahimova G.H.
PhD in medicine, Associate Professor of Infection Diseases Chair, Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan. E-mail: kamgul@hotmail.com
Ahmedova S.I.
PhD in medicine, Associate Professor of Infection Diseases Chair, Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan E-mail: sulduzahmedova66@mail.ru
