CC BY
28Ивабрадин дополняет клиническую эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией
Д.М.Аронов, М.Г.Бубнован
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России. 101990, Россия, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3 нmbubnova@gшcpm.ru
Обзор посвящен роли ивабрадина в процедуре чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. Приводятся данные о том, что реперфузия миокарда с помощью ЧКВ даже в сочетании с современной медикаментозной терапией не оказывает полного клинического эффекта. Авторы обосновывают возможность дополнения клинического эффекта ЧКВ у таких больных назначением им ивабрадина. Препарат снижает частоту сердечных сокращений в большей степени, чем при медикаментозной терапии без него. Ключевые слова: чрескожное коронарное вмешательство, реперфузия миокарда, стабильная стенокардия, функциональный класс стенокардии, качество жизни. нmbubnova@gшcpm.ш
Для цитирования: Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Ивабрадин дополняет клиническую эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией. КардиоСоматика. 2017; 8 (2): 35-43.
Ivabradinum supplements the clinical efficacy of percutaneous coronary intervention in patients with coronary heart disease with stable angina
D.M.Aronov, M.G.BubnovaH
National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation.
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3
Hmbubnova@gnicpm.ru
The review is devoted to the role of ivabradinum in the procedure of percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with ischemic heart disease with stable angina. It is reported that reperfusion of the myocardium with PCI, even in combination with modern drug therapy, does not have a complete clinical effect. The authors substantiate the possibility of completing the clinical effect of PCI in such patients by prescribing ivabradinum. The drug reduces the heart rate more than with medication without it. Key words: percutaneous coronary intervention, myocardial reperfusion, stable angina, functional class of angina pectoris, quality of life.
For citation: Aronov D.M., Bubnova M.G. Ivabradinum supplements the clinical efficacy of percutaneous coronary intervention in patients with coronary heart disease with stable angina. Cardiosomatics. 2017; 8 (2): 35-43.
Удивительным явлением можно считать то, что по результатам многих крупных рандомизированных исследований чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) не приводят к снижению числа серьезных клинических событий - смерти, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, повторных госпитализаций у больных со стабильной стенокардией. Особенно ярко это было обнаружено по результатам нашумевшего исследования COURAGE, когда выяснилось, что у двух совершенно идентичных когорт больных со стенозом коронарной артерии более 70% со стабильной стенокардией через 5 лет не было обнаружено снижения указанных крайне нежелательных событий при сравнении группы больных, подвергшихся ЧКВ, и аналогичных больных, получавших медикаментозную терапию в соответствии с современными клиническими рекомендациями [1, 2]. Вместе с тем установлено, что ЧКВ уменьшает проявления стенокардии при выраженной ее форме [3-5].
Поэтому считаем, что имеет смысл познакомиться с результатами этого исследования.
Исследование COURAGE и его результаты
Исследование было выполнено с целью выяснения вопроса: снижается ли риск смерти и нефатального ИМ у больных со стабильной стенокардией при использовании ЧКВ в сочетании с оптимальной терапией, соответствующей современным рекомендациям [1, 2, 6]?
Исследование выполнялось в 50 клинических центрах США и Канады в период с июня 1999 по январь 2004 г. В него были включены 2287 больных (средний возраст - 62±5 лет, 24% - 70 лет и старше, 15% - женщины) с объективными признаками ишемии миокарда и ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца. Пациенты были ран-домизированы на 2 группы лечения: 1-я - ЧКВ с имплантацией стентов в сочетании с оптимальной ме-
Таблица 1. Основные клинические и ангиографические характеристики больных ИБС в исследовании COURAGE
Характеристика Группа ЧКВ (n=1149) Группа медикаментозной терапии (n=1138) Значение р
Возраст, лет (M±SD) 61,5±10,1 61,8±9,7 0,54
Пол, n (%) 0,95
Мужчины 979(85) 968 (85)
Женщины 169 (15) 169 (15)
Стенокардия, ФК (канадская классификация), n (%) 0,24
135 (12) 148 (13)
I 340(30) 341 (30)
II 409(39) 425 (37)
III 261(23) 221 (19)
Продолжительность стенокардии, мес 0,53
Средняя 5 5
Интерквартильное распределение 1-15 1-15
Частота приступов стенокардии (напряжения или покоя) в неделю 0,83
Средняя 3 3
Интерквартильное распределение 1-6 1-6
Анамнез, n (%)
Сахарный диабет 367 (32) 399 (35) 0,12
Артериальная гипертензия 757(66) 764 (67) 0,53
Застойная сердечная недостаточность 57 (5) 51 (4) 0,59
Цереброваскулярные заболевания 100 (9) 102 (9) 0,83
Предшествующий ИМ 437(38) 439 (39) 0,80
Предшествующая операция ЧКВ 174 (15) 185 (16) 0,49
Предшествующая операция АКШ 124 (11) 124 (11) 0,94
Нагрузочные тесты, n (%)
Всего больных 972(85) 977 (86) 0,84
Тредмил-тест 555(57) 553 (57)
Продолжительность тредмил-теста, мин 7,0±2,7 6,9±2,3 0,43
Фармакологические тесты, п (%) 417 (43) 424943)
Эхокардиография, п (%) 63 (6) 54 (6)
Радионуклидная сцинтиграфия миокарда после тредмил-теста или фармакологической пробы, п (%) 685 (70) 708 (72) 0,59
Одиночный преходящий дефект перфузии, п (%) 154 (22) 161 (23) 0,09
Множественные преходящие дефекты перфузии, п (%) 444 (65) 483 (68) 0,09
Коронарная ангиография
Число пораженных сосудов, n (%) 0,72
361 (31) 343 (30)
2 446(39) 439 (39)
3 341 (30) 355 (31)
Поражение коронарных шунтов (у больных с предварительным АКШ) 77 (62) 85 (69) 0,36
Поражение проксимального отдела левой передней нисходящей артерии 360(31) 417 (37) 0,01
Фракция выброса, % 60,8±11,2 60,9±10,3 0,86
дикаментозной терапией (п=1149); 2-я - только медикаментозное лечение (п=1138).
В табл. 1 представлены анамнестические, демографические, клинические, ангиографические данные и сопутствующие заболевания в 2 группах пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Как видно из табл. 1, по основным клиническим параметрам: среднему возрасту, ИМ в анамнезе, факторам риска, продолжительности и частоте приступов стенокардии, функциональному классу (ФК), а также результатам сцинтиграфии миокарда и коронарной ангиографии группы были сопоставимы. Примерно 40% больных в каждой группе имели в
анамнезе ИМ; 15 и 16% - перенесли в прошлом операцию ЧКВ; 11% в каждой группе перенесли аорто-коронарное шунтирование (АКШ). У 65 и 67% больных соответственно обнаружены множественные дефекты перфузии миокарда. Поражение одной артерии выявлено лишь у 31% больных. Особое внимание привлекает то, что у больных, перенесших АКШ, в 62 и 69% случаев соответственно выявлено поражение коронарных шунтов. Больные наблюдались в среднем в течение 5 лет. Динамика основных факторов риска и характер медикаментозного лечения в 2 группах больных на 1, 3 и 5-м годах наблюдения показаны в табл. 2.
Таблица 2. Динамика основных факторов риска и характер медикаментозного лечения в 2 группах больных ИБС на 1, 3 и 5-м годах наблюдения
Показатель Группа ЧКВ (n=1149) Группа медикаментозного лечения (n=1138)
При включении 1 год 3 года 5 лет При включении 1 год 3 года 5 лет
Число больных 1148 1031 820 423 1137 1010 824 406
АД, мм рт. ст. (M±SD)
Систолическое 131±0,77 126±0,64 125±0,68 124±0,81 130±0,66 124±0,73 123±0,78 122±0,92
Диастолическое 74±0,33 72±0,35 70±0,52 70±0,81 74±0,33 70±0,43 70±0,52 70±0,65
ХС, мг/дл
Общий 172±1,37 156±1,17 148±1,13 143±1,74 177±1,41 150±1, 10 145±1,30 140±1,64
ХС ЛПВП 39±0,39 42±0,39 43±047 41 ±0,67 39±0,37 41 ±0,42 42±0,49 41 ±0,75
ХС ЛПНП 100±1,17 84±0,97 76±0,85 71 ±1,33 107±1,22 81 ±0,86 74±0,92 77±1,21
Триглицериды, мг/дл 143±2,96 129±2,74 124±2,79 123±4,13 149±3,03 133±2,90 126±2,84 131±4,70
Индекс массы тела, кг/м2 28,7±0,18 28,5±0,19 29,0±0,21 29,09±0,34 28,9±0,17 29,0±0,19 29,3±0,.21 29,5±0,31
Курение, п (%) 260 (23) 206 (20) 156 (19) 74 (17) 259 (23) 206 (20) 160 (19) 80 (20)
Число больных без стенокардии, п (%)# 135 (12) 680 (66) 602 (72) 316 (74) 148 (13) 595 (58) 558 (67) 296 (72)
Медикаментозное лечение
Число больных 1147 1044 837 428 1138 1026 838 417
ИАПФ,п (%) 669 (58) 668 (64) 536 (64) 284(66) 680 (60) 633 (62) 522 (62) 280 (62)
Блокаторы рецепторов ангиотензина, п (%) 48 (4) 93 (9) 104 (12) 49 (11) 54 (5) 99 (10) 108 (13) 67 (16)
Статины, п (%) 992 (86) 972 (93) 780 (93) 398 (93) 1014 (89) 972 (95) 769 (92) 386 (93)
Другие гиполипидемические препараты, п (%) 89 (8) 236(23) 324(39) 211 (49) 94 (8) 251 (25) 321 (38) 224 (54)
АСК, п (%) 1097 (96) 995 (95) 792 (95) 408 (95) 1077 (95) 977 (95) 796 (95) 391 (94)
Ь-АБ, п (%) 975 (85) 887 (85) 705 (84) 363 (85) 1008 (89) 916 (89) 724 (86) 357 (86)
Блокаторы кальциевых каналов, п (%)* 459 (40) 415 (40) 360 (43) 180 (42) 488 (43) 501 (49) 418 (50) 217 (52)
Примечание. ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, АСК - ацетилсалициловая кислота.
Таблица 3. Первичные и вторичные конечные точки наблюдения в 2 группах больных в исследовании COURAGE
Прогноз (первичные конечные точки) Число событий, n (%) ОР (95% ДИ) Значение р
группа ЧКВ группа медикаментозной терапии
Смерть и нефатальный ИМ 211 (19,0) 202 (18,5) 1,05 (0,87-1,27) 0,62
Смерть, ИМ и инсульт 272 (20,0) 213 (19,5) 1,05 (0,87-1,27) 0,62
Госпитализация в связи с ОКС 135 (12,4) 125 1,07 (0,84-1,37) 0,56
Обращаем особое внимание практических врачей на наиболее важные характеристики больных, зависящие от их приверженности лечению и правильности назначений врача.
Из табл. 2 видно, что 67 и 66% больных соответственно в основной и контрольной группах страдали артериальной гипертензией. К моменту включения больных в исследование систолическое и диастоли-ческое артериальное давление (АД) у них уже было на целевом уровне. Это говорит о высоком качестве контроля за ад.
В исходном состоянии у больных 2 групп уровни общего холестерина (ХС) были ниже целевого уровня, так же как и уровни триглицеридов. Уровни ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП) были очень близки к рекомендуемым. Это свидетельствует о том, что практические врачи действовали в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов и добивались у больных нужного результата, хотя резервы для еще большего снижения уровня липидов имелись и были реализованы в ходе наблюдения в соответствии с протоколом исследования.
У 70% больных уровень ХС ЛПНП поддерживался на уровне меньше 85 мг/дл (<2,20 ммоль/л). Медиана ХС
ЛПНП составила 71±1,3 мг/дл (1,84±0,03 ммоль/л). Систолическое и диастолическое давление ниже 130 и 85 мм рт. ст. имели соответственно 65 и 94% больных. У 45% больных сахарным диабетом гликозилирован-ный гемоглобин не превышал 7,0%. Иначе говоря, уровни гликозилированного гемоглобина и показателей АД были оптимальными. Кроме того, значительная часть больных соблюдали рекомендации по здоровому образу жизни: по диете - 77%, физической активности - 36-42%, число курящих, и без того низкое, сократилось с 23 до 17 и 20%. Индекс массы тела существенно не изменился, оставаясь в среднем на уровне 29 кг/м2.
Особое значение имела гиполипидемическая терапия. Показатели основных липидов крови при включении в исследование были следующими: средний уровень ХС равнялся в среднем 174 мг/дл, ЛПНП -101 мг/дл и триглицеридов - 146 мг/дл.
У больных, леченных методом ЧКВ, всегда выполнялась полная реваскуляризация по клиническим и ангиографическим показаниям. Процедура ЧКВ считалась успешной, если по данным ангиографии отмечался нормальный коронарный кровоток и остаточный стеноз был менее 50% после баллонной дилата-ции и менее 20% - после имплантации стента.
В группе ЧКВ стентирование одной коронарной артерии выполнено у 59% больных, многососудистое стентирование - у 41%. В результате имплантации стента сужение коронарной артерии уменьшилось в среднем с 82±12 до 19±8%. ЧКВ расценено как успешное в 93% случаев по данным ангиографии и в 89% -по клиническим показателям.
Первичным критерием оценки эффективности лечения (первичной конечной точкой наблюдения) являлись все случаи смерти от любой причины и нефатального острого ИМ за период наблюдения в течение 5 лет.
Отдаленные исходы исследования COURAGE
За время наблюдения в группе ЧКВ отмечено 211 первичных событий, а в группе консервативного лечения - 202. Кумулятивная частота первичных критериев оценки эффективности лечения (первичных конечных точек) составляла в группе ЧКВ 19,0%, а в группе консервативной терапии - 18,5% (относительный риск - OP 1,05, 95% доверительный интервал - ДИ 0,87-1,27; р=0,62), т.е. результаты оказались одинаковыми (табл. 3).
Не отмечено существенного различия между группами больных по суммарному показателю «смерть + инфаркт + инсульт» (20,0% против 19,5% соответственно; ОР 1,05, 95% ДИ 0,87-1,27; р=0,62); по частоте госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом - ОКС (12,4% против 11,8%; ОР 1,07, 95% ДИ 0,84-1,37; р=0,5б); по частоте развития ИМ (13,2% против 12,3%; ОР 1,13; 95% ДИ 0,89-1,43; р=0,33); по смертности (7,6% против 8,3%; ОР 0,87, 95% ДИ 0,65-1,16; р=0,38).
Частота дополнительных процедур реваскуляриза-ции миокарда в группе ЧКВ составила 21,1%, а в группе медикаментозного лечения - 32% (ОР 0,60, ДИ 0,51-0,71; р<0,001). К концу 5-летнего наблюдения стенокардия отсутствовала у 74% больных группы ЧКВ и у 72% - медикаментозной терапии (р=0,35). Иначе говоря, разницы в исходах и течении болезни между 2 группами не оказалось.
Этот факт может иметь далеко идущие последствия и послужить стимулом к пересмотру некоторых установок в отношении лечения больных ИБС.
Как видно из подробно представленных клинических данных о пациентах, в исследовании COURAGE группы больных были абсолютно идентичны по всем своим параметрам. Для объективной оценки результатов не хватает данных о динамике частоты сердечных сокращений (ЧСС) и числа больных с ЧСС>80 уд/мин и ЧСС>70 уд/мин. Медикаментозное лечение у стентированных больных предусматривало препараты, снижающие ЧСС: р-адреноблокаторы - р-АБ (85 и 86%) и антагонисты кальция (40 и 52%) соответственно у больных основной и контрольной групп (p>0,05). Ингибиторы If-каналов не применялись. Это объясняет причину отсутствия в клинической характеристике больных такого важного показателя, как ЧСС и ее динамика в процессе наблюдения за больными.
Новые перспективы
для применения ивабрадина
В связи с тем, что в нашей стране в последние 15 лет постепенно возрастает частота реперфузион-ных методов лечения больных со стабильной и нестабильной стенокардией, потребность в применении ивабрадина как первого и единственного представителя ингибиторов If-каналов синусового узла
будет возрастать. Кстати, проблема применения ивабрадина в когорте больных, нуждающихся в высокотехнологичных методах реперфузии миокарда, видимо, становится актуальной повсеместно. Именно в последние 2-3 года стали появляться публикации по применению ивабрадина у больных после разных методов реперфузии миокарда (с помощью ЧКВ и коронарного шунтирования). Рассмотрим эти исследования.
В соответствии с американскими и европейскими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии ивабрадину отводится роль средства для лечения рефрактерной стенокардии у больных с синусовым ритмом сердца, при непереносимости р-АБ, комбинированной терапии у больных с плохо контролируемой стенокардией [7, 8].
Кроме того, ивабрадин предлагается для лечения больных, резистентных к медикаментозному лечению, которым невозможно использовать реваскуля-ризацию миокарда или результаты такого лечения недостаточно эффектны [9].
Как известно, по результатам крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ВЕШГРЦЬ (10 917 больных, 781 медицинский центр в 33 странах) ивабрадин показал эффективность в снижении числа фатальных и нефатальных ИМ (снижение риска на 36%; р<0,001) и предотвращении операций коронарного шунтирования (снижение риска на 26%; р<0,016) [10].
Ивабрадин в разных исследованиях большей частью применялся для лечения стабильной стенокардии разных ФК и особенно у лиц с тахикардией выше 80 уд/мин.
В исследовании группы авторов [11] изучалась роль внутривенного введения ивабрадина при остром ИМ с подъемом сегмента БТ на ЭКГ. Это было пилотное исследование с двойным слепым методом рандомизации и плацебо-контролем. В исследование включались больные в возрасте 40-80 лет.
В первые 6 ч поступления в стационар всем больным производилось первичное ЧКВ, всегда эффективное. Принимали в исследование больных с синусовым ритмом и ЧСС>80 уд/мин и систолическим АД>90 мм рт. ст. Рандомизация производилась в соотношении: 2 больных основной группы (п=82) vs 1 больной на плацебо (п=42).
При поступлении больным основной группы сразу начинали внутривенное болюсное введение ивабра-дина (5 мг) и далее капельное еще 5 мг в течение 8 ч или плацебо.
Первичные конечные точки наблюдения - ЧСС и АД. Было установлено, что ЧСС к 8-му часу снижалось более быстро и выраженно у больных, получавших внутривенно ивабрадин (22,2±1,3 vs 8,9±1,8; р<0,0001). Не обнаружено разницы между группами по отношению к АД. Не было разницы также в показателях креатинкиназы-М, тропонина Т и 1. По данным эхокардиограммы исследования при выписке конечный эндодиастолический объем левого желудочка был равен 87,1±28,2 мл vs 117,8±21,4 мл соответственно у больных группы ивабрадина и плацебо (р=0,01), а эндосистолический объем - 42,5±19,0 мл vs 59,1±11,3 мл соответственно (р=0,03). Не наблюдалось различий со стороны фракции выброса левого желудочка.
Исследование показывает, что ивабрадин, вводимый внутривенно в остром периоде ИМ, достаточно быстро и существенно снижает ЧСС, не влияя на другие параметры гемодинамики.
Рис. 1. Динамика ЧСС при приеме ивабрадина у больных со стабильной стенокардией в зависимости от применения ЧКВ и без него.
100
80
I
и о
60
р=0;0001
Без ЧКВ
ЧКВ
Исходно
1 мое
2 мес
3 мес
4 мес
В статье нет данных о конечных клинических точках. Исследование преследовало цель установить безопасность внутривенного использования ивабра-дина при остром ИМ и влияние препарата на ЧСС. Как было показано, у больных с ЧСС>80 уд/мин и при поступлении ЧСС снизилось в среднем на 22 уд/мин (т.е. дошло до 58 уд/мин, а в контрольной группе - до 71 уд/мин). По данным многочисленных исследований, такая разница в ЧСС, в том числе при ИМ, позволяет значительно повысить выживаемость и сократить число серьезных сердечно-сосудистых событий. Следует напомнить, что больным в этом исследовании применялось первичное ЧКВ в пределах 6 ч от начала болезни [11].
Ивабрадин у больных ИБС со стабильной грудной жабой, перенесших процедуру ЧКВ
Авторы провели сравнительное изучение ведения больных (n=2319) со стабильной стенокардией [12]. ЧКВ было выполнено у 51,4% (n=1193), остальные больные (n=1126) служили контрольной группой. Ивабрадин назначали всем больным на фоне выполнения европейских рекомендаций по лечению стабильной стенокардии. Изучали динамику ЧСС при 1-м осмотре, через 1 и 4 мес наблюдения, частоту приступов стенокардии, количество принятых нитратов для купирования приступов, ФК стенокардии, а также показатели качества жизни (КЖ) по методике Euro Quality of life-5D score.
Больные набирались из 818 центров Германии, обладающих возможностью выполнять инвазивные вмешательства на венечных артериях. Больным 2 групп назначали ивабрадин по 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед; при необходимости после этого срока дозу препарата доводили до 7,5 мг 2 раза в сутки. Больным старше 70 лет с ЧСС<70 уд/мин разрешалось назначать ивабрадин в дозе 2,5 мг 2 раза в день.
Констатировали ЧСС, частоту приступов стенокардии, прием короткодействующих нитратов, КЖ по EQ-5D index score при включении больных в исследование, через 1 и 4 мес. Качество лечения оценивалось лечащим врачом по градациям «очень хорошо», «хорошо», «посредственно», «плохо». Больные разделялись на подгруппы с ЧСС менее 70 и более 70 уд/мин.
Результаты исследования
В первую очередь авторы обратили внимание на динамику ЧСС у больных, перенесших ЧКВ, и больных без ЧКВ (рис. 1). Видно, что у 1-й группы больных ЧСС к заключительному исследованию сократилась с 83,1 до 69,4 уд/мин, в то время как у больных
(дствв*. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабрадина в виде ивабрадина гидрохлорида. Содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, фармакотерапевтическая группа*. Антиангинальное средство. Показания к применению*. Стабильная ч у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватпом контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора. Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи сусилением симптомов ХСН) у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70уд/мин. Способ применения и дозы*. Кораксан* следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приёма пищи. Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза препарата отставляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке5 мг2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта через 34 недели применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратам Кораксан* ЧСС в покое урежаетсл до значений менее 50 уд/мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан* (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан* ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить. Противопоказания*. Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата; брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения)); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систоличесхае АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо); синдром слабости синусового узла; ояноатриальная блокада; нестабильная или острая сердечная недостаточность; наличие искусственного водителя ритма; нестабильная стенокардия; атриовентрикулярная (AV) блокада III степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4 (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; беременность и период кормления грудью, женщины детородного возраста, не использующие сштветствующих средств контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»); возраст до 18 лег (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучались); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабюрбции. С осторожностью*. Препарат не рекомендуется пациентам сфибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла; во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). Пациенты с хроничесхой сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гига) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем; Кораксан* противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»), Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан* следует прекратить. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал ОТ; одновременный прием умеренных ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; бессимптомная дисфункция левого желудочка; хроничесхая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС такими как верапамил или дилтназем. При возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием препарата Кораксан* следует прекратить за 24 часа до ее проведения. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан6, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Противопоказано: сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Нерекомендоеано: с лекарственными средствами, удлиняющими интервал ОТ, умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем или верапамил). С осторожностью: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, индукторы изофермента CYP3A4, трейпфрутовый сок. Беременность и период лактации*. Препарат Кораксан* противопоказан для применения при беременности и кормлении грудью. Влияние на способность управлять 1ранспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакции*. Возможное возникновение временного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резкам изменении интенсивности света, особенно в ночное время. Побочное действие*. Очень часто: изменения световосприятия (фотопсия). Часто: нечеткость зрения, брадикардия, AV-блокада I степени; желудочковая экстрасисголия, головная боль, головокружение, кратковременное повышение АД. Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасисголия, тошнота, запор, диарея, одышка, вертиго, спазмы мышц, гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, выраженное снижение АД. Очень редко: фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла. Неуточненной частоты: обморок, кожная сыпь, зуд, эритема, ангноневратический отек, крапивница, астения, повышенная утомляемость, недомогание, диплопия, ухудшение зрения. Передозировка*, фармакологическое действие*. Действие Кораксана основано исключительно на снижении ЧСС, благодаря селективному и специфическому ингибированию ионных токов ^-синусового узла. Снижение ЧСС привадит к нормализации потребления кислорода тканями сердца, Кораксан* га дозозависимоснижаетЧССиобеслечиваетвысокуюантиишемическуюиантиангинальнуюэффективность.формавыпуаса*.Таблетки,покрытые j§ пленочнойоболочкой,5мги7,5мг.По14таблетоквблистер(ПВХ/Ал).По1,2или4блистерасинструкциейпомедицинсхомуприменениювпачку 5 картонную. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии 000 «Сердико: по 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1,2 или 4 блистера с ё. инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
•Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан* (ивабрадин)
ПредставительсгеоАОсЛабораторииСервье»: ^
П5054, г. Москва, Павелецкая пл. л.2, стр.3. — -
Таблица 4. Эффективность и переносимость ивабрадина в группах больных с ЧКВ и без него
Ивабрадин Больные с ЧКВ (n=1193) Больные без ЧКВ (n=1126)
абс. % абс. %
Эффективность 1170 98 1109 98
Очень хорошо 732 63 662 60
Хорошо 412 35 409 37
Посредственно 25 2 36 3
Плохо 1 <1 2 <1
Ивабрадин, переносимость 1136 95 1065 95
Очень хорошо 805 71 768 72
Хорошо 328 29 295 28
Посредственно 2 <1 2 <1
Плохо 1 <1 0 0
Рис. 2. Динамика ФК стенокардии по канадской классификации у больных со стабильной стенокардией при лечении ивабрадином в зависимости от применения ЧКВ и без него.
Рис. 3. Динамика показателей КЖ при приеме ивабрадина в зависимости от применения ЧКВ и без него.
без ЧКВ она снизилась с 87,0 до 72,5 уд/мин. Эти значения ЧСС в группах дополняют недостаток исследования COURAGE, где вообще не было никаких сведений о динамике ЧСС.
Обнаруженная у больных без ЧКВ умеренная тахикардия (ЧСС 72,5 уд/мин) по современным представлениям является показателем недостаточности целевого уровня ЧСС у этих пациентов.
Большее снижение ЧСС наблюдалось у больных, прошедших вмешательство с ЧКВ (69 уд/мин), что, видимо, способствовало существенному улучшению ФК стенокардии по канадской классификации. Так, у лиц с ЧКВ число людей с I ФК возросло с 19,5 до 65,2%, а у лиц без ЧКВ - с 39,7 до 71,1%. Соответственно этим изменениям у лиц с ЧКВ резко сократилось число больных с III и IV ФК - на 21,2%, а без ЧКВ -только на 11,1% (p<0,0001); рис. 2.
Другой важный показатель благоприятной динамики состояния больного - улучшение КЖ. На рис. 3 представлены изменения в КЖ больных, произошедшие за 4 мес приема ивабрадина как с ЧКВ, так и без него. Видно, что индекс КЖ (часть А) и шкала КЖ больных (часть В) выросли одинаково в значительной степени (p<0,0001 и p<0,0001) в 2 группах больных. При таких изменениях основных показателей состояния больного очевидно, что должны произойти серьезные положительные сдвиги и со стороны частных показателей: частоты приступов стенокардии, числа принимаемых за 1 нед нитратов немедленного действия (динамика этих показателей статистически высокодостоверна); рис. 4.
Обращает на себя внимание табл. 4, посвященная оценке проведенного ивабрадином лечения больных в группе с ЧКВ и без него. Напоминаем, что эта оценка у больных, прошедших и не прошедших процедуру ЧКВ, давалась лечащими врачами наблюдаемых больных. Как видно из табл. 4, оценки лечения совершенно одинаковы. Эффективность ивабрадина в каждой группе оценена врачами как «очень хорошая» и «хорошая» (98% в группе с ЧКВ, 97% - без ЧКВ). «Посредственно» и «плохо» - в 3 и 2% случаев соответственно.
Обсуждение
Представленные данные по применению ивабра-дина у больных ИБС со стабильной стенокардией у всех пациентов оцениваются как «очень хорошие» или «хорошие». Во всяком случае, оценки «посредственно» или «плохо» наблюдались у 2% больных с ЧКВ и 3% - без ЧКВ.
По результатам работы вполне обоснованно можно прийти к выводу, что в данном исследовании, в отличие от исследования COURAGE, большее значение для улучшения состояния больных со стабильной стенокардией имел факт достижения у больных значений ЧСС<70 уд/мин, что и было достигнуто в
Таблица 5. Конечные результаты исследования
Показатель ADDITIONS REDUCTION RESPONSIVE
Снижение ЧСС к концу исследования, уд/мин -19,4 -12,4 -15,4
ФК стенокардии (канадская классификация)
I ФК (увеличение числа лиц) Увеличение с 29 до 68% Неприменимо Увеличение с 24 до 66%
II или III ФК (уменьшение числа лиц) Снижение с 70 до 32% Неприменимо Снижение с 76 до 34%
рассматриваемом исследовании [12]. Следует, однако, сделать оговорку. В исследовании COURAGE больные наблюдались 5 лет, в рассматриваемом нами исследовании [12] - только 4 мес. В исследовании COURAGE отмечалось, что на 1-м году после ЧКВ у больных было меньше приступов стенокардии, чем у больных без стентирования, но в последующем разница между группами исчезла. К сожалению, авторы COURAGE не могли использовать ивабрадин - он в то время только появился в медицинской практике. Доктор K.Werdan и соавт. [12] одними из первых использовали ивабрадин в исследовании, во многом совпадающем с целями исследования COURAGE. Углубленное знакомство с применением ивабрадина в обсуждаемых исследованиях K.Werdan и соавт. [12] дает основание заключить, что недостаточная эффективность ЧКВ в исследовании COURAGE объясняется тем, что авторы были лишены возможности использовать ивабрадин, так как препарат в то время еще не был известен.
После исследования SIGNIFY тахикардию из разряда факторов риска определили маркером развития ИБС [13, 14]. Следует добавить, что в определенных группах больных (тяжелая стабильная стенокардия, не поддающаяся или трудно поддающаяся лечению) с помощью ЧКВ и лечения эффективными современными лекарствами, но без пульсурежающей терапии ивабрадином не удается достичь такого клинического эффекта, какой был достигнут в последних исследованиях с ивабрадином. Другое исследование K.Werdan и соавт. [15] состояло из 3 частей. Все они были обсервационными проспективными. Фрагмент ADDITIONS предусматривал добавление ивабрадина к р-АБ (n=2330). Фрагмент REDUCTION посвящен применению ивабрадина при наличии противопоказаний или непереносимости р-АБ (n=4954). Фрагмент RESPONSIVE посвящен лечению ИБС ивабради-ном с р-АБ или без них (n=1250). Продолжительность каждого фрагмента исследования - 4 мес. Средняя доза принимаемого больными ивабрадина соответственно названиям фрагментов составляла: 12,37, 10,5 и 11,1 мг в день, т.е. дозировки лекарства у всех групп больных были субмаксимальными (допустимая максимальная доза - 15 мг в день). В табл. 5 представлены конечные клинические результаты исследования в 3 когортах.
У всех групп больных к концу исследования (4 мес) произошло существенное сокращение ЧСС; в группах ADDITION и RESPONSIVE значительно выросло число больных, относящихся к I ФК стенокардии, соответственно с 29 до 68% и с 24 до 66%. В такой же степени снизилось число больных с II и III ФК стенокардии.
В России в последние годы резко увеличивается число операций коронарного шунтирования (КШ) и ЧКВ. Если КШ почти полностью восстанавливает нарушенное коронарное кровообращение у больных ИБС, то ЧКВ дает недостаточный клинический эффект, позволяющий снизить летальные исходы.
Следует ознакомиться с особенностями эффективности двух методических подходов к реваскуляриза-
Рис. 4. Динамика приступов стенокардии, прием короткодействующих нитратов и ЧСС у больных со стабильной стенокардией в зависимости от применения ЧКВ и без него.
ции миокарда. Представляем результаты метаанализа статистических данных за 1986-2003 гг. [16]. В мета-анализ включены данные по выживаемости после КШ и ЧКВ у 3283 больных. Установлено, что выживаемость при КШ и ЧКВ за 28 мес была сопоставима в 2 группах (ОР при КШ - 0,87, ОР при ЧКВ - 0,48). Это значит, что, на первый взгляд, выживаемость выше при КШ. Но при статическом анализе р=0,6, т.е. различия недостоверны. Комбинированная конечная точка (смерть, нефатальные ИМ и инсульт) равнялась 8,3% при ЧКВ, 10,8 - при КШ; р=0,3. Повторная ревас-куляризация потребовалась у 19% больных после ЧКВ и 4,7% - после КШ (р<0,00001!). Разница между группами значительная. Возобновление грудной жабы отмечалось у 18% после ЧКВ и 8,9% - после КШ (р<0,00001). Исходы после КШ лучше!
Последние исследования в этом направлении свидетельствуют о том, что летальность при КШ и ЧКВ примерно одинакова, по многим другим конечным точкам операция КШ достоверно опережает результаты ЧКВ [17, 18]. Одно исследование было выполнено в 2003 г. [16], результаты других [17-19] опубликованы в 2017 г.
В этой ситуации возрастает значение ивабрадина как средства, восполняющего неполноценность проведенной процедуры реваскуляризации миокарда. Ивабрадин за счет достигаемой брадикардии не только уменьшает механическую работу левого желудочка сердца и потребность миокарда в кислороде, но и оказывает плейотропное воздействие по восстановлению нарушенной функции артериального эндотелия (EMangiacapra и соавт., 2016). По их данным, в группе пациентов, получающих ивабрадин, число больных, страдающих эндотелиальной дисфункцией, по результатам применения манжеточной пробы прогрессивно снижается от одного визита к после-
дующему. При сравнении исходной реактивности диаметра плечевой артерии с последующими его измерениями через 4 и 8 нед лечения ивабрадином прирост диаметра артерии с 8,7% возрос до 15%, т.е. почти в 2 раза. Установлено также, что у больных ИБС под влиянием ивабрадина резервная скорость коронарного кровотока возрастает в большей степени, чем при применении бисопролола [20]. Антиишеми-ческие и антиангинальные механизмы терапевтического действия ивабрадина представлены в нескольких работах с включением в исследования разных клинических групп больных [21-23].
Антиишемические и антиангинальные эффекты ивабрадина достигаются также за счет недавно выявленных его плейотропных эффектов:
• Возрастает резервная скорость коронарного кровообращения [20, 24].
• Восстанавливается нарушенная функция эндотелия [25].
• Увеличивается коллатеральный коронарный кровоток при физической нагрузке [26]. Исследованиями K.Werdan и соавт. [12, 15] установлен важный клинический факт: ивабрадин вне зависимости от выполнения больному со стабильной стенокардией ЧКВ оказывает весьма важный положительный клинический эффект - он не только значительно уменьшает частоту стенокардии и прием нитропрепаратов быстрого действия, но и улучшает ФК стенокардии и КЖ пациентов. Классический больной с выраженной стенокардией и доказанным стенозом одной или более артерий на 70% стенозе просвета получает от применения ивабрадина больший клинический эффект, чем от ЧКВ. Можно сказать, что ивабрадин дополняет клинические эффекты ЧКВ. Этот факт подсказывает нам необходимость добавления ивабрадина в состав медикаментозной терапии при проведении ЧКВ у больных со стабильной стенокардией, нуждающихся в реваскуляриза-ции миокарда.
В заключение представляем благоприятные данные по успешному участию наших исследователей в крупном международном проекте CLARIFY с участием больных ИБС со стабильной стенокардией. В исследовании приняли участие 45 стран, в том числе и Россия. Недавно появилось сообщение о результатах 5-летнего наблюдения за 2249 больными российской части исследования [27]. Выяснилось, что в когорте больных России частота приступов стенокардии снизилась на 65,5%, в европейских странах - на 39,5%, в других странах - на 37,0. ЧСС<60 уд/мин была достигнута у российских больных в 17,4% случаев, у европейских - в 25,4%, у больных других стран - в 23,4%. К концу 5-летнего наблюдения у российских больных достижение ЧСС<70 уд/мин наблюдалось чаще, чем у других групп больных. Снижение летальности за 5 лет в российской части исследования было больше, чем во всех других группах (снижение OP
0.87. p<0,03).
Литература/References
1. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK et al. The evolving pattern of symptomatic coronary artery disease in the United and Canada: baseline characteristics of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial. Am J Cardiol2007.
2. Boden WE, O 'Rourke RA, Teo KK et al. Desing and rationale of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial Veterans Affairs Cooperatie Studies Program no.424. Am Heart J2006; 15 (6): 1173-9.
3. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial.RITA-2 trial participants.Lancet 1997;350 (9076): 461-8.
4. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC et al. Second Randomized Intervention Treatment of Angina (Rita-2) Trial Participants. Seven-year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J AM Coll Cardiol2003; 42 (7): 1161-70.
5. Parisi aAF, Folland ED, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of singl-vessel coronary artery disease. Veterans AffairsA CME Investigators. N EnglJ Med 1992; 326 (1): 10-6.
6. Weintraub WS, Barnett P, Chen S et al. Economics methods in the Clinical Outcomes Utilizing percutaneous coronary Revascularization and Aggressive Guideline-driven drug Evaluation (COURAGE) trial. Am Heart J2006; 151 (6): 1180-5.
7. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34 (38): 2949-3003.
8. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/ aAATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association ^for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses jAssociation, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons Circulation. 2012; 126 (25): e354-e471.
9. Godino C, Colombo A, Margonato A Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease: A Rationale for Use in Addition to and Beyond Percutaneous Coronary Intervention. Clin Drug Investig2017; 37 (2): 105-20.
10. Fox K Ford I, Steg PG et al. Ivabradine forpatients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet2008;372 (9641): 807-16.
11. Steg P, Lopez-de-Sa E, Schiele F et al. VIVIFY (e Valuation of the Intra Venous If inhibitor ivabradine after ST segment elevation m Yocardial infarction) investigators. Safety of intravenous ivabradine in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention: a randomized,placebo-controlled, double-blind,pilot study. Eur. HeartJ Acute Cardiovasc Care 2013; 2 (3): 270-9.
12. Werdan K, Ebelt H, Nuding S et al. Ivabradine in combination with beta-blokers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv Ther 2015; 32 (2): 120-37.
13- Fox K, Ford I, Steg PG et al; SIGNIFY Investigators. Bradycardia and atrial fibrillation in patients with stable coronary artery disease treated with ivabradine: an analysis from the SIGNIFY study. Eur HeartJ 2015; 36 (46): 3291-6.
14- Perna GP, BattistoniI, AngeliniL Heart rate modulation in stable ischemic heart disease: what we have learned from the SIGNIFY study? GItal Cardiol (Rome) 2015; 16 (3): 155-60.
15- Werdan K, Ebelt H, Nuding S et al; on behalf of the ADDITIONS Study Investigators. Ivabradine in combination with Metoprolol improves symftoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: a post hoc analysis from the aADDITIONS trial. Cardiology 2016; 133: 83-90.
16. Biondi-Zoccai GG, Abbate A Agostoni P et al; Stenting versus surgical bypass grafting for coronary artery disease: systematic overview and meta-analysis of randomized trials. Ital Heart J 2003; 4 (4): 271-80.
17- Moreyra aAE, Maniatis GA, Gu H et al; Myocardial Infarction Data Acquisition System (MIDAS 28) Study Group. Frequency of Stroke After Percutaneous Coronary Intervention or Coronary Artery Bypass Grafting (from an Eleven-Year Statewide Analysis). Am J Cardiol2017; 119 (2): 197-202.
18. Chang M, Lee CW, Ahn JM et al. Outcomes of Coronary Artery Bypass Graft Surgery Versus Drug-Eluting Stents in Older Adults. J Am GeriatrSoc2017; 65 (3): 625-30.
19. IqbalMB, Ilsley C, De Robertis F et al. Comparison of Outcomes of Coronary Artery Bypass Grafting Using Internal Mammary Graft Versus Percutaneous Coronary Intervention for Isolated Proximal Left Anterior Descending Narrowing. Am J Cardiol 2017; 119 (5): 719-26.
20. Taglimonte E, Cirillo T, Rigo F et al. Ivabradine and Bisoprolol on Doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate. Adv Ther 2015; July 22.
21. Borer JS, Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther 2008; 15 (5): 461-73.
22. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I et al. Antianginal efficacy and safety of Ivabradine compared with amlodipine in patients in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomized, double blind, multicentre, noninferiority trial Drugs2007; 67 (3): 393-405.
23. TardifJC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the I (f) current ingi-bitior ivabradine patients with chronic stable angina receiving beta-bloker therapyat 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J2009; 30 (5): 540-8.
24. Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease.Atherosclerosis2011;215 (1): 160-5.
25. Mangiacapra F, Colaiori, Ricottini E et al. Heart Rate reduction by Ivabradine improvement of endothelial function in patients with coronary artery disease: the RIVENDEL study. Clin Res Cardiol 2017; 106 (1): 69-75.
26. Gloekler S, Traupe T, StollerM et al. The effect of heart rate reduction by Ivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease. Heart 2014; 100 (2): 160-6.
2 7- Shalnova SA, Oganov RG; on behalf of the participants registry clarify. Five Year Dynamics of Main Clinical Symftoms in Patients Wits Ischemic Heart Disease in Russia in Comparison With Other Countries (the CLARIFY Registry). Kardiologiia. 2017.
Сведения об авторах
Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., рук. лаб. кардиологической реабилитации ФГБУ НМИЦ ПМ, засл. деят. науки РФ
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ НМИЦ ПМ. E-mail: mbubnova@gnicpm.ru
*
