CC BY
104
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Контакты: Татьяна Валентиновна Бекетова tvbek@rambler.ru
Contact: Tatiana Valentinovna Beketova tvbek@rambler.ru
Поступила 02.04.2012
Исторические этапы изучения системных некротизирующих васкулитов
Т.В. Бекетова
Накопленные в настоящее время представления о патогенезе системных васкулитов (СВ), ассоциированных с антинейтрофиль-ными цитоплазматическими антителами (АНЦА), и появление новых возможностей лечения этих заболеваний с использованием биологических препаратов стали стимулом для пересмотра существующих определений, номенклатуры и разработки новой классификации СВ. На протяжении последнего года эти вопросы широко обсуждались ведущими экспертами [1, 2]. Первым практическим шагом стало решение о замене названия «грану-лематоз Вегенера» (ГВ) альтернативным термином «гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)», который отражает двойственность патоморфологических изменений и соответствует общей логике построения классификации СВ [3].
Классификация СВ в течение многих десятилетий оставалась исключительно сложной задачей. Важным этапом стало формирование понятия о некротизирующих васкули-тах и выделение группы АНЦА-ассоцииро-ванных СВ, которая объединила ГВ, микроскопический полиангиит (МПА), синдром Черджа—Строс (СЧС) и идиопатический им-мунонегативный гломерулонефрит (ГН), как заболевания, тесно взаимосвязанные наличием общих патогенетически значимых антител, аналогичными морфологическими изменениями почек в виде малоиммунного ГН с «по-лулуниями», едиными закономерностями клинического течения и общей лечебной стратегией.
Сегодня представляется уместным вновь вспомнить основные этапы изучения АНЦА-ассоциированных СВ.
Поражение сосудов воспалительной природы (васкулиты) как самостоятельные заболевания изучают последние два века. Основные нозологические формы СВ были описаны в XIX в., на протяжении ХХ в. происходило интенсивное изучение патогенеза этих заболеваний и разрабатывались терапевтические стратегии [4]. В настоящей статье представлены портреты ученых, занимавшихся этой научной проблемой.
В конце XVIII в. английский хирург и анатом Джон Хантер (John Hunter) первым предположил, что сосудистые аневризмы могут образовываться в результате воспалительных изменений в артериях, а не только вследствие врожденной слабости сосудистой стенки [5].
После работ Хантера интерес к воспалению кровеносных сосудов значительно возрос, и некоторые случаи персистирующей лихорадки стали связывать с воспалением артерий. В 1840 г. французским клиницистом Жаном Булле (Jean Bouillaud) был введен термин «ревматический артериит» [6].
С XIX в. не стихали дискуссии о природе васкулитов, в частности вопрос о том, с какого слоя артериальной стенки начинается воспаление. Немецкий патолог Рудольф Вирхов (Rudolf Virchow) настаивал, что воспаление начинается в интиме и на границе интимы и медии, и связывал атеросклероз с воспалительным «раздражением». Работавший в Вене Карл фон Рокитанский (Karl von Rokitansky) предполагал, что воспалительный процесс при артериите протекает в адвенти-ции [7, 8].
В 1842 г. Рокитанский сообщил о множественных аневризмах артерий, отмеченных при аутопсии у 23-летнего мужчины с пятидневным анамнезом болей в животе, кровавой диареи и лихорадки. Обсуждая это наблюдение, которое, вероятно, было узелковым полиартериитом (УП), он ссылался на два подобных случая из прошлого [8].
Позже УП получил имена терапевта Адольфа Куссмауля (Adolf Kussmaul) и патологоанатома Рудольфа Майера (Rudolf Maier) из Фрайбурга, которые в 1886 г. подробно описали историю болезни 27-летнего мужчины с остро развившейся лихорадкой, распространенными миалгиями, множественным мононевритом, болями в животе и протеину-рией. При аутопсии были видны узелки, расположенные вдоль артерий среднего калибра. Микроскопическое исследование показало интактность интимы поврежденных сосудов, в то время как в медии и адвентиции отмечались выраженные воспалительные изменения. В почках была обнаружена картина «острой болезни Брайта» [9]. Куссмауль и Майер связывали изменения в артериях с воспалением наружных слоев сосудистой стенки и предположили, что воспалительный процесс может распространяться в окружающие ткани, почечную паренхиму, мышцы.
Это заболевание первым из некротизирующих СВ было подробно описано; в последующем большинство других форм характеризовались и классифицировались на основании их отличия и сходства с УП.
Первый случай заболевания, известного в настоящее время как ГВ, описал Хайнц
Клингер (Heinz Klinger) из Берлина, снимавший комнату вместе с Фридрихом Вегенером [10]. Он наблюдал 70-летнего врача с нефритом, артритом и хроническим синуситом. Гистологическая картина характеризовалась васку-литом и формированием гранулем с разрушением костей черепа и носовой перегородки. Клингер рассматривал это наблюдение как форму УП, а не как самостоятельное заболевание, и считал, что патологический процесс начинается в наиболее «старых» сосудах или участках, в прошлом претерпевших наибольшие повреждения, например в дыхательных путях после воздействия экзогенных раздражителей.
В 1933 г. Роберт Рёссле (Robert Rossle), директор Института патологии Берлинского университета, где описал свои случаи Клингер, опубликовал наблюдения еще двух пациентов с васкулитом и некрозом слизистой оболочки верхних дыхательных путей [11].
Заслугой Фридриха Вегенера (Friedrich Wegener) стало выделение нозологической самостоятельности заболевания, впоследствии названного его именем. Первое описание Вегенера в 1936 г. включало трех пациентов (мужчину 38 лет и двух женщин — 33 и 36 лет). Заболевание длилось от 4 до 7 мес, начиналось симптомами простуды с последующим некротическим поражением носа и глотки с «септическими» признаками и прогрессирующей почечной недостаточностью с летальным исходом. Гистологическая картина характеризовалась гранулематозными изменениями с распространенным васкулитом иГН [12].
Отмечая близость сосудистых изменений с УП, Вегенер и в своей предварительной работе 1936 г., и при подробном всестороннем анализе, проведенном в 1939 г., рассматривал приведенные им случаи как уникальные по клиническому течению и морфологическим изменениям [12, 13]. Он считал, что источником патологического процесса являются ткани слизистой оболочки носа, и назвал заболевание «риногенный гранулематоз». Вегенер был знаком с недавно опубликованными работами Клингера и Рёссле, но не соглашался с гипотезой инфекционно-аллергической природы процесса, рассматривая гранулематозный васкулит как форму «ревматоидной» болезни.
В 1966 г. было введено понятие локального варианта ГВ, при котором отсутствует поражение почек [14].
Одно из первых описаний СЧС было сделано в 1901 г. английским клиницистом Вильямом Ослером (William Osler), который сообщил о случае астмы с пурпурой, миал-гиями и эозинофилией [15].
В 1923 г. Вильям Офюльс (William Opu hls) из Сан-Франциско обратил внимание на возможное сочетание ва-скулита и эозинофильного гранулематоза [16]. Он описал женщину 38 лет, которая умерла спустя 6 мес после возникновения болей в животе. При аутопсии были обнаружены воспалительные изменения в артериях и венах, множественные гранулематозные узелки в перикарде и брюшине, эозинофильная инфильтрация в бронхах и легочной ткани, нефрит. Офюльс рассматривал данное наблюдение как УП, своеобразие которого заключалось в наличии грану-
Adolf Kussmaul (1822-1902) 134
Rudolf Maier (1824-1888) Friedrich Wohlwill (1881-1958) Pearl Zeek (1899-1991)
лем и эозинофильных инфильтратов и в отсутствии типичных для УП аневризм.
В 1924 г. Садао Отани (Sadao Otani) из Брауншвайге опубликовал случай УП у 35-летней женщины с недавно развившейся астмой и эозинофилией, не обсуждая нозологическую самостоятельность заболевания [17].
В 30-е годы XX в. внимание многих исследователей привлекает роль эозинофилов в развитии патологии человека. В 1932 г. швейцарский терапевт Вильгельм Леф-флер (Wilhelm Loffler) публикует первое описание простой легочной эозинофилии с летучими легочными инфильтратами, сопровождаемыми небольшой лихорадкой, минимальными респираторными нарушениями, умеренной эозинофилией периферической крови, с быстрым спонтанным разрешением [18]. Вскоре, в 1936 г., Леффлер описывает два случая фибропластического эндокардита с прогрессирующей сердечной недостаточностью и эозинофилией [19]. Эти работы сформировали представление об идиопатическом гиперэозинофильном синдроме.
В 30-40-х годах отдельные авторы сообщали об УП, ассоциированном с астмой и эозинофилией, что расценивалось как реакция гиперчувствительности.
Несмотря на имевшиеся более ранние сообщения, это заболевание было названо именами американских патологов Якоба Черджа (Jacob Churg) и Лотте Строс (Lotte Strauss) из Нью-Йорка, которые тщательно проанализировали 13 пациентов с гранулематозным ангии-том, ассоциированным с астмой, лихорадкой и гиперэо-зинофилией, противопоставив их 15 больным классическим УП. Свое сообщение они назвали «аллергический гранулематоз с аллерическим ангиитом и узелковый пе-риартериит», опубликовав в 1949 г. тезисы и в 1951 г. подробную статью [20, 21]. Началу системного заболевания предшествовала астма, у большинства пациентов отмечались рецидивирующие пневмонии и кожные высыпания. При аутопсии были выявлены воспалительные изменения в сосудах, напоминающие УП. Особенностью случаев было наличие в соединительной ткани и кровеносных сосудах эозинофильных инфильтратов и гранулематозной реакции с присутствием эпителиоидных и гигантских клеток. Чердж и Строс высказывались об эозинофильном ангиите с гранулематозом как о более злокачественном заболевании, чем синдром Леффлера.
В 1984 г. были выделены три последовательные стадии в развитии заболевания: начальная фаза, харак-
теризующаяся аллергическим ринитом и/или астмой; последующее присоединение периферической и тканевой эозинофилии; финальная стадия с развитием нек-ротизирующего васкулита и поражением внутренних органов [22].
Термин «микроскопический узелковый периартери-ит» первым использовал в 1923 г. немецкий невропатолог Фридрих Волвил (Friedrich Wohlwill) из Гамбурга при описании двух пациентов, которые погибли от заболевания, протекавшего с миалгиями, парезом и ГН [23]. При гистологическом исследовании был обнаружен трансмуральный артериит без образования аневризм, характерных для классического УП, а также воспаление венозного русла, что, по современным представлениям, в первую очередь свойственно МПА, а не УП.
В 1948 г. J. Davson, J. Ball и R. Platt, обследовав 14 больных УП, выявили у 9 поражение мелких сосудов, при этом в артериях не формировались аневризмы, а поражение почек характеризовалось некротизирующим ГН с «полулуниями», почечной недостаточностью и отсутствием гипертензии. У 3 пациентов наблюдалось гранулематозное воспаление. Эта работа стала основополагающей для отграничения УП от других форм некротизирующих васкулитов [24].
В 1950 г. Дж. Давсон (J. Davson) пишет о сочетании генерализованного поражения мелких и средних сосудов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом (БПГН), используя термин «микроскопический полиартериит» [25].
Опираясь на существующие теории патогенеза, американский патолог Перл Зик (Pearl Zeek) предложила новую классификацию системных васкулитов и в 1952 г. ввела термин «некротизирующий васкулит», при котором патологические изменения наблюдаются как в артериях, так и в венах и характеризуются воспалением и фибриноидным некрозом во всех трех оболочках сосудов [26].
В 1954 г. Г. Годман (G. Godman) и Я. Чердж, обсуждая ГВ, СЧС и «микроскопическую форму периартериита», подчеркивают их патогенетическую взаимосвязь [27].
Детально изучив клинические, морфологические и иммунологические признаки микроскопического поли-ангиита на примере 34 больных, британский клиницист Карол Саваж (Carol Savage) с соавторами в 1985 г. обосновали его нозологическую самостоятельность. Использование термина «полиангиит» вместо «полиартериит» под-
I
4
Friedrich Wegener (1907-1990) Jakob Churg (1910-2005) Науч-практич ревматол 2012; 52(3): 133—137
Lotte Strauss (1913-1985)
Fokko van der Woude (1953-2006) 135
черкнуло распространенность сосудистого повреждения при этом заболевании, охватывающего сосуды как артериального, так и венозного русла [28].
В середине 70-х годов прошлого века использование иммунофлюоресцентной микроскопии позволило выделить особую группу больных БПГН, у которых в ткани почки отсутствовали иммунные отложения. С этого времени стал использоваться термин «раис1» — иммунный (или малоиммунный) БПГН [29, 30]. Такое поражение почек было свойственно как больным системными некротизиру-ющими васкулитами (ГВ, МПА, СЧС), так и идиопатиче-скому БПГН, который рассматривался как изолированнопочечный вариант васкулита [31].
Было показано, что быстрое прогрессирование ГН у этих больных обусловлено экстракапиллярной пролиферацией с образованием «полулуний» в большинстве клубочков почки. Сегментарный некроз стенки капилляров клубочков сопровождается разрывом капиллярных петель, что в свою очередь запускает процесс пролиферации моноцитов и эпителиальных клеток с образованием скоплений, окружающих капиллярные петли клубочка в виде «полулуний». При отсутствии лечения эпителиальные «полулуния» быстро становятся фиброэпителиальными, полностью склерозируются и гиалинизи-руются.
Патогенез малоиммунного БПГН длительное время оставался неясным. Отсутствие иммунных отложений в почках свидетельствовало, скорее всего, об участии в поражении сосудов клеточных реакций. Еще в начале 80-х годов XX в. было показано, что в формировании разрывов стенки капилляров клубочков участвуют полиморфно-ядерные лейкоциты. Инфильтрацию клубочков нейтрофилами и моноцитами стали считать су-
щественным морфологическим признаком малоиммунного ГН [32].
Первыми приблизились к пониманию патогенеза некротизирующего СВ австралийские исследователи D. Davies с коллегами, которые в 1982 г. сообщили о присутствии в сыворотке крови 8 больных малоиммунным ГН с «полулуниями» антител, реагирующих с нейтрофилами здоровых доноров [33]. В 1985 г. группа исследователей из Европы во главе с Фокко ван дер Вудом (Fokko van der Woudе) выявила отчетливую связь между продукцией антител к цитоплазме нейтрофилов и ГВ, обнаружив эти антитела в сыворотке крови у 25 из 27 больных активным ГВ и лишь у 4 из 32 в стадии ремиссии [34]. Вскоре было установлено, что гиперпродукция АНЦА характерна не только для ГВ, но также для МПА и СЧС [35— 37]. Более чем у 80% больных малоиммунным БПГН с «полулуниями» определяются АНЦА [38, 39].
Последующее подтверждение патогенетического потенциала АНЦА позволило модифицировать классификацию СВ и выделить группу АНЦА-СВ, что было зафиксировано в 1994 г. на конференции в Chapel Hill (США) [40]. С этого времени в широкую клиническую практику входит понятие «АНЦА-ассоциированный СВ», включающий ГВ, МПА и СЧС, о патогенетическом единстве которых в 1954 г. упоминали Годман и Чердж [27].
Таким образом, проницательные работы первых исследователей сформировали основу представлений о системных некротизирующих васкулитах. Эти ранние клинические наблюдения являются вдохновляющими примерами того, насколько важны клинические методы в развитии медицинской науки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Basu N., Watts R., Bajema I. et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Апп Rheum Dis 2010;69:1744-50.
2. Watts R., Suppiah R., Merkel P., Luqmani R. Systemic vasculitis — is it time to reclassify? Rheumatology 2011;50:643-5.
3. Falk R., Gross W., Guillevin L. et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): an alternative name for Wegener's granulomatosis. А joint proposal of the American College of Rheumatology, the American Society of Nephrology, and the European League against Rheumatism. АтШт Rheum 2011;63:863-4.
4. Matteson E. Notes on the history of eponymic idiopathic vasculitis: the diseases of Henoch and Scho nlein, Wegener, Churg and Strauss, Horton, Takayasu, Behcet, and Kawasaki. АгШг Care Res 2000;13:237-45.
5. Qvist G. John Hunter 1728—1793. London: William Heinemann, 1981.
6. Bouillaud J. Traite clinique du rhumatisme articulaire: et de laloi de coincidence des inflammations du coeur avec cette maladie. Paris: J-B Bailliere, 1840.
7. Virchow R. Ueber die akute Entzu ndung der Arterien. Virchows А-ch 1847;1:272-88.
8. Rokitansky K. Handbuch der pathologischen Anatomie. Wien: Braumiller & Seidel, 1842.
9. Kussmaul А., Maier R. Ueber eine bisher nicht beschriebene eigenthu mliche Arterienerkrankung (Periarteritis nodosa), die mit Morbus Brightii und rapid fortschreitender allgemeiner Muskella hmung einhergeht. Dtsch АгЛ Klin Med 1866;1:484-518.
10. Klinger H. Grenzformen der Periarteriitis nodosa. Frankfurt
Ztschr Pathol 1931;42:455-80.
11. Ro ssle R. Zum Formenkreis der rheumatischen Gewebsvera nderungen mit besonderer Bern cksichtigung der rheumatischen Gefa ssentzu ndungen. Virchows Arch 1933;288:780-832.
12. Wegener F. Uber generalisierte, septische Gefa sserkrankungen. Verhandl Dtsch Gesellsch Pathol 1936;29:202-10.
13. Wegener F. Uber eine eigenartige rhinogene Granulomatose mit besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. Beitr Pathol Anat Allg Pathol 1939;102:36-68.
14. Carrington C., Liebow A. Limited forms of angiitis and granulomatosis of Wegener's type. Am J Med 1966;41:497-527.
15. Osler W. Case of asthma with cyanosis, extensive purpura, painful muscles, and eosinophilia. Bull Johns Hopkins Hosp 1901;12:17.
16. Opu hls W. Periarteritis acuta nodosa. Arch Intern Med 1923;32:870-98.
17. Otani S. Zur Frage nach dem Wesen der sogenannten Periarteriitis nodosa. Frankfurt Ztschr Pathol 1924;30:208-28.
18. Loffler W. Zur Diferential-Diagnose der Lungenifiltrierungen. II. Uber flu chtige Succedan-Infiltrate (mit Eosinophilie). Beitra ge Klin Tuberk 1932;79:368-82.
19. Loeffler W. Endocarditis parietalis fibroplastica mit Blut-eosinophilie, ein eigenartiges Krankheitshild. Schweiz Med Wschr 1936;66:817-20.
20. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis [abstract]. Am J Pathol 1949;25:817.
21. Churg J., Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951;27:277-301.
22. Lanham J., Elkon K., Pusey C., Hughes G. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-
Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984;63:65-81.
23. Wohlwill F. Ueber die nur mikroskopisch erkennbare Form der Periarteriitis nodosa. Virch Arch Path Anat Physiol Klin Med (Berlin) 1923;246:377-411.
24. Davson J., Ball J., Platt R. Kidney in periarteritis nodosa. QJM 1948;17:175-202.
25. Wainwright J., Davson J. The renal appearances in the microscopic form of periarteritis nodosa. J Pathol Bacteriol 1950;62:189-96.
26. Zeek P. Periarteritis nodosa: critical review. Am J Clin Pathol 1952;22:777-90.
27. Godman G., Churg J. Wegener's granulomatosis: pathology and review of the literature. Arch Pathol 1954;58:533-53.
28. Savage C., Winearls C., Evans D. et al. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis. QJM 1985;56:467-83.
29. Stilmant M., Bolton W., Sturgill B. et al. Crescentic glomerulonephritis without immune deposits: Clinicopathologic features. Kidney Int 1979;15:184-95.
30. Couser W. Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms, and therapy. Am J Kidney Dis 1988;11:449-64.
31. Serra A., Cameron J., Turner D. et al. Vasculitis affecting the kidney: presentation, histopathology and long-term outcome. QJM 1984;53:181-207.
32. Weidner S., Carl M., Riess R., Rupprecht H. Histologic analysis of renal infiltration in antineutrophil cytoplasmic antibody-associat-
ed vasculitis: Importance of monocyte and neutrophil infiltration in tissue damage. Arthr Rheum 2004;50:3651-7.
33. Davies D., Moran J., Niall J., Ryan G. Segmental necrotizing glomerulonephritis with antineutrophil antibody: possible arbovirus aetiology. Br Med J 1982;285:606.
34. Van der Woude F., Rasmussen N., Lobatto S. et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener's granulomatosis. Lancet 1985;1:425-9.
35. Gross W., Schmitt W., Csernok E. ANCA and associated diseases: immunodiagnostic and pathogenetic aspects. Clin Exp Immunol 1993;91:1-12.
36. Kallenberg C., Brouwer E., Weening J., Cohen Tervaert J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiologic potential. Kidney Int 1994;46:1-15.
37. Jennette J., Falk R. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies: discovery, specificity, disease associations and pathogenic potential. Adv Pathol Lab Med 1995;8:363-78.
38. Gross W., Csernok E., Schmitt W. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: immunobiological aspects. Klin Wschr 1991;69:558-66.
39. Jennette J., Falk R. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-23.
40. Jennette J., Falk R., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthr Rheum 1994;37:187-92.
Ответы к вопросам для самоконтроля к статье «Краткий курс истории НПВП» (с. 116):
1 - В,
2 - Г,
3 - Б,
4 - Д,
5 - А.
