CC BY
51
Прозорова Н.А., Вдовина Г.П., Чугунова М.П. ©
Заочный аспирант, кафедра фармакологии, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера Министерства здравоохранения Российской Федерации».
ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НПВС
КЕТОРОЛАК ТАБЛЕТКИ 10 МГ.
Аннотация
Представлены экспериментальные данные по изучению технологических свойств субстанции кеторолака трометамина, выбору оптмального состава таблеток кеторолака с использованием математического планирования эксперимента методом латинского квадрата 3*3, изучению влияния влажности и давления прессования на технологические свойства гранулятов и показатели качества таблеток.
Ключевые слова: кеторолак, НПВС, технологические свойства, таблетки, технология. Keywords: ketorolac, NSAID, technological propevties, tablet, technology.
Кеторолак - (1К^)-5-бензоил-2,3-дигидро-Ш-пирролизин-1-карбоновая кислота (в виде соединения с 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диолом (1:1)) представляет собой белый или почти белый порошок, легко растворим в воде и спирте метиловом, умеренно растворим в спирте этиловом 96 % [1].
Кеторолак является нестероидным противовоспалительным препаратом, обладает выраженным анальгетическим, а также умеренными противовоспалительным и жаропонижающим действием. Механизм действия связан с неселективным угнетением активности циклооксигеназ ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь -S- и +Я-энантиомеров, при этом анальгезирующее действие обусловлено -S-энантиомером.
Применяется при болевых синдромах сильной и умеренной выраженности. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием [2, 6].
Материалы и методы. На основании маркетинговых исследований продаж таблетированных лекарственных препаратов кеторолака на ЗАО «Медисорб» было принято решение о внедрении его в производство. В связи с этим возникла необходимость разработки таблеток кеторолака.
Определение насыпной плотности и сыпучести гранулятов проводили по общепринятым методикам [4, 3]. Влажность гранулятов определяли методом высушивания на анализаторе влажности HR-73 (фирмы «Метлер Толедо»). Таблетки массой 0,3 г и диаметром 9 мм прессовали на лабораторном гидравлическом прессе при давлении прессования 30, 60, 90 и 120 Н.
Качество таблеток по показателям распадаемость, прочность на сжатие и прочность на истирание проводили на приборах фирмы Erweka (Германия).
Результаты и их обсуждение. Терапевтическая доза кеторолака в таблетках, установленная в результате клинических исследований, составляет 10 мг, что предполагает введение в состав таблетки вспомогательных веществ (наполнителей).
Для выбора технологии твердых лекарственных форм были определены следующие технологические характеристики субстанции кеторолака: остаточная влажность, сыпучесть без вибрации и с вибрацией, насыпная плотность до и после уплотнения, прессуемость, которые представлены в таблице 1.
© Прозорова Н.А., Вдовина Г.П., Чугунова М.П., 2014 г.
Анализ технологических свойств субстанции кеторолака трометамина (табл.1) показал, что субстанция обладает плохой сыпучестью, поэтому необходимо использование метода влажного гранулирования и введение в таблеточную массу связующих и антифрикционных веществ.
Таблица 1
Технологические свойства субстанции
Характеристики, единицы измерения Результаты
Остаточная влажность, % 0,23±0,001
Сыпучесть без вибрации, г/с Отсутствует
Сыпучесть с вибрацией, г/с 0,586±0,153
Насыпная плотность (без уплотнения), г/см3 0,395±0,018
Насыпная плотность (с уплотнением), г/см3 0,536±0,072
Прочность на истирание, % 99,9±0,176
Прочность на сжатие, Н 89,2±0,878
Распадаемость, с 520,4±5,267
При разработке оптимального состава и технологии таблеток кеторолак использовали математическое планирование эксперимента методом латинского квадрата 3*3 с применением в качестве факторов следующие вспомогательные вещества: лактоза, лудипресс, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал картофельный, поливинилпирролидон, кроскармелоза, вода очищенная. Параметрами оптимизации служили сыпучесть, механическая прочность на сжатие и истирание, распадаемость и насыпная плотность.
На следующем этапе исследования были приготовлены модельные смеси составов с использованием вышеприведенных вспомогательных веществ. Содержание кеторолака составляло 10 мг на одну таблетку массой 140 мг соответственно.
Анализ технологических характеристик таблеточных смесей модельных составов и качества полученных таблеток (табл.2) показал, что составы № 1, 2, 4, 5, 8 и 9 имеют отличную сыпучесть, хорошую насыпную массу, удовлетворяют требованиям по распадаемости и механической прочности на истирание. Таблетки состава 7 являются не прочными, а таблет. смесь состава 3 и 6 обладает плохой сыпучестью. Наилучшим соотношением сыпучести, насыпной плотности, механической прочности, распадаемости обладает смесь модельного состава № 1. Сыпучесть таблеточной смеси без вибрации составила 7,47±0,246 г/с, с вибрацией 7,00±0,211 г/с, насыпная плотность без уплотнения - 0,461±0,090 г/см3, насыпная плотность с уплотнением - 0,580±0,013 г/см3. Механическая прочность на сжатие и распадаемость полученных таблеток составили 79±2,633 Н и 239±16,668 с соответственно.
Таблица 2
Технологические характеристики таблеточных смесей модельных составов таблеток Кеторолак 10
мг
Сыпучесть, г/с Насыпная Механическая
Сос- плотность, г/см3 прочность Распадаемос
тав без вибр. с вибр. без упл. с упл. сжатие, Н истирание, % ть, с
1 7,47± 7,00± 0,461± 0,580± 79,0± 99,75± 239±
0,246 0,211 0,090 0,013 2,633 0,018 16,668
2 7,88± 8,14± 0,473± 0,598± 70,6± 99,67± 676±
0,272 0,290 0,016 0,006 0,204 0,113 58,140
3 - 0,74± 0,356± 0,450± 156,2± 99,83± 298±
0,018 0,004 0,001 1,756 0,018 75,766
4 8,00± 7,94± 0,455± 0,596± 85,2± 99,79± 377±
0,562 0,272 0,014 0,008 7,324 0,056 37,762
5 7,12± 4,22± 0,543± 0,663± 86,2± 99,79± 205±
0,496 0,061 0,013 0,021 4,25 0,032 6,693
6 3,94± 0,079 1,97± 0,091 0,312± 0,004 0,420± 0,008 85,2± 10,039 99,92± 0,023 141± 5,311
7 - 1,13± 0,007 0,455± 0,032 0,553± 0,030 32,2± 5,080 99,67± 0,131 138± 9,137
8 7,30± 0,184 6,86± 0,244 0,434± 0,016 0,543± 0,018 87,6± 6,844 99,75± 0,040 430± 37,604
9 5,05± 0,181 4,12± 0,061 0,281± 0,004 0,378± 0,019 202,2± 15,513 99,92± 0,042 252± 75,403
Процесс прессования таблеток существенно зависит от целого ряда факторов -фракционного состава и форм частиц прессуемого материала, остаточной влажности и давления прессования.
Известно, что повышенная влажность прессуемого материала снижает его сыпучесть, а при недостаточном влагосодержании и давлении прессования снижается сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьшается прочность таблеток [5]. Поэтому содержание влаги в грануляте и давление прессования должны быть строго определенными для каждого вида материала [7].
Таким образом, относительная влажность порошков и давление прессования являются важными факторами для прессования таблеток, оптимизация которых позволяет увеличить производительность оборудования, повысить качество готовой продукции и снизить ее стоимость. В связи с этим нами изучено влияние относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и технологические свойства гранулятов.
Полученные данные представлены в таблице 3 и 4.
Таблица 3
Технологические характеристики гранулятов модельной смеси состава № 1 при различной
влажности (п=6)
Отн. влажность, Насыпная плотность, г/см3 Сыпучесть, г/с
% Без уплотнения С уплотнением Без вибрации С вибрацией
1 0,570±0,003 0,666±0,006 6,56±0,178 6,54±0,053
2 0,565±0,003 0,657±0,004 7,46±0,042 7,43±0,047
3 0,580±0,002 0,670±0,005 4,24±0,081 4,82±0,052
Анализ данных зависимости технологических показателей гранулятов модельной смеси состава № 1 от влажности показал, что оптимальная влажность гранулята таблеточной смеси составляет 2 %.
Таблица 4
Технологические характеристики таблеток модельной смеси состава № 1 при различном давлении прессования (п=6)
Давление прессования, МПа Механическая прочность Распадаемость, с
на сжатие, Н на истирание, %
3,0 38,20±4,602 99,47±0,036 307±4,283
6,0 86,80±5,923 99,57±0,011 381±5,578
9,0 99,00±8,057 99,67±0,012 428±5,698
12,0 108,40±7,170 99,89±0,009 487±4,232
Анализ полученных результатов таблицы 4 показал, что механическая прочность на истирание и распадаемость таблеток при давлении прессования в выбранных интервалах укладываются в допустимые пределы ГФ XI и проекта ФСП. Механическая прочность таблеток на сжатие находится в прямой зависимости от давления прессования.
Выводы. На основании изучения влияния физико-химических и технологческих свойств субстанции, вспомогательных веществ, остаточной влажности и давления прессования выбран
оптимальный состав и рациональная технология получения лекарственного препарата Кеторолак таблетки 10 мг.
Литература
1. НД ЛСР-002572/08-080408 «Кеторолака трометамин субстанция-порошок».
2. Аксенова А.В., Правдюк Н.Г., Шеметов Д. А., Шостак Н.А. Возможности оптимизации анальгетической и противовоспалительной терапии у больных с острым болевым синдромом в спине // Русс. мед. журн. 2006, № 8, С. 610-612
3. Белоусов, В. А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.А. Белоусов, М Б. Вальтер. - М.: Медицина, 1980. - 216 с.
4. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О.Л. Тютенков, Н.А. Филипин. - М.: Медицина, 1982. - 208 с.
5. Вальтер, М.Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных средств / М.Б. Вальтер // Хим. -Фарм. Журн. - 1987. - № 9. - С. 1029 - 1034.
6. Гаркави А.В., Силин Л.Л., Терновой К.С. Обезболивающая и противовоспалительная терапия при консервативном лечении острого периода травмы конечностей // Русс. мед. журн. 2004, № 12, С. 699-702
7. Жуйкова, Н.Н. Влияние влажности на прессование фармацевтических порошков / Н.Н. Жуйкова, О.О. Саблина, А.С. Гаврилова // Хим.-фармацевт. журн. - 2009. - № 1. - С. 44-46.
