CC BY
368
УДК 615.453.42/.64
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ФЛУОКСЕТИН»
И.Н. Юрьева12
1Закрытое акционерное общество «Медисорб», г. Пермь, Россия, 2Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера, г. Пермь, Россия
STUDY OF INFLUENCE OF TECHNOLOGICAL FACTORS ON QUALITATIVE INDICES OF FLUOXETIN TABLETS AND CAPSULES
I.N. Yuriyeva
Closed Joint Stock Company ''Medisorb", Perm,
Perm State Medical University named after E.A. Wagner, Perm, Russian Federation
Цель. Выбрать способ и подобрать режим гранулирования, изучить влияние фракционного состава, относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и капсул лекарственного препарата «Флуоксетин».
Материалы и методы. Технологические свойства материалов и показатели качества таблеток и капсул определяли по общепринятым методикам.
Результаты. Представлены экспериментальные данные по изучению влияния технологических факторов на показатели качества таблеток и капсул лекарственного препарата «Флуоксетин» выбранного состава, который был определен с помощью математического планирования эксперимента методом латинского квадрата 4 х 4. Полученные значения результатов использовали для апробации технологии таблеток и капсул в производственных условиях.
Выводы. Выбраны способ и режим гранулирования. Установлено, что фракционный состав должен содержать пылевидной фракции (0,16 мм и менее) не более 20 %, остаточная влажность гранулята смеси для таблетирования и капсулирования должна быть не более 1,5 % и давление прессования таблеток - в пределах от 60 до 120 МПа.
Ключевые слова. Таблетки, капсулы, антидепрессант, «Флуоксетин», технологические показатели.
Aim. The aim of the study was to choose the way and to select the regime of graining, to investigate the influence of fractional composition, relative humidity and pressing pressure on the qualitative indices of tablets and capsules of the drug fluoxetin.
Materials and methods. Technological properties of materials and qualitative indices of tablets and capsules were determined using the generally accepted methods.
Results. Experimental data regarding the influence of technological factors on the qualitative indices of fluoxetin tablets and capsules of the selected composition assessed by means of mathematical planning of
© Юрьева И.Н., 2016 тел.: 8 912 788 88 89 e-mail: [email protected]
[Юрьева И.Н. - заместитель начальника отдела по работе с регуляторными органами, соискатель кафедры фармакологии].
experiment with the method of Latin squire 4x4 are presented in the paper. The obtained values were used to approve this technology in manufacturing.
Conclusions. The way and regime of graining was selected. It was established that fractional composition should contain the dust fraction (0,16 mm and less) - not more than 20 %; the residual humidity of granulated substance of the mixture for pelletization and capsulation should be not more than 1,5 % and the pressure for tablet pressing - within the range of 60 MPa to 120 MPa. Key words. Tablets, capsules, antidepressant, fluoxetin, technological indices.
Введение
Фармацевтические факторы определяют качество, биодоступность, терапевтическую эффективность и безопасность лекарств. Одним из них является производственный процесс при получении лекарственных форм, который имеет особую важность и значимость при разработке новых лекарственных препаратов и совершенствовании составов и технологии. Изучение фармацевтических факторов имеет практическое значение и остается перспективным [4, 8]. Качество таблеток и капсул существенно зависит от целого ряда технологических факторов - фракционного состава, форм частиц прессуемого материала, остаточной влажности и давления прессования, которые оказывают существенное влияние на технологические показатели гранулятов и показатели качества таблеток и капсул. При «переносе» технологии лекарственных препаратов из лабораторных условий в производственные немаловажное значение приобретают способы и режимы гранулирования на соответствующем оборудовании.
«Флуоксетин» является высокоэффективным антидепрессантом нового поколения, он прост и удобен в применении, не вызывает синдрома отмены, не приводит к формированию психофизической зависимости, безопасен при передозировке, не нарушает качество жизни пациентов [7]. Маркетинговыми исследованиями по объему продаж и жизненному циклу показана его перспективность [10].
Ранее нами с помощью математического метода планирования эксперимента латинского квадрата 4 х 4, статистического анализа по-
лученных результатов по критерию Фишера, критерию Дункана и функции желательности выявлена закономерность влияния вспомогательных веществ на технологические свойства, показатели качества, динамику растворения таблеток и капсул, установлены ряды предпочтительности вспомогательных веществ и выбран оптимальный состав лекарственного препарата «Флуоксетин» [9]. Для разработки рациональной технологии возникла необходимость изучения влияния фракционного состава, относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и капсул, а также внедрение их в производство.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Технологические свойства материалов определяли по общепринятым методикам [1, 2, 5]; влажность - методом высушивания на анализаторе влажности ИК-73 (фирмы «Метт-лер Толедо») при температуре 100 °С. Фракционный (гранулометрический) состав устанавливали ситовым анализом с помощью стандартного набора сит. Сыпучесть смеси и угол естественного откоса (угол между образующимся конусом из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью) определяли с помощью виброворонки серийного прибора ВП-12А с диаметром выпускаемого отверстия 12 мм. Насыпную массу (объемную плотность) определяли на устройстве для вибрационного уплотнения порошков. Качество таблеток по показателям: распадаемость, прочность на сжатие и прочность на истирание - проводили на приборах фирмы «Етека» (Германия).
Однородность смешивания находили с помощью методик определения однородности дозирования; расчет механической прочности таблеток на истирание и сжатие, а также рас-падаемости таблеток и капсул проводили по методикам, указанным в Государственной фармакопее XI издания (ГФ XI) [3].
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью компьютерной программы Microsoft Excel.
Результаты и их обсуждение
Отработку получения гранулята выбранного состава в лабораторных условиях прово-
дили двумя способами: влажного гранулирования и «псевдоожиженным» способом с использованием лабораторной сушилки - гранулятора «Аврофарм» (СГ «Аврофарм») в «кипящем» слое при разных режимах, с последующим протиранием через сито с размером ячеек 1,0 мм.
У полученных гранулятов определяли такие технологические свойства, как фракционный состав, относительная влажность, сыпучесть, насыпная плотность, однородность смешивания, механическая прочность таблеток на истирание и сжатие, распадае-мость таблеток и капсул. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
Влияние фракционного состава на технологические показатели гранулята и показатели качества таблеток и капсул
Показатель Фракционный состав, размер частиц, мм - содержаниие, %
1,0-1,45 0,7-8,20 0,5-15,02 0,315-32,35 0,2-24,08 0,16-10,30 Пыль - 8,60 1,0-1,08 0,7-8,26 0,5-15,70 0,315-14,4 0,2-15,18 0,16-4,82 Пыль - 40,56 1,0-0,80 0,7-1,42 0,5-18,55 0,315-23,20 0,2-20,90 0,16-17,13 Пыль -18,0 1,0-1,11 0,7-5,60 0,5-16,65 0,315-27,7 0,2-34,00 0,16-12,34 Пыль - 2,60 1,0-9,6 0,7-12,3 0,5-28,4 0,315-22,7 0,2-8,0 0,16-7,0 Пыль - 12,0
Влажность гранулята, % 0,60 ± 0,93 0,3 ± 0,53 0,98 + 0,13 1,33 + 0,43 1,11 + 0,23
Насыпная плотность, г/см3: - с уплотнением - без уплотнения 0,665 ± 0,02 0,505 ± 0,03 0,565 ± 0,04 0,495 ± 0,05 0,606 + 0,03 0,500 + 0,05 0,623 + 0,04 0,509 + 0,02 0,645 + 0,01 0,550 + 0,01
Сыпучесть, г/с: - с вибрацией - без вибрации 6,20 ± 0,29 6,98 ± 0,19 3,5 ± 0,31 0,42 ± 0,49 2,90 ± 0,24 0,64 ± 0,32 6,50 + 0,12 7,20 + 0,18 6,06 + 0,18 7,43 + 0,15
Прочность, - на истирание, % - на сжатие, Н 99,2 ± 0,23 76,00 ± 5,28 97,80 ± 0,75 53,00 ± 5,12 99,98 + 0,02 44,6 ± 7,23 99,60 + 0,12 75,00 + 4,65 99,68 + 0,23 71,23 + 6,12
Распадаемость таблеток, с 180 ± 25,00 215 + 5,00 111 + 21,00 224 + 41,00 210 + 35,00
Распадаемость капсул, с 165+15,00 230+6,00 102+11,00 213+31,00 242+9,00
Однородность дозирования в таблетках, % - 4,76 + 3,17 -7,98 +11,4 -9,12 +10,28 -4,33 + 2,78 -5,12 +3,23
Однородность дозирования в капсулах, % - 3,54 + 4,28 -9,09 +10,24 -7,18 +12,55 -3,98 + 1,24 -3,64 +4,21
Анализ полученных данных показал, что от режима гранулирования зависит состояние фракционного состава, который влияет на технологические показатели гра-нулята и показатели качества таблеток и капсул. Установлено, что с увеличением пы-
левидной фракции частиц (0,16 мм и менее) во фракционном составе более 20 % ухудшается сыпучесть и механическая прочность на сжатие. На основании проведенных исследований подобраны оптимальный режим гранулирования на СГ «Аврофарм»: температура
сушки - 60 °С, положение открытия заслонки - от 60-65 до 40-50 %, количество связующего - 280-340 г, продолжительность гранулирования - 20-22 мин, давление воздуха - 1,0-1,5 атм. Анализ данных по технологическим показателям позволил сделать заключение о том, что для апробации технологии таблеток и капсул в производственных условиях можно рекомендовать оба способа получения гранулята.
Относительная влажность порошков и давление прессования являются важными технологическими факторами для таблети-рования и капсулирования, оптимизация которых позволяет увеличить производительность оборудования, повысить качество готовой продукции и снизить ее стоимость. В связи с этим нами изучено влияние относительной влажности на технологические показатели качества гранулятов, таблеток, капсул и давления прессования на показатели качества таблеток «Флуоксетина».
Нами были приготовлены модельные смеси выбранного состава, полученные с помощью СГ «Аврофарм» псевдоожиженным способом с различной относительной влажностью, и напрессованы таблетки при разном давлении. Полученные результаты представлены на рисунке и в табл. 2.
Анализ экспериментальных данных показал, что с увеличением остаточной влажности в грануляте до 3,00 % механическая прочность таблеток на сжатие остается высокой и имеет тенденцию к увеличению. Однако гранулят с остаточной влажностью 2,15 % и более теряет свойство сыпучести. Установлено, что остаточная влажность гра-
нулята смеси для таблетирования и капсули-рования должна быть не более 1,5 %.
Полученные результаты свидетельствуют, что повышение давления прессования на лабораторном гидравлическом прессе от 30 до 120 МПа увеличивает время распадаемо-сти и прочность на сжатие таблеток, не оказывая влияния на их механическую прочность на истирание. При этом по показателю «Распадаемость» таблетки укладываются в допустимые пределы ГФ XI. Установлено, что оптимальное давление прессования в пределах от 60 до 120 МПа.
В соответствии с ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры» [6] для прессования таблеток «Флуоксетина» с дозировкой 10 мг на роторной таблеточной машине был выбран плоскоцилиндрический пресс-инструмент диаметром 7 мм при массе одной таблетки 0,100 (± 10 %) и высоте таблеток 2,4 (± 0,4). Для прессования таблеток «Флуоксетина» с дозировкой 20 мг на роторной таблеточной машине был выбран плоскоцилиндрический пресс-инструмент диаметром 9 мм при массе одной таблетки 0,200 (± 7,5 %) и ее высоте 3,6 (± 0,4).
Подбор размера твердых желатиновых капсул с целью наполнения их смесью для капсулирования выбранной прописи осуществляли исходя из средней вместимости капсул по таблице ГФ XI, вып. 2 общей фармакопейной статьи «Капсулы» [3], используя массу капсулируемой смеси 0,1 г (для дозировки 10 мг) и 0,2 г (для дозировки 20 мг), а также показатель насыпной плотности смеси для капсулирования с уплотнением (0,615 ± 0,008 г/см3) [9].
Таблица 2
Удельное давление прессования, МПа Механическая прочность Распадаемость, с
на сжатие, Н на истирание, %
30 42,67 ± 3,85 99,70 ± 0,08 110,00 ± 11,65
60 69,33 ± 4,91 99,86 ± 0,09 165,00 ± 19,30
90 90,05 ± 4,45 99,80 ± 0,03 205,00 ± 12,09
120 112,23 ± 5,63 99,82 ± 0,05 335,00 ± 27,00
Технологические характеристики таблеток «Флуоксетина» модельных смесей при различном давлении прессования
Рис. Влияние относительной влажности: а - на механическую прочность таблеток; б - на сжатие; в - на сыпучесть на насыпную плотность
Среднюю вместимость капсулы V, мл, где т - масса капсулируемой смеси; р - объ-рассчитывали по формуле емная плотность капсулируемой смеси, г/см3.
т Результаты по подбору номера твердых
т
V = —, желатиновых капсул для капсулирования
р выбранного состава представлены в табл. 3.
Таблица 3
Выбор номера твердых желатиновых капсул
№ капсулы п/п Средняя вместимость капсулы, мл Объем выбранного состава Свободный объем капсулы, %
мл %
000 1,37 - - -
00 0,95 - - -
0 0,68 - - -
1 0,5 - - -
2 0,37 0,325 87,84 12,16
3 0,3 - - -
4 0,21 0,163 77,62 22,38
5 0,13 - - -
Примечание: «-» - показатель не определялся.
На основании анализа полученных данных установлено, что наиболее оптимальным размером для наполнения капсул смесью для капсулирования «Флуоксетина» являются твердые желатиновые капсулы № 2 белого цвета с крышечками зелёного цвета (для дозировки 20 мг) и № 4 белого цвета с крышечками белого цвета (для дозировки 10 мг).
Разработанные в лаборатории состав и технология капсул «Флуоксетина» были апробированы с положительным результатом в производственных условиях.
Выводы
Выбраны способ и режим гранулирования «Флуоксетина», изучено влияние фракционного состава, относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и капсул «Флуоксетина». Установлено, что фракционный состав гранулята должен содержать пылевидной фракции (0,16 мм и менее) не более 20 %, остаточная влажность гранулята смеси для таблетирова-ния и капсулирования должна быть не более 1,5 % и давление прессования таблеток - в
пределах от 60 до 120 МПа. Технология таблеток и капсул с положительным результатом апробирована в производственных условиях.
Библиографический список
1. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина 1980; 216.
2. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Фили-пин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина 1982; 208.
3. Государственная фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. М.: Медицина 1990; 138.
4. Демина Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств 2013; 2 (2): 8-13.
5. Езерский М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. II. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу. Химико-фармацевтический журнал 1977; 11 (8): 97-114.
6. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры, available at: http://docs.cntd.ru/document/1200114520.
7. Перькова Т.Е. Опыт применения флу-оксетина в лечении пограничных состояний. Вестник Витебского государственного медицинского университета 2003; 2 (2): 116-118.
8. Пестрикова Н.В., Карпова Е.М., Ма-зина Н.К. Современные аспекты создания лекарственных форм как предпосылка разработки новых фармакотерапевтических технологий (обзор литературы). Вятский медицинский вестник 2009; 2-4: 26-30.
9. Шайхутдинова И.Н., Вдовина Г.П. Разработка состава, технологии таблеток и капсул
отечественного антидепрессанта «Флуоксетин» и изучение стабильности. Фундаментальные и прикладные науки сегодня: материалы II международной научно-практической конференции. М. 2013; 1: 152-158.
10. Юрьева И.Н., Вдовина Г.П. Маркетинговые исследования препаратов кальция и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, планируемых к регистрации. SCIENCE XXI CENTURY: Proceedings of materials the international scientific conference. Karlovy Vary - Moscow 2015; 750-758.
Материал поступил в редакцию 20.12.2015
