CC BY
143
Фармакоэкономика в педиатрии
А.С. Колбин1, С.В. Сидоренко2, Ю.Е. Балыкина1
1 Санкт-Петербургский государственный университет
2 Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Исследования в области новых антибактериальных средств — есть ли перспективы?
Контактная информация:
Колбин Алексей Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории клинической фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета
Адрес: 199106, Санкт-Петербург, Васильевский остров, 21 линия, д. 8А, тел.: (921) 759-04-49, e-mail: [email protected] Статья поступила: 01.06.2010 г., принята к печати: 14.09.2010 г.
С момента своего внедрения в широкую медицинскую практику антибактериальные средства существенно изменили структуру заболеваемости и достоверно снизили такой показатель как атрибутивная летальность от инфекционных заболеваний. В то же время в последние десятилетия на фоне значимого роста приобретенной бактериальной резистентности в реальную клиническую практику во всем мире поступило крайне ограниченное количество новых антибактериальных препаратов. Это связано со снижением числа исследований и разработок фармацевтическими компаниями. Авторами представлены причины таких тенденций. Указаны основные пути решения этих проблем на примере стран Западной Европы и США. Освещены основные перспективные направления отечественной фармацевтической отрасли с позиций клинической фармакологии.
Ключевые слова: антибактериальные средства, бактериальная резистентность, R&D.
По оценкам информационно-аналитической компании IMS Health, международный рынок антибиотиков (АБ) в 2009 г. составил 42 миллиарда долларов США, что составило 46% от рынка всех противоинфекционных средств (противовирусных, противогрибковых препаратов и вакцин) и 5% всех лекарственных средств (ЛС) [1]. Ежегодный прирост за прошедшие 5 лет составил только 4%. При этом в области антивирусных средств и вакцин рост рынка был 16,7 и 16,4%, соответственно. Лидерами среди продаж в группе АБ были цефалоспо-риновые антибиотики: цефкапен (Фломокс, Shionogi), цефтриаксон (роцефин, Roche) и цефуроксим (Зиннат, GlaxoSmithKline). Затем следовали пенициллины широкого спектра действия и фторхинолоны (рис.).
Многие эксперты задаются вопросом, какие перспективы ожидают фармацевтический рынок АБ. Хорошо известно, что за последние 30 лет в медицинскую практику было введено всего лишь несколько новых групп и новых молекул АБ. В начале 2000 годов это были окса-залидон линезолид (Зивокс; Pfizer, 2000 г.) и циклический липопептид даптомицин (Кубицин; Cubist, 2003 г.). В конце 2010 годов американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило telavancin (Vibativ; Theravance/Astellas, новый гликопептид, 2009 г.); retapamulin (Altabax; GlaxoSmithKline, плевромутилин, 2008 г.); тигециклин (Tygacil; Pfizer, тетрациклин, 2005 г.) [2]. Безусловно, есть серьезный и обнадеживающий задел на будущее. Так,
A.S. Kolbin1, S.V. Sidorenko2, Yu.E. Balykina1
1 Saint-Petersburg State University
2 Research Institute of Children's Infections, Saint-Petersburg
Trials of new antibacterial agents — any prospects?
Since the time antibacterial agents were introduced into a wider medical practice, they have dramatically changed illness patterns and significantly reduced the metrics such as attributive mortality from infectious diseases. At the same time, in recent decades, against the backdrop of a substantial increase in acquired bacterial resistance, an extremely limited number of new antibacterial agents has been put into the actual clinical practice worldwide. This is due to a decrease in the number of trials and developments undertaken by pharmaceutical companies. Authors provide reasons for these trends. It demonstrates key ways of solving these problems through the example of Western European countries and USA. The article illustrates key promising areas in the national pharmaceutical industry from the standpoint of clinical pharmacology.
Key words: antibacterial agents, bacterial resistance, R&D.
по данным экспертов, на различных стадиях исследований и разработок (Research & Development — R&D) находится около 200 антибактериальных средств: на уровне моделирования — 54; доклинические исследования — 154; фаза I — 28; фаза II — 17 [3, 4]. При этом в основном R&D ведутся в области исследования антибиотиков, действующих на грамположительные бактерии [5, 6]. Из них в табл. 1 представлены наиболее близкие к выходу на рынок АБ.
В 1960-1970-х гг. существовало общее представление, что применение АБ в конце концов приведет к значительному снижению возникновения осложнений и смертности, связанных с инфекциями. Такая позиция была общепринятой, включая фармацевтическую индустрию, и отражала медицинские, политические и социальные представления. Так, в 1967 г. министр здравоохранения США W.H. Stewart заявил, что «настало время закрыть книгу инфекционных заболеваний, объявить победу в войне против эпидемий и перенаправить национальные ресурсы на решение таких проблем, как рак и заболевания сердца». Как следствие такого типа мышления, усилия в области R&D были сконцентрированы на хронических болезнях, таких как сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, онкологической и онкогематологической патологии. По мнению ряда экспертов, вполне правомерно заявить, что медицинские достижения в области лечения и профилактики целого ряда тяжелых болезней не были бы достигнуты, если бы туда не были перенаправлены ресурсы из сферы R&D антибактериальных средств.
На этом фоне к 2005 г. количество фармацевтических компаний, поддерживающих R&D в области разработки новых АБ, существенно снизилось [7]. В 2009 г. Американское общество инфекционных болезней (IDSA) опубликовало свой анализ рынка АБ в США [8, 9]. В США с 1983 по 2007 гг. количество АБ для системного применения, получивших одобрение FDA для использования, уменьшилось на 75%. При этом эксперты выделяют, что для серьезных жизнеугрожающих инфекций, которые вызывает группа резистентных микроорганизмов (IDSA обозначило их как «ESKAPEn-патогены (Enterococcus, Staphylococcus, Klebsiella, Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacter; от англ. escape — ускользать, избегать, спасаться), поскольку они эффективно «избегают» воздействия АБ), практически нет новых АБ [9]. Транснациональные фармацевтические компании (Big Pharma) потеряли интерес к рынку АБ. Они не хотят больше инвестировать в область изучения АБ? Это кажется несколько удивительным в связи с тем, что в недалеком
Рис. Продажи антибиотиков в 2009 г. [1]
прошлом многие из них получили значительные финансовые прибыли в результате инвестирования ресурсов в R&D АБ [10]. Так что же изменилось? Почему в настоящее время под угрозой все возрастающей приобретенной бактериальной резистентности и растущих потребностях в новых лекарственных средствах R&D развивается крайне слабо в этом направлении? Большинство аналитиков в области R&D выделяют несколько основных причин снижения такой активности фармкомпаний.
Финансовые затраты
Затраты на внедрение новых ЛС (до финансово-экономического кризиса 2008 года) от идеи до клинической практики были крайне высокими. Так, в 2001 г. одна из аналитических групп по изучению тенденций в области R&D (Tufts center for Study of Drug Development) оценила средние затраты на разработку нового ЛС в $802 млн. Это было примерно в 3,5 раза выше подобного показателя в 1987 г. [11]. Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, основываясь на данных 2002 г., предоставило более высокие оценки — $1,7 млрд, что представляло собой рост на 55% за последние пять лет [7]. В связи с этим прямые и непрямые затраты, опережая критерии эффективности и безопасности, являются одной из наиболее распространенных причин сокращения инвестиций в R&D антибактериальных средств [11]. Необходимо также учитывать, что большинство АБ исполь-
Таблица 1. Наиболее перспективные группы антибиотиков, находящиеся на заключительных этапах R&D
Антибиотик Компания-разработчик Класс антибиотиков Этап R&D
Ceftobiprole Basilea Pharmaceutica Цефалоспорины Пререгистрация
Dalbavancin Pfizer [ликопептид Пререгистрация
Iclaprim Arpida Ингибитор дегидрофолат редуктазы Пререгистрация
Cethromycin Advanced Life Sciences Макролид Пререгистрация
Oritavancin The Medicines Company [ликопептид Пререгистрация
Fidaxomicin Optimer Pharmaceuticals Макроциклы Фаза III
Ramoplanin Nanotherapeutics Липогликопептид Фаза III
Ceftaroline Takeda Цефалоспорины Фаза III
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Фармакоэкономика в педиатрии
зуются для краткосрочной терапии. В целом, хронические болезни, при которых лечение больных может занимать месяцы и даже годы (например, ревматоидный артрит, бронхиальная астма или депрессия), являются гораздо более прибыльной сферой для лекарственной индустрии. Вследствие этого для достижения приемлемого (т. е. «коммерчески привлекательного») уровня дохода, особенно для краткосрочной терапии, необходимо установление цен, которые общество затем находит чрезвычайно высокими.
Влияние «чистой приведенной стоимости»
В настоящее время чистая приведенная стоимость (net present value (NPV)) является основным показателем, используемым для оценки принятия решений относительно выгодности капиталовложений, в том числе и в фарминдустрии [12]. В общих чертах NPV представляет собой величину денежных средств, которую инвестор ожидает получить от проекта после того, как денежные притоки окупят его первоначальные инвестиционные затраты и периодические денежные оттоки, связанные с осуществлением проекта [13]. Положительная (больше нуля) NPV означает, что проект будет прибыльным для компании. Для установки диапазонов NPV проводятся анализ чувствительности и имитационное моделирование методом Монте-Карло. Такой подход необходим для создания полноценных сценариев всех возможных рисков на различных стадиях R&D с помощью рассмотрения разных вариантов и исходов [14]. Таким образом, оценка риска обязательна и, в случае ЛС, она также включает в себя вероятность получения официального разрешения контролирующих органов. Ограничения, накладываемые на антибиотики, влияют на NPV путем снижения потенциальной прибыли. NPV используют для сравнения проектов как по отношению к ассортименту ЛС, находящихся в разработке, так и к существующему на рынке общему ассортименту фармацевтической продукции. К сожалению, по сравнению с ЛС для хронической патологии, у АБ показатели NPV неудовлетворительные.
Как видно из табл. 2 среднестатистическая NPV для АБ составляет 100, в то время как этот же показатель для ЛС против рака равен 300; для препаратов при неврологических болезнях — 720; для средств, направленных на лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата — 1 150 [15]. Любое лекарство с NPV < 100 имеет
Таблица 2. Сравнительные показатели чистой приведенной стоимости (NPV)
Терапевтический класс NPV X $ 1 000 000
ЛС для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата 1150
ЛС для лечения заболеваний ЦНС 720
ЛС, применяемые в онкологии 300
Вакцины 160
Противоинфекционные ЛС* 100
ЛС при псориазе 60
ЛС при трансплантации печени 20
Оральные контрацептивы 10
Примечание. * — только антибиотики, нет данных по противовирусным и противогрибковым средствам; ЛС — лекарственные средства.
риск в области продвижения на рынке фармацевтическими компаниями, а антибиотики как раз находятся на этой границе. Приобретенная резистентность также влияет на NPV. Лекарство, к которому быстро разовьется устойчивость микроорганизмов (вследствие целого ряда причин), будет иметь менее длительный срок службы, чем препарат, антибактериальная активность которого сохраняется более длительный период времени. Таким образом, чтобы максимизировать чистую приведенную стоимость, в интересах фармацевтических компаний — свести к минимуму возникновение и распространение приобретенной резистентности.
Длительность охраны патентных прав
Может случиться, что по истечении срока действия патентной защиты коммерческая выгода от продления срока использования АБ может быть очень мала. Однако в случае с имеющими успех антибиотиками, компании часто стараются использовать различные маркетинговые ходы, такие как выпуск лекарственных форм с более высокой дозировкой или пролонгированным действием.
В довершение ко всему АБ во многих странах мира считают «жизненно необходимыми» ЛС и, в этом качестве, цены на них жестко регулируют различные государственные органы. Помимо этого, явное игнорирование интеллектуальной собственности привело к быстрому распространению дешевых дженериков, зачастую низкого качества — как в развитых, так и в развивающихся странах. Данное искажение рынка АБ может способствовать снижению цен, но оно также отталкивает компании от проведения исследовательских работ в этой сфере [16].
Изменения в нормативно-правовом регулировании
Нормативные рекомендации могут оказывать кардинальное воздействие на процесс R&D. Органы регулирования не только устанавливают критерии, по которым оценивают новые ЛС, но также определяют характеристики, с которыми препараты могут позиционироваться на рынке. Ключевым примером воздействия регуляторных органов, особенно на разработку АБ, можно считать изменения, внесенные в 2001 г. FDA и Европейским агентством по регистрации ЛС (EMEA), касающиеся требований к клиническим испытаниям. Новый антибиотик в процессе клинических испытаний в обязательном порядке должен демонстрировать не меньшую эффективность, чем уже зарегистрированное ЛС. FDA и другие организации ранее использовали метод скользящего контроля для определения эффективности: нижнюю границу доверительного интервала (ДИ) определяли как 95% (или односторонний ДИ 97,5%). Для исследуемого антибиотика она должна быть менее чем на 10-20% ниже, чем у контрольного препарата, что и рассматривалось в качестве значения дельта. Используемое значение дельта зависело от предполагаемого показателя эффективности лечения и возможного числа пациентов, включенных в клиническое исследование. Для АБ это значение обычно равнялось 15%. Однако у FDA имелись опасения касательно данного подхода. Во-первых, в FDA полагали, что в процессе сравнения последовательный выбор одного за другим менее эффективных препаратов приведет со временем к предполагаемой «эквивалентности» статистически и клинически неэквивалентных ЛС (так называемый «биологический сдвиг») [17]. Во-вторых, признанная эффективность некоторых продуктов со временем меняется из-за приобретенной бактериальной резистентности. Как следствие, FDA и EMEA рекомендовали скорректировать значение дельта и считать его равным 10% («печально известное дело дельта»). Это может
показаться незначительным изменением, но оно может привести к угрозе существенного сокращения или даже прекращения R&D в сфере АБ. Проблема заключается в том, что вышеуказанное изменение ведет к необходимости более чем в два раза увеличить число пациентов, входящих в клинические исследования [18]. За последние 5-10 лет увеличение расходов на проведение первой и второй фаз клинических испытаний уже в значительной мере повлекло за собой колоссальный рост затрат на выпуск ЛС на рынок [19]. Стоимость проведения долгосрочных исследований большего объема поднимает общие расходы на разработку нового АБ на экономически неоправданный уровень. Например, снижение значения показателя дельта с 15 до 10% повлечет за собой снижение NPV со 100 до 35 [15]. Обсуждается возможность выдвижения для изучения антибиотиков статуса superiority (превосходства).
Поучительным в этом смысле должен быть пример с ван-комицином. Если бы в то время, когда ванкомицин одобрили для клинического использования, его сравнили с метициллином в действии на стафилококковые инфекции (метициллинрезистентные стафилококки (MRSA) встречалась редко), то он, скорее всего, не только не продемонстрировал преимущества, но и был бы признан худшим. Таким образом, с появлением MRSA, чувствительного только к ванкомицину, множество больных были бы лишены эффективного метода лечения [16].
Влияние административных мер и «рациональной» антибиотикотерапии
Ограничения на назначение антибиотиков становятся все более распространенными на всех уровнях принятия решений органами здравоохранения. Например, в Бельгии кампания по снижению количества выписываемых АБ оказывала давление «сверху» путем публикаций заявлений в профессиональных журналах и рассылки писем семейным врачам и фармацевтам. Во Франции в результате целенаправленной кампании в период с 2001 по 2007 гг. количество назначений антибиотиков на 100 человек населения в течение зимнего сезона снизилось на 26,5% [20]. В качестве примеров усиления строгости ограничений, накладываемых на АБ, можно привести необходимость в антибиограммах (результат определения чувствительности выделенной бактериальной культуры к антибиотикам in vitro), которые зачастую недоступны для врачей общей практики перед предписанием антибиотика, местные нормативы, ведущие к исключению новых антибактериальных препаратов из больничных формуляров и квоты на замещение дженериками. Ограничения на рынке подавляют инновационные подходы и инвестиции; разрабатывается все меньше АБ, что делает нас более зависимыми от существующих препаратов, которые могут уже являться не столь эффективными. Растущая зависимость от сокращенного количества АБ может ускорить появление и распространение резистентности к ним. В целом, это создает замкнутый круг, который в перспективе влечет за собой рост частоты возникновения инфекционных осложнений и смертности при ограниченной активности со стороны фармацевтических организаций [7].
Рекомендации по решению указанных проблем системы R&D в области антибактериальных средств
Несмотря на то, что число используемых антибактериальных препаратов в клинической практике постоянно растет, объем рынка (в долларах) остается неизменным. Наблюдается явная напряженность рынка, ведущая к более низким доходам [16, 19]. Многие фармацевти-
ческие компании ушли с рынка АБ в начале 1980-х гг. вследствие отсутствия потребностей со стороны медицины. В настоящее время, в результате усилившихся рыночных барьеров и нормативных препятствий, оставшимся компаниям, работающим в этой области, становится все тяжелее обосновывать свои исследования, направленные на разработку новых АБ. Эксперты IDSA обратились к президенту США с заявлением о том, что с учетом риска развития роста серьезных жизнеугрожающих инфекций («ESKAPE») необходимы административные меры. Так, предлагается создание и поддержка программы «10 новых антибиотиков к 2020 году» [9].
Однако следует отметить, что ни одно правительство так и не смогло открыть и разработать новый АБ, и маловероятно, что какое-либо правительственное учреждение обладает соответствующими ресурсами и техническими возможностями. Современная медицина существенным образом зависит от фармацевтической индустрии. Необходим диалог между всеми заинтересованными сторонами.
Какие существуют выходы из сложившегося замкнутого круга? Эксперты предлагают два основных подхода — внедрение системы стимулирования фармкомпаний и новых методов R&D [21].
Система мер стимулирования призвана компенсировать понижение показателя NPV, вызванного ограничениями, накладываемыми на АБ и повышенным риском в связи с требованиями регулирующих органов. Разрешение на повышение цен на новые антибиотики является очевидным стимулирующим фактором роста NPV. С ценовой политикой связана также возможность гарантированных заказов или включения в национальный формуляр АБ, которые доказали свое соответствие определенным медицинским требованиям [7, 21].
Возможно, в систему стимулирования также можно включить налоговые льготы, разовые инвестиции капиталовложений и финансовых «вознаграждений» и «премий» за успешные инновации. Отсрочка от уплаты налогов на продажу позволяет распределить финансовую нагрузку по всей налоговой базе, что в перспективе более привлекательно для законодателей [10, 21].
Увеличение срока действия охраны патентных прав не только увеличило бы NPV, но также послужило стимулом для фармацевтических компаний заняться более долгосрочными проектами по сохранению антимикробной эффективности перед угрозой приобретенной резистентности. Так, специализированный отдел правительства США (U. S. Government Accountability Office) предлагает увеличить срок патента на терапевтически значимые АБ «до 25 или 30 лет» [22]. В качестве одного из вариантов увеличения срока действия патентов рассматривается перенос начала этого срока на момент регистрации препарата. Безусловно, такие изменения потребуют новой законодательной базы и могут вызвать неодобрение со стороны производителей дженериков. Однако последние не несут риска по разработке ЛС. Разновидностью этой идеи является продление патентных прав по так называемому принципу «дикой карты». В этой модели для фармацевтической компании, выводящей на рынок новый эффективный АБ, гарантирована возможность продления срока действия патента на любое другое одобренное ЛС из ассортимента самой компании [10, 21, 23].
Существует идеология снижения сроков разрешения на регистрацию для АБ. Так, FDA начало снижать время регистрации с 10 до 6 месяцев для АБ, отвечающих определенным критериям (высокие показатели распространения инфекции, тяжесть течения и ограниченные варианты лечения) [24].
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 5
Фармакоэкономика в педиатрии
Помимо внедрения средств стимуляции фармкомпаний в области АБ, предлагают и новые модели R&D. Прежде всего, это заключение партнерских соглашений между более мелкими исследовательскими компаниями и крупными фармацевтическими корпорациями. Малые предприятия в области биотехнологий более терпимы к проектам с высокой степенью риска, но им необходимы дополнительные ресурсы и опыт для проведения ЛС через стадию клинических исследований и выпуска их на рынок.
Новой моделью открытия и разработки новых фармацевтических ЛС, которая успешно применялась для борьбы с болезнями в развивающихся странах, является установление партнерских взаимоотношений между государственным и частным секторами. Такие партнерские отношения часто включают в себя вовлечение образовательных учреждений (университетов) на стадии теоретического изучения механизмов болезней.
Такие организации, как например IDSA, предлагают следующие меры [9]: проведение масштабной и длительной работы, целью которой является создание инфраструктуры по обеспечению разработки новых АБ, организация диагностических и исследовательских инициатив в данной области. Эксперты ЮБА планируют совместными усилиями США и Европы создать трансатлантическую специальную комиссию для решения проблемы антибиотикорезистент-ности. Такой регулирующий орган сможет контролировать адекватное применение АБ в медицинской и ветеринарной областях, реализовать меры по предотвращению распространения как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, и разработать стратегии по налаживанию поступлений новых АБ на фармацевтический рынок.
Какова роль в данном процессе Российской Федерации? Возможно ли сравнение ситуации с антибиотиками в РФ (как с позиций фармацевтического рынка, так и с пози-
ций R&D) с мировыми тенденциями? Известно, что фармацевтический рынок РФ существенно различается от стран Европейского союза (ЕС) и США [25]. Так, если ежегодный рост рынка АБ в США составил 4%, то в РФ за 2009 г. — 13,3% [1, 26]. Однако, если в США лидерами являются инновационные и оригинальные антибактериальные препараты, то в РФ доля данных средств составляет всего лишь 4,3%. Более 95% рынка антибиотиков в России составляют дженерики [26]. Структура фармацевтического рынка в РФ ближе к Бразилии, Китаю и Индии [25].
Относительно мер по стимуляции R&D в области антибактериальных препаратов, крайне сложно выделить какие из перечисленных механизмов, используемых в США и ЕС, а также в Китае и Индии, могут быть приемлемы для РФ. Так, некоторые аспекты фармацевтической политики нашего государства отражены в «Стратегии развития фармацевтической промышленности до 2020 г.» и «Стратегии развития науки и инноваций в Российской Федерации на период до 2015 г.». К примеру, одним из инструментов, позволяющих осуществить развертывание современной системы R&D и модернизацию существующих возможностей, является механизм конкурсного целевого государственного финансирования хозяйствующих субъектов, позволяющий в отличие от их прямого бюджетирования через государственные задания, концентрироваться на наиболее перспективных направлениях и ориентироваться только на результат, достигаемый в конкурентной среде. Возможно, еще одним механизмом станет развитие так называемых инновационных (медико-фармацевтических) кластеров с высокой степенью участия научных центров университетских комплексов. Безусловно, необходимо учитывать тенденции и опыт зарубежных коллег, которые уже имеют многолетний опыт в сфере R&D, в том числе антибактериальных средств.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. IMS Health. IMS MIDAS (2009).
2. Bashar Hamad. The antibiotics market // Drug Discovery. — 2010; 9: 675-676.
3. Donadio S., Maffioli S., Monciardini P. et al. Antibiotic discovery in the twenty-first century: current trends and future perspectives // The Journal of Antibiotics. — 2010; 63: 423-430.
4. IMS Health. IMS LifeCycle (2009).
5. ECDC/EMEA joint technical report. The bacterial challenge: time to react. European Centre for Disease Prevention and Control. — Stockholm, September 2009.
6. Boucher H. W., Talbot G. H., Bradley J. S. et al. Bad bugs, no drugs: no eskape! An update from the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. — 2009; 48 (1): 1-12.
7. Power E. Impact of antibiotic restrictions: the pharmaceutical perspective // Clin. Microbiol. Infect. — 2006; 12: 25-34.
8. Medscape medscape.com, 2010.
9. IDSA 10x'20. Letter to President Obama and Prime Minister Reinfeldt.
10. Monnet D. L. Antibiotic development and the changing role of the pharmaceutical industry. The global threat of antibiotic resistance. A multidisciplinary meeting at the Dag Hammarskjo Foundation. — Uppsala, Sweden, May 5-7, 2004. URL: http://www.dhf.uu.se/antibiotics_participant/new_pdf/Industry. pdf [Published:2004; accessed:12August2005].
11. Tufts Center for the Study of Drug Development. URL: http://csdd.tufts.edu/index.php
12. URL: www.financial-analysis.ru/methodses/metIANPV.html
13. Stewart J. J., Allison P. N., Johnson R. S. Putting a price on biotechnology // Nat. Biotechnol. — 2001; 19 (9): 813-7.
14. Blau G., Mehta B., Bose S. et al. Risk management in the development of new products in highly regulated industries // Comp. Chem. Eng. — 2000; 24: 659-664.
15. Bartlett J. G. Why Is Big Pharmacy Getting Out of Antiinfective Drug Discovery? URL: http: // www.medscape.com/viewarticle/46162G
16. Projan S. J. Why is big Pharma getting out of antibacterial drug discovery? // Curr. Opin. Microbiol. — 2003; 6 (5): 427-30.
17. US Food and Drug Administration DoA-IDP. Points to consider: clinical development and labeling of antiinfective drug products. URL: http://www.fda.gov
18. Shlaes D. M., Moellering R. C. The United States Food and Drug Administration and the end of antibiotics // Clin. Infect. Dis. — 2002; 34 (3): 420-2.
19. US Food and Drug Administration. Labeling requirements for systemic antibacterial drug products intended for human use. 21 CFR Part 201 Docket No.00N-1463.2003. — 2000; 65 (182).
20. Sabuncu E., David J., Berne'de-Bauduin C. et al. Significant Reduction of Antibiotic Use in the Community after a Nationwide Campaign in France, 2002-2007, 2009; PLoS Med 6 (6): e1000084. doi:10.1371/journal.pmed.1000084.
21. Kesselheim A. S., Outterson K. Fighting Antibiotic Resistance: Marrying New Financial Incentives To Meeting Public Health Goals // Health affair. — 2010; 29 (9): 1689-1696.
22. U. S. Government Accountability Office. New drug development. Washington (DC): GAO; 2006 Nov [cited 2010 Jun 17]. URL: http://www.gao.gov/new.items/d0749.pdf
23. Outterson K., Samora J. R., Keller-CudaK. Will longer antimicrobial patents improve global public health? // Lancet Infect. Dis. — 2007; 7: 559-66.
24. US Food and Drug Administration. Challenge opportunity on the critical path to new medical products. URL: http://www.fda.gov
25. Штер У. Мировой фармацевтический рынок 2010 — караван идет дальше // Ремедиум. — 2010; 6: 18-24.
26. Уварова Ю. Рынок антибактериальных препаратов системного использования // Ремедиум. — 2010; 6: 24-31.
