CC BY
32
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-1-16-21 ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.762=57
Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В.
ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ: НАУчНЫЕ, КЛИНИчЕСКИЕ И ЭТИчЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук (ИМЧ РАН), 197376, г. Санкт-Петербург, Россия
Одна из ключевых проблем лечения рассеянного склероза (РС) - создание и практическое использование новых препаратов, не только снижающих процессы аутоиммунного воспаления и демиелинизации, частоту обострений, но и замедляющих развитие атрофии головного мозга, долговременно предотвращающих прогрессирование инвалидизации. Представлен анализ исследований препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС). Трудности в создании новых, более эффективных препаратов определяются недостаточной изученностью патогенеза диффузных нейродегенеративных процессов, что накладывает ограничения на повышение эффективности создаваемых лекарственных средств. Приведены примеры модификации современных ПИТРС 1-й линии терапии, проанализированы возникающие при их применении нежелательные эффекты с учётом долговременной стратегии терапии. Обсуждены вопросы этики плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследований (КИ), рутинной клинической практики. Подчёркнуто, что стратегическим направлением КИ при РС следует считать создание препаратов точечного воздействия на молекулярно-клеточные нейроиммунные механизмы патогенеза.
Ключевые слова: рассеянный склероз; клинические исследования; препараты, изменяющие течение рассеянного склероза.
Для цитирования: Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В. Исследования лекарственных средств при рассеянном склерозе: научные, клинические и этические аспекты. Неврологический журнал 2018; 23 (1): 16-21 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2018-23-1-16-21. Для корреспонденции: Столяров Игорь Дмитриевич, д.м.н., проф., заведующий лабораторией ней-роиммунологии, ИМЧ РАН, 197376, ул. Академика Павлова, 9, Санкт-Петербург, Россия, E-mail: sid@ ihb.spb.ru
Stolyarov I.D., Petrov A.M., lvashkova E.V., Votintseva M.V.
DRUG TRIALS IN MULTIPLE SCLEROSIS: SCIENTIFIC, CLINICAL AND ETHICAL ASPECTS N.P.Bechtereva Institute of the Human Brain RAS, St.Petersburg, Russia
One of the key problems of the treatment of multiple sclerosis (MS) is to create and to use the new drugs that reduce not only the processes of inflammation and autoimmune demyelination, frequency of exacerbations, but also slow down the development of cerebral atrophy and prevent the progression of disability. Difficulties in creating new and more effective drugs are defined by insufficient knowledge about diffuse neurodegenerative processes and may impose restrictions on the increase of efficiency of newly developed drugs. Examples of modifications of modern first-line disease-modifying therapy (DMT), analyzes arising from their use side effects, taking into account the long-term care strategy are discussed. Issues of ethics, placebo-controlled and comparative clinical studies and clinical practice in multiple sclerosis are considered. It is emphasized that the strategic direction of the Clinical trials in MS is the creation of drugs of acupressure at the molecular-cellular neuroimmunological mechanisms of pathogenesis.
Keywords: multiple sclerosis, clinical trials, multiple sclerosis disease modifying therapy.
For citation: Stolyarov I.D., Petrov A.M., Ivashkova E.V., Votintseva M.V. Drug Trials In Multiple Sclerosis: Scientific, Clinical And Ethical Aspects. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (1): 16-21 (Russian). DOI: 10.18821/1560-9545-2018-23-1-16-21.
For correspondence: Igor D. Stolyarov. D. Sci (Med.), Prof., Head of the laboratory of neuroimmunology, Institute of Human Brain n.a. N.P.Behtereva RAS, 197376, Ac. Pavlov str., 9, St.Petersburg, Russia; E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 01.03.17 Accepted 27.06.17
Рассеянный склероз (РС) - хроническое аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы. Несмотря на то, что в последние годы достигнут существенный прогресс в понимании механизмов развития заболевания, создание новых высокоэффективных и безопасных препаратов для лечения РС остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины [1-3]. Если до 90-х годов XX в. терапевтическая помощь пациентам с РС сводилась лишь к
попыткам купирования обострений заболевания и проведению симптоматического лечения, то сегодня созданы способы непосредственного воздействия на течение болезни. Во многом это стало возможным благодаря разработке современных подходов, опирающихся на знание иммунопатогенеза РС, отражённых в результатах успешных мультицентровых клинических исследований лекарственных препаратов [4]. Одна из ключевых проблем лечения РС - создание и клиническое исследование новых препаратов,
не только снижающих процессы аутоиммунного воспаления и демиелинизации, частоту обострений, но и замедляющих развитие атрофии головного мозга, предотвращающих прогрессирование инвалиди-зации.
В распоряжении врачей имеются препараты, которые могут существенно снизить частоту и тяжесть обострений при РС, а также замедлить темпы накопления неврологического дефицита, что подтверждается позитивной динамикой, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга. Комбинированным показателем оценки эффективности препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), как принято считать, служат критерии отсутствия активности заболевания (критерии NEDA): обострений, нарастания инвалидизации, накапливающих контраст очагов и новых очагов на Т2 взвешенных изображениях. Доминирующие позиции в современной терапии РС 1-й линии по-прежнему занимают интерфероновые препараты и глатираме-ра ацетат (препараты 1-й линии ПИТРС), которые показали свою эффективность во многих клинических исследованиях. Эти лекарственные средства позволяют замедлять активность патологического процесса, особенно на ранних стадиях, но не останавливают его полностью. Длительность использования ПИТРС у тысяч больных РС превышает 15-20 лет, что позволяет говорить об устойчивости позитивных изменений и хорошей переносимости такого лечения. В России имеется свой многолетний опыт применения этих препаратов и их биоаналогов. В то же время исследования патогенеза РС и клинические испытания новых методов лечения продолжаются, и в последние годы регуляторными органами многих стран, в том числе РФ, одобрены препараты на основе моноклональных антител и таблетированные средства, в ближайшие несколько лет ожидается внедрение новых лекарственных средств для лечения РС.
Клинические исследования новых препаратов для лечения РС имеют ряд особенностей. Они обусловлены необходимостью оптимизировать значительные затраты общества на долговременное (несколько десятков лет) лечение больных с РС, высокой заболеваемостью РС (как в мире, так и в РФ) и тенденцией к её росту, возможно, связанной с неблагоприятными экологическими факторами.
Трудности в создании новых, более эффективных препаратов определяются недостаточной изученностью аутоиммунных компонентов патогенеза заболевания и неполнотой представлений о диффузных нейродегенеративных процессах, что, возможно, накладывает ограничения на повышение эффективности создаваемых препаратов. Практически все лекарственные средства патогенетической терапии РС воздействуют на иммунную систему и способны подавлять раннюю воспалительную составляющую патогенеза РС, уменьшая частоту и выраженность обострений заболевания.
Воздействия современной терапии на процессы нейродегенерации, дающие замедление развития ин-
REVIEWS
валидизации, пока недостаточно эффективны. Большая часть созданных и создаваемых ПИТРС в принципе не могут точечно влиять на иммунную систему, хотя иммуномодулирующее или иммуносупрессор-ное воздействие должно быть достаточно сильным для достижения терапевтического эффекта. Это неизбежно ведёт к увеличению риска возникновения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и развитию оппортунистических инфекций.
Во многих случаях выраженность терапевтического эффекта оказывается сопоставимой с опасностью развития онкологических осложнений и ПМЛ, аутоиммунной патологии. Для решения этой проблемы создаются программы управления рисками при использовании ПиТРС [5].
В последние годы применение ПИТРС 1-й линии терапии РС подвергается по стоянной модификации -усовершенствуются лекарственные формы, снижается частота введения инъекционных препаратов (пегилированные интерфероны, новая форма глатирамера ацетата), проводятся исследования по комбинированному применению инъекционных и таблетированных препаратов, изменяются способы введения (создание более удобных инжекторов и т. д.). В ряде случаев, в частности при неэффективности препаратов или при тяжёлом течении РС с частыми обострениями и выраженной отрицательной нейровизуализационной динамикой, некоторые препараты 2-й линии терапии могут рассматриваться как препараты выбора. Наряду с этим в результате клинических исследований различных групп ПИТРС формируются паттерны типичных побочных эффектов, которые необходимо анализировать на первых этапах назначения ПИТРС. При применении моноклональных антител могут возникать связанные со вторичным иммунодефицитом злокачественные новообразования, инфекционные осложнения, аутоиммунные заболевания. Применение пероральных препаратов в большой части случаев сопровождается проявлениями нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Профиль побочных эффектов препаратов бета-ин-терферонов (ИФН) включает локальные реакции в местах инъекций, гриппоподобные симптомы - слабость, головную боль, миалгии, лихорадку, реже -изменения уровня ферментов печени, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию [6]. Частота этих эффектов наиболее выражена в первые месяцы терапии и варьирует у разных препаратов. Как правило, побочные эффекты легко купируются, но в некоторых случаях могут стать основной причиной прекращения курса лечения. Проблемой является также индивидуальная нечувствительность к данному виду терапии, причины которой часто остаются невыясненными. Один из возможных механизмов резистентности - выработка нейтрализующих антител к бета-ИФН, варьирующая по частоте при разных лекарственных формах бета-ИФН.
В последние годы более широкое распростране-
ОБЗОРЫ
ние получают пегилированные интерфероны, применение которых, по всей вероятности, снижает риск возникновения некоторых нежелательных явлений и способствует увеличению приверженности к ин-терфероновой терапии. Важным перспективным её аспектом становится определение прогностических биомаркеров, что позволило бы проводить более эффективную терапию [7].
Среди побочных эффектов при применении гла-тирамера ацетата (ГА) отмечаются местные реакции и относительно редко встречающаяся системная реакция (внезапное развитие тахикардии, одышки, головной боли), по клиническим проявлениям близкая к паническим атакам у пациентов с вегетативной дисфункцией. В редких случаях побочные реакции становятся причиной отмены ГА. Также имеется группа пациентов, не восприимчивая к этому виду терапии. Как и в случае с бета-ИФН, причина такой резистентности (т. е. отсутствия влияния лекарственного средства на течение заболевания) к используемому препарату до конца не выяснена. Для снижения частоты побочных эффектов, повышения приверженности к терапии разработан новый способ применения препарата - с увеличенной дозировкой активного вещества и более редкими инъекциями [8-10].
Наиболее выраженный лечебный эффект достигается при применении препаратов 2-й линии терапии
- натализумаба и алемтузумаба.
Использование препарата натализумаб в определённой степени лимитируется серьёзным нежелательным явлением, которое может возникать преимущественно при длительном применении - прогрессирующей мультифокальной энцефалопатией из-за активации вирусной инфекции уС-вирус). Эта патология описана у пациентов с выраженной иммуносупрессией при различных заболеваниях. Натализумаб рекомендован для лечения пациентов с РС при неэффективности других иммуномодули-рующих препаратов (терапия 2-й линии) и при соблюдении необходимых мер предосторожности, в частности серологического контроля возможности активации УС-вируса [11-12]. Среди нежелательных побочных эффектов при применении алемтузумаба
- повышение риска развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и реже - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и нефропатия (болезнь Гудпасчера). Аутоиммунные осложнения могут возникать через месяцы и годы поле лечения, что вызывает необходимость мониторировать данные нежелательные явления на протяжении по крайней мере 3-4 лет после последней инфузии препарата. Лимфопения вследствие применения алемтузумаба повышает риск развития инфекционных осложнений [13-14].
Таблетированные препараты (финголимод, териф-луномид, диметилфумарат) демонстрируют высокую эффективность по клиническим и нейровизу-ализационным параметрам, приемлемый профиль безопасности и переносимости. Несомненно, что таблетированная форма препаратов удобна для боль-
шинства пациентов и способствует повышению приверженности к лечению.
Применение финголимода может сопровождаться нежелательными кардиологическими осложнениями, особенно значимыми в первые 5-12 ч после приёма 1-й дозы препарата, существует риск активации инфекций, повышения уровня печёночных ферментов [15].
Препарат терифлуномид в целом хорошо переносится. Среди побочных эффектов наибольшего внимания требует увеличение уровня ферментов печени и билирубина, также отмечают нежелательные явления со стороны ЖКТ, головную боль, транзиторную аллопецию, реже - нейтропению в первые месяцы после начала приема препарата [16-17].
Основные побочные эффекты на фоне приёма диметилфумарата - гастроинтестинальные осложнения (боли в животе, тошнота, диарея), головные боли, приливы, степень выраженности которых, как правило, снижается через некоторое время после начала терапии.
В настоящее время повторно анализируются данные по мониторингу терапии РС кладрибином, уточняется степень риска возникновения паранеопласти-ческих заболеваний на фоне применения данного препарата [18].
Известно, что принципиально важные для дальнейшего клинического применения лекарственного средства побочные эффекты могут проявляться как на последних фазах клинического исследования, так и после их завершения, в связи с накоплением статистических данных не в условиях клинического исследования, а в реальной клинической практике.
Значительную актуальность представляет формирование долгосрочной стратегии терапии конкретного больного. В ряде случаев стратегия эскалации приводит к неоправданному и неэффективному использованию препаратов 1-й линии. С другой стороны, применение ПИТРС оказывается кратковременным из-за серьёзных побочных эффектов, вызывающих необходимость отмены препарата. Эффективность дальнейшего переключения остаётся проблематичной.
Важнейшее направление клинических исследований - создание препаратов 1-й линии терапии, отличающихся от других ПИТРС прежде всего приемлемым спектром побочных эффектов и высокой приверженностью, чтобы индивидуально подбирать схему лечения в зависимости от особенностей клинического течения РС и других показателей, например данных фармакогенетических исследований.
Ограниченность терапевтического эффекта классических ПИТРС и новых препаратов во многом связана с недостаточностью понимания этиологии и иммунопатогенеза РС. Основная проблема современного этапа изучения РС - лечение нарастающего нейродегенеративного процесса [19]. Это связано с тем, что только часть предполагаемых механизмов нейродегенерации при РС может быть напрямую связана с воспалением и аутоиммунными реакция-
ми. Поэтому одно из перспективных современных направлений в разработке новых методов лечения этого заболевания связано с нейропротекцией - замедлением или, в оптимальном варианте, остановкой прогрессирования заболевания путём предотвращения или восстановления дегенерации нервных клеток и аксонов. В ряде случаев селективная им-муносупрессия вызывает не только усиление терапевтического эффекта, но и индукцию вирусной и бактериальной инфекции, неконтролируемую пролиферацию клеток.
Важную роль в формировании 1-й линии терапии, особенно в условиях экономического кризиса, играют фармакоэкономические показатели. Наличие специфического механизма действия у каждого ПИТРС позволяет ему занимать свой сегмент в системе комплексной терапии, а врачу - проводить индивидуализированную терапию с учётом степени выраженности проявлений РС и паттерна возможных побочных эффектов.
Сбалансированную оценку возможных лечебных и побочных эффектов при применении ПИТРС затруднительно сделать без учёта различных этических аспектов, возникающих как на этапах клинических исследований, так и при широком использовании препаратов в рамках рутинной клинической практики.
При организации клинических исследований одним из важнейших становится этический вопрос: с одной стороны, обязательства перед пациентом (защита жизни, здоровья и прав участников исследования, в том числе уязвимых), с другой - обязательства перед обществом (обеспечение создания лучшего метода лечения).
Кроме этого, согласно Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH), защиту всех участников исследований должны обеспечивать следующие меры: тщательный и частый мониторинг состояния здоровья каждого пациента; пациенты могут быть исключены из работы в любое время по решению исследователя в случае неэффективности лечения или развития непереносимых или тяжёлых нежелательных явлений, однако все данные, собранные во время исследования, будут включены в статистический анализ; предусмотрены процедуры раннего выхода из исследования для пациентов, которые испытывают нежелательные последствия, связанные с отсутствием активной терапии, возможность прекратить участие в в любое время; с целью установления эффективности клиническое исследование будет осуществлено в возможно краткие сроки.
В связи с ограниченной эффективностью существующих препаратов ведётся активный поиск новых типов дизайнов клинических исследований лекарственных средств (КИЛС) - поиск наикратчайших путей выяснения эффективности препарата при соблюдении долгосрочной безопасности. Снизилась средняя продолжительность плацебо-контролируе-мых исследований с 24 до 4-6 мес, увеличилось ко-
REVIEWS
личество клинических исследований, в которых вместо плацебо используется препарат сравнения.
В настоящее время наблюдается тенденция снижения количества пациентов, желающих участвовать в плацебо-контролируемых исследованиях, из-за наличия широкого спектра уже зарегистрированных препаратов, увеличения количества специализированных центров по оказанию квалифицированной помощи, доступности контроля за эффективностью терапии, изменения диагностических критериев. Поэтому некоторые учёные подняли вопрос об этичности проведения плацебо-контролируемых КИЛС у пациентов с ремиттирующей формой заболевания. Высказано мнение об этичности лишь сравнительных КИЛС у этой группы пациентов [20-22].
Проведение сравнительных исследований обусловлено наличием серьёзных препятствий при долгосрочных работах с применением плацебо, в которых пациенты подвержены повышенному риску необратимого прогрессирования инвалидизации [23].
Выбор препарата сравнения должен быть основан на широком применении во многих странах в качестве лекарственного средства стандартной терапии (на основании других исследований при ремиттиру-ющем РС, проведённых в течение последних 5 лет), удобстве способов введения, «маскировки» при проведении двойного слепого сравнительного исследования.
С целью сбора данных о долговременной безопасности, переносимости, эффективности препаратов и общем состоянии здоровья пациентов проводятся долгосрочные исследования. Данные о некоторых препаратах, становящихся доступными, позволяют утверждать, что их эффективность повышается при более длительном применении. По мнению ряда исследователей, практические неврологи при выборе лекарственного средства более всего нуждаются в результатах, полученных в исследованиях длительностью не менее 3-5 лет.
В процессе проведения клинических исследований на клиническом и доклиническом этапах, в том числе при анализе полученных с применением высокотехнологичных методов радиологических данных, создаются новые представления о механизмах развития РС. Поэтому стратегическим направлением КИЛС при РС следует считать создание препаратов точечного воздействия на молекулярно-клеточные механизмы патогенеза.
Первые клинические исследования ПИТРС проходили без участия отечественных специалистов. Причиной было недостаточное знакомство организаторов исследований с возможностями специалистов РФ и наличие этических проблем - на определённом этапе у нас не существовало системы государственного покрытия расходов на ПИТРС. Это могло приводить к снижению качества КИЛС.
В настоящее время в РФ проводится более 20 клинических исследований ПИТРС на базе десятков центров РС и других специализированных учреждений. Многие отечественные специалисты входят в состав международных и отечественных экспертных
ОБЗОРЫ
советов по проведению мультицентровых исследований, во многом определяя получение искомого результата - создание новых высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения PC.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Л И Т E PАT У PА
1. Шмидт TE., Яхно Н.Н. ?ассеянный склероз. Гуководство для врачей. 5-е изд. M.: MEДнресс-информ; 2Q16.
2. Завалишин И.А., Cнирин Н.Н., Бойко А.Н., Никитин C.C., ред. Хронические нейроинфекции. Библиотека врача-специалиста. M.: ГЭОTАP-Mедиа; 2Q17.
3. Гусев E.И., Бойко А.Н., Cтоляров И.Д. ?ассеянный склероз. Cправочник терминов. 2-е изд. M.: БООИ «Здоровье человека»; 2Q15.
4. Шмидт T.E. Эпидемиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика рассеянного склероза и оптикомиели-та (по материалам совместного конгресса американского и европейского Комитетов по изучению рассеянного склероза. Cентябрь 2Q14, Бостон, Cffi^). Неврологический журнал. 2Q15; 2Q(1): 49-57.
S . Бекомендации но использованию новых препаратов для патогенетического лечения рассеянного склероза. M.: ?ООИ «Здоровье человека», 2Q11.
6. Касаткин Д.С, Cнирин Н.Н., Бойко А.Н., Власов Я.В. Унификация оценки побочных эффектов терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2Q14; 114(2-2): 78-82.
7. Baranzini S.E., Madireddy L.R., Cromer A., D'Antonio M., Lehr L., Beelke M. et al. Prognostic biomarkers of IFNb therapy in multiple sclerosis patients. Mult. Scler. 2Q15; 21(7): 894-9Q4.
8. Boster A.L., Ford C.C., Neudorfer O., Gilgun-Sherki Y. Glat-iramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remit-ting multiple sclerosis. Expert Rev. Neurother. 2Q15; 15(б): 575-8б.
9. Khan O., Rieckmann P., Boyko A., Selmaj K., Zivadinov R.; GALA Study Group. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2Q13; 73(б): 7Q5-13.
1Q. Cтоляров И.Д., Петров АЖ., Вотинцева M.В., Никифорова И.Г. Небиологические лекарственные средства сложного химического строения и их аналоги в патогенетической терапии рассеянного склероза: вопросы эффективности и безопасности при клиническом использовании. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2Q15; 7(1): 75-9.
11. Бойко А.Н., Eвдошенко E.П., Воробьева О.В., You X., Pukaite V. Проспективное открытое нерандомизированное клиническое исследование безопасности и эффективности терапии натализумабом (Тизабри) в российской но-пуляции пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. ССКорсакова. 2Q15; 115(8-2): 25-35. doi: Ю.ПШ/ jnevro2Q151158225-35.
12. Давыдовская M^., Хачанова Н.В., Eвдошенко E.R, Пронин И.Н., Бойко А.Н., Захарова M.K, Алифирова В.M., Турова EA., Mалкова Н.А., Cиверцева C.А., Цукурова Л.А., Cro^-мец А.А., ^лодун И.Ю. ?екомендации но алгоритму выбора препарата и плану управления рисками терапии натализума-бом у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. ССКорсакова. 2Q16; 11б (1Q-2): 79-97.
13. Coles A.J., Fox E., Vladic A., Gazda S.K., Brinar V., Selmaj K.W. et al. Alemtuzumab more effective than interferon beta-
1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial. Neurology. 2012; 78 (14): 1069-78.
14. Алифирова В.М., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Брюхов В.В., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Захарова Е.В., Малкова Н.А., Попова Е.В., Салогуб Г.Н., Сиверцева С.А., Трошина Е.А., Хачанова Н.В., Шмидт Т.Е. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (Лемтрада). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2017; 117(2-2): 115-26.
15. Столяров И.Д., Петров А.М., Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В. Гилениа: новые возможности в лечении рассеянного склероза. Медицинский совет. 2011; 9-10: 108-11.
16. Столяров И.Д., Петров А.М., Горохова Т.В. Терифлуномид в терапии ремиттирующего рассеянного склероза: эффективность и безопасность. Неврологический журнал. 2013; 18(2): 48-51.
17. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Бойко О.В. и др. Клинические рекомендации по применению препарата терифлуномид. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016; 116(10-2): 98-104.
18. Pakpoor J., Disanto G., Altmann D.R., Pavitt S., Turner B.P., Marta M. et al. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurol. Neuro-immunol. Neuroinflamm. 2015; 2 (6): e158.
19. Lassmann H. Cortical lesions in multiple sclerosis: inflammation versus neurodegeneration. Brain. 2012; 135(Pt. 10): 2904-5.
20. Zajicek J. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: No. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1165-6.
21. Hawkins S. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: Yes. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1167-8.
22. Hutchinson M. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: Commentary. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1169-70.
23. Cutter G., Kappos L. Clinical trials in multiple sclerosis. Handb. Clin. Neurol. 2014; 122: 445-53.
REFERENCES
1. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Multiple sclerosis: a guide for physicians. [Rasseyannyy skleroz: rukovodstvo dlya vrachey]. 5th ed. Moscow: MEDpress-inform; 2016. (in Russian)
2. Zavalishin I.A., Spirin N.N., Boyko A.N., Nikitin S.S., eds. Chronic neuroinfections. Library of medical specialist. [Khronicheskie neyroinfektsii. Biblioteka vracha-spetsialista]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. (in Russian)
3. Gusev E.I., Boyko A.N., Stolyarov I.D. Multiple sclerosis. Handbook of terms. [Rasseyannyy skleroz. Spravochnik terminov]. 2nd ed. Moscow: ROOI "Zdorov'e cheloveka"; 2015. (in Russian)
4. Shmidt T.E. Epidemiology, pathogenesis, symptoms and differential diagnosis of multiple sclerosis and neuromyelitis optica (according to the materials of Joint ACTRIMS-ECTRIMS meeting, September 2014, Boston). Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20(1): 49-57. (in Russian)
5. Recommendations on the use of new drugs for the pathogenetic treatment of multiple sclerosis. [Rekomendatsii po ispol'zovaniyu novykh preparatov dlya patogeneticheskogo lecheniya rasseyan-nogo skleroza.] Moscow: ROOI "Zdorov'e cheloveka"; 2011. (in Russian)
6. Kasatkin D.S., Spirin N.N., Boyko A.N., Vlasov Ya.V. Unified assessment of adverse events of multiple sclerosis disease modifying drugs. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2014; 114(2-2): 78-82. (in Russian)
7. Baranzini S.E., Madireddy L.R., Cromer A., D'Antonio M., Lehr L., Beelke M. et al. Prognostic biomarkers of IFNb therapy in multiple sclerosis patients. Mult. Scler. 2015; 21(7): 894-904.
8. Boster AL, Ford CC, Neudorfer O, Gilgun-Sherki Y. Glatiramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remitting mul-
tiple sclerosis. Expert Rev. Neurother. 2015; 15(6): 575-86.
9. Khan O., Rieckmann P., Boyko A., Selmaj K., Zivadinov R.; GALA Study Group. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2013; 73(6): 705-13.
10. Stolyarov I. D., Petrov M. A., Votintseva, M. V., Nikiforova I. G. Non-biological complex drugs and their analogues in the pathogenetic therapy of multiple sclerosis: Issues of efficacy and safety in clinical use. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika. 2015; (1): 75-79. (in Russian)
11. Boyko A. N., Evdoshenko E. P., Vorob'eva O. V., You X., Pu-kaite V. A prospective, open, non-randomized study on the safety and efficacy of natalizumab (tisabri) in the Russian population of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis Zhurnal nev-rologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2015; 115(8-2): 25-35. (in Russian)
12. Davydovskaya M.V., Khachanova N.V., Evdoshenko E.P., Pro-nin I.N., Boyko A.N., Zakharova M.N., Alifirova V.M., Turova E.A., Malkova N.A., Sivertseva S.A., Tsukurova L.A., Skorom-ets A.A., Solodun I.Yu. Recommendations on the algorithms for drug choice and risk management plan in the treatment of patients with remitting multiple sclerosis with natalizumab. Zhur-nal nevrologii I psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2016; 116(10-2): 79-97. (in Russian)
13. Coles A.J., Fox E., Vladic A., Gazda S.K., Brinar V., Selmaj K.W. et al. Alemtuzumab more effective than interferon beta-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial. Neurology. 2012; 78(14): 1069-78.
14. Alifirova V.M., Bisaga G.N., Boyko A.N., Bryukhov V.V., Davy-dovskay M.V., Zakharova M.N., Zakharova E.V., Malkova N.A., Popova E.V., Salogub G.N., Sivertseva S.A., Troshina E.A., Khachanova N.V., Shmidt T.E. Clinical recommendations on the
REVIEWS
use of alemtuzumab (Lemtrada). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2017; 117(2-2): 115-26. (in Russian)
15. Stolyarov I.D., Petrov A.M., Votintseva M.V., Ivashkova E.V. Gilenia: new prospects in the treatment of multiple sclerosis. Meditsinskiy sovet. 2011; (9-10): 108-11. (in Russian)
16. Stolyarov I.D., Petrov A.M., Gorokhova T.V. Teriflunomide in treatment of remitting-relapsing multiple sclerosis: efficacy and safety. Nevrologicheskiy zhurnal. 2013; 18(2): 48-51. (in Russian)
17. Alifirova V.M., Bakhtiyarova K.Z., Belova A.N., Bisaga G.N., Boiko A.N., Boiko O.V. et al. Clinical recommendations on the use of teriflunomide. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2016; 116(10-2): 98-104. (in Russian) doi: 10.17116/jnevro201611610298-104.
18. Pakpoor J., Disanto G., Altmann D.R., Pavitt S., Turner B.P., Marta M. et al. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurol. Neuro-immunol. Neuroinflamm. 2015; 2(6): e158.
19. Lassmann H. Cortical lesions in multiple sclerosis: inflammation versus neurodegeneration. Brain. 2012; 135(Pt. 10): 2904-5.
20. Zajicek J. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: No. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1165-6.
21. Hawkins S. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: Yes. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1167-8.
22. Hutchinson M. Future placebo-controlled trials of disease modifying therapy in relapsing multiple sclerosis would be unethical: Commentary. Mult. Scler. 2014; 20(9): 1169-70. doi: 10.1177/1352458514540973.
23. Cutter G., Kappos L. Clinical trials in multiple sclerosis. Handb. Clin. Neurol. 2014; 122: 445-53.
