CC BY
58
© Коллектив авторов, 2019
Безрукова Е.В.1, Воробейчиков Е.В.2, Конусова В.Г.2, Курцер Г.М.2, Симбирцев А.С.3
Исследование зависимости изменений концентраций цитокинов ИЛ-IRA и ИЛ-lß в носовых секретах пациентов от применения иммунокорригирующих препаратов при хроническом полипозном риносинусите
1 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, 195067, г. Санкт-Петербург, Россия
2 ООО «Полифарм», 197101, г. Санкт-Петербург, Россия
3 ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, 197110, г. Санкт-Петербург, Россия
Резюме. В работе представлена оценка эффективности локального применения реком-бинантного интерферона а2Ь (Интерфераль®) и у-Б-Ь-глутамил-триптофана (Бестим®) у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на основе определения сдвига соотношения концентраций цитокинов [С1Ь-1КЛ/С1Ь-1р] в носовых секретах. Концентрации цитокинов [СГНИЛ, пг/мл] и [С1Ь-1р, пг/мл] определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Группа сравнения 1 состояла из 38 практически здоровых людей; группа 2 - из 47 пациентов с диагнозом ХПРС; подгруппу 2а составил 21 пациент с диагнозом ХПРС, которым ежедневно в ткань полипа вводили рекомби-нантный интерферон в дозе 1 млн ед.; подгруппу 2б - 21 пациент с диагнозом ХПРС, которым ежедневно в ткань полипа в одном шприце вводили рекомбинантный интерферон в дозе 1 млн ед. и у-Б-глутамил-Ь-триптофан в дозе 0,1 мг. Продолжительность применения препаратов составляла 5 дней.
Установлено, что введение в полипозную ткань только рекомбинантного интерферона (подгруппа 2а) незначительно увеличивает средние значения соотношения [С1Ь-1ЯЛ/С1Ь-1р] по сравнению с аналогичными показателями пациентов ХПРС до лечения. Введение в полипозную ткань рекомбинантного интерферона в сочетании с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном приводит к более выраженному повышению значений соотношения [СГЬ-ЖЛ/СГЬ-Щ, а также к статистически достоверному (р < 0,01) увеличению сдвига средних значений этого соотношения по сравнению с аналогичными показателями пациентов ХПРС до лечения. Статистически достоверные различия (р < 0,01) значений соотношения [СГЬ-1КЛ/С1Ь-1р] в подгруппах 2а, 2б и в группе 1 показывают, что 5-дневный курс введения формирует статистически значимый эффект сдвига этого соотношения, который целесообразно использовать в качестве индикатора эффективности иммунотерапии данного заболевания. Однако значения сдвига этого показателя в группах пациентов, которые получали иммунокорригирующие препараты, не приближают его значения к группе сравнения. Поэтому результаты 5-дневного курса применения следует рассматривать в качестве первичного позитивного терапевтического эффекта, который требует дальнейшего совершенствования.
Ключевые слова: хронический полипозный риносинусит; ИЛ-1р; ИЛ-1ЯЛ; цитокины; хронический рино-синусит; интерлейкины; рекомбинантный интерферон а; у-Б-глутамил-Ь-триптофан
Статья поступила 02.08.2019. Принята в печать 16.08.2019.
Для цитирования: Безрукова Е.В., Воробейчиков Е.В., Конусова В.Г., Курцер Г.М., Симбирцев А.С. Исследование зависимости изменений концентраций цитокинов ИЛ-1ЯЛ и ИЛ-1р в носовых секретах пациентов от применения иммунокорригирующих препаратов при хроническом полипозном риносинусите. Иммунология. 2019; 40 (5): 5-10. <М: 10.24411/0206-4952-2019-15001.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для корреспонденции
Безрукова Евгения Валерьевна -кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: ban_@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9941-7006
Bezrukova E.V.1, Vorobeychikov E.V.2, Konusova V.G.2, Kurzer G.M.2, Simbirtsev A.S.3
Exploring effect of changing concentration in cytokines IL-1RA and IL-10 of nasal secretions in patients undergoing immune correction to treat chronic polypous rhinosinusitis
1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation, 195067, St. Petersburg, Russia
2 Limited Liability Company "Polifarm", 197101, St. Petersburg, Russia
3 State Research Institute of High Pure Biopreparations, 197110, St. Petersburg, Russia
Abstract. The paper estimates the efficacy of recombinant interferon a2b (Interferal®) and y-D-L-glutamyl-tryptophan (Bestim®) under local application to patients with chronic polypous rhinosinusitis (CPRS) based on monitoring the shift in ratio of cytokine concentrations [CIL-1RA/CIL-1P] in nasal secretions, using ELISA technique. Comparative group 1 consisted of 38 healthy people. Group 2 - 47 CPRS patients. Subgroup 2a - 21 CPRS patients who were daily administered recombinant interferon (dose of 1 million u.) injected into the polyp tissue. Subgroup 2b - 21 CPRS patients having a daily injection of interferon at a dose of 1 million u. and y-D-glutamyl-L-tryptophan at a dose of 0.1 mg. The treatment lasted 5 days. It is found that introducing only interferon (subgroup 2a) into polypoid tissue provides a minor increase in the average ratio [CIL-1RA/CIL-1P] relative to CPRS before treatment. When interferon was introduced in combination with y-D-L-glutamyl-tryptophan it resulted in more pronounced increase in [CIL-1RA/CIL-1P] and statistically significant (p < 0.01) increase in shifting average values of its if compared to CPRS before treatment. The presence of statistically significant difference values for subgroups 2a, 2b and group 1 shows that 5 day course results in a statistically significant shift of the ratio which should be used as an indicator of CPRS efficiency. But, the shift observed in the patient groups who had been administered immune correcting medicines does not bring the ratio value closer to that of comparative group. Therefore, the 5 day course in CPRS patients should be considered as a primary positive therapeutic indicator requiring further improvement.
Keywords: chronic polypous rhinosinusitis; IL-1p; IL-1RA; cytokines; interleukins; recombinant interferon a; y-D-glutamil-L-triptophan
Received 02.08.2019. Accepted 16.08.2019.
For citation: Bezrukova E.V., Vorobeychikov E.V., Konusova V.G., Kurzer G.M., Simbirtsev A.S. Exploring effect of changing concentration in cytokines IL-1RA and IL-1 p of nasal secretions in patients undergoing immune correction to treat chronic polypous rhinosinusitis. Immunologiya. 2019; 40 (5): 5-10. doi: 10.24411/0206-4952-2019-15001.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For correspondence
Bezrukova Evgeniya V. - PhD, Assistant Professor of Otorhinolaryngology Department, I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation, St. Petersburg, Russia E-mail: ban_@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9941-7006
Введение
Хронический полипозный риносинусит (ХПРС) относится к заболеваниям, причина возникновения которых неизвестна, что снижает информативность диагностических методов и эффективность лечения [1-4]. Вместе с тем ведущим звеном патогенеза является дисфункция слизистой верхних дыхательных путей (ВДП), в основе которой лежат аллотипические варианты генов, кодирующих рецепторы и медиаторы местной воспалительной реакции, а также дисфункция экспрессии цитокинов и хемокинов [5-9]. Локальная воспалительная реакция, связанная с изменением экспрессии цито-кинов и хемокинов, имеет неспецифический характер при любом типе воспаления [10-12], поэтому отсутствие специфического маркера воспаления при ХПРС
актуализирует поиск неспецифических показателей, обеспечивающих статистически достоверный ответ на применение иммунокорригирующих препаратов.
Одним из возможных неспецифических индикаторов эффективности консервативного лечения ХПРС является соотношение концентраций противовоспалительных и провоспалительных цитокинов [СГНИЛ/ С1Ь-1р] в носовых секретах пациентов [10]. Исследования изменений значения соотношения концентраций этих цитокинов проводили при хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС). При ХОБЛ отмечали снижение значений соотношения [С1Ь-1КЛ/С1Ь-1р] в лаважной жидкости, полученной при промывании бронхов [11]. При быстром прогрессировании ИБС величина этого
Безрукова Е.В., Воробейчиков Е.В., Конусова В.Г., Курцер Г.М., Симбирцев А.С. Исследование зависимости изменений концентраций цитокинов ИЛ-IRA и ИЛ-lß в носовых секретах пациентов от применения иммунокорригирующих препаратов при хроническом полипозном риносинусите
соотношения превышала норму, установленную Castillo и соавт. [12]. В проведенных нами предварительных исследованиях было установлено, что при ХПРС соотношение концентраций цитокинов [CIL-1RA/CIL-1P] снижается по сравнению с аналогичными показателями у практически здоровых людей. Если предположить, что иммунокорригирующая терапия при ХПРС эффективна, то повышение соотношения концентраций указанной функциональной пары цитокинов можно рассматривать в качестве позитивного эффекта консервативной терапии, направленной на коррекцию цитокиновой регуляции воспалительного процесса. Поэтому целью исследования является оценка сдвига величины соотношения концентраций цитокинов [CIL-1RA/CIL-1P] в носовых секретах пациентов ХПРС при введении в полипозную ткань рекомбинантного интерферона a2b (Интерфераль®) и Y-D-L-глутамил-триптофана (Бестим®) для определения потенциального применения этого показателя в качестве индикатора эффективности иммунотерапии.
Материал и методы
При выполнении исследования все пациенты были разделены на следующие группы: группа 1 (группа сравнения) состояла из 38 практически здоровых людей; группа 2 включала 47 пациентов с диагнозом ХПРС; подгруппа 2а состояла из 21 пациента с диагнозом ХПРС, которым ежедневно в ткань полипа вводили рекомбинантный интерферон a2b (Интерфераль®) в дозе 1 млн ед.; подгруппа 2б состояла из 21 пациента с диагнозом ХПРС, которым ежедневно в ткань полипа в одном шприце вводили рекомбинантный интерферон a2b (Интерфераль®) дозе 1 млн ед. и у^-глутамил-Ь-триптофан (Бестим®) в дозе 0,1 мг. Продолжительность применения препаратов составляла 5 дней.
Взятие секрета из носа проводили при помощи стерильного поролонового тампона, введенного в полость носа на 15-20 мин. Затем тампоны помещали в пробирку и центрифугировали 15 мин при 1000 об/мин. Полученный носовой секрет замораживали до -18,0°С для дальнейшего определения концентраций цитокинов [CIL-1RA, пг/мл] и [CIL-1P, пг/мл]. Во всех группах пациентов концентрации цитокинов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест-систем производства ООО «Цитокин» (Россия, Санкт-Петербург).
Для оценки результатов исследования применяли методы описательной и непараметрической статистики [16-18]. Для определения достоверности различий значений концентраций цитокинов использовали непараметрический критерий Краскела-Уоллеса для независимых выборок. Вероятность р < 0,05 оценивали как достаточную для вывода о статистически достоверных различиях данных, полученных в процессе исследования.
Результаты и обсуждение
На рис. 1 представлено отображение независимых групп пациентов (1, 2, 2а, 2б) в проекции двух концен-
траций цитокинов [С1Ь-1ЯЛ] и [С1Ь-1р]. Распределение пациентов по указанным концентрациям цитокинов показывает, что группа практически здоровых пациентов (1) находится на достаточно удаленном расстоянии от групп пациентов 2, 2а и 2б. Это позволяет надежно дифференцировать группу сравнения от групп пациентов, не получавших иммунотерапию (группа 2) и групп пациентов, которым в полипозную ткань вводили интерферон а2р (группа 2а) и его сочетание с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном (группа 2б).
Проекция распределения концентраций цитокинов [С1Ь-1ЯЛ] и [С1Ь-1р] у пациентов групп 2а и 2б демонстрирует отсутствие тенденции их изменений в направлении их значений в группе сравнения (группа 1). Очевидно, что введение исследуемых препаратов в полипозную ткань пациентов групп 2а и 2б в течение 5 дней не приближает значения концентраций цитокинов [С1Ь-1ЯЛ] и [С1Ь-1р] к показателям группы сравнения. Однако введение в полипозную ткань пациентов группы 2а рекомбинантного интерферона обеспечивает снижение концентрации провоспалитель-ного цитокина [С1Ь-1р] относительно аналогичных значений пациентов группы 2. При этом концентрация противовоспалительного цитокина [СТЬ-ЖЛ] остается практически на прежнем уровне. Это означает, что введение рекомбинантного интерферона уменьшает локальную активность только провоспалительного цитокина.
При введении в полипозную ткань пациентов группы 2б рекомбинантного интерферона в сочетании с дипептидом у-Б-Ь-глутамил-триптофаном область значений концентраций [С1Ь-1ЯЛ] и [С1Ь-1р] смещается в сторону повышения концентрации цитокина [СТЬ-ЖЛ] и дальнейшего снижения концентраций про-воспалительного цитокина [С1Ь-1р] относительно аналогичных значений пациентов группы 2. Этот эффект смещения области значений соотношения [С!Ь-1ЯЛ]
5000,004000,00-
й ai
3 3000,002000,001000,00-
^ о ( »> о° о ) 2б WjO <*Г о о/
/ъ 8 О ^P^nTO ° °° ( °°0o0°fc@o0Í9a о8 о о) \ о о у 8 § у
/оо\
Ао i
NMbj/
0,00 30,00 60,00 90,00 120,00 150,00 1Ь-1Ъ
Рис. 1. Проекции распределения концентраций цитокинов [СГЬ-1КЛ] (ось ординат) и [СГЬ-Щ (ось абсцисс) различных групп пациентов
120 100
80
60
40
20 — - - - —
0 _1_1-------1_
Группа 1 Группа 2 Группа 2а Группа 2б
Рис. 2. Изменения средних значений соотношения концентраций цитокинов [1Ь-1КЛ/1Ь-1Р] в носовом секрете пациентов групп 1, 2, 2а и 2б
Ось ординат - значения величины [С1Ь-1ЕА/С1Ь-1 в], пг/мл; ось абсцисс - исследуемые группы пациентов.
и [С1Ь-1р] у пациентов из группы 2б отчетливо наблюдается по сравнению с аналогичными показателями пациентов из групп 2а и 2, что демонстрирует выраженное противовоспалительное действие двух препаратов. Следовательно, оценку сдвига смещения области проекции концентраций указанных цитокинов можно рассматривать в качестве индикатора первичного позитивного ответа пациентов с ХПРС на введение исследуемых препаратов. Отсутствие сдвига этой области можно расценивать в качестве негативного ответа на применение исследованных средств иммунной терапии.
Уточненная оценка смещения области проекции концентраций цитокинов указанных групп пациентов может быть получена за счет введения величины соотношения концентраций цитокинов в виде:
[аЬ-1ЯЛ/С1Ь-1р]. (1)
Результаты расчетов выражения (1) для групп пациентов 1, 2, 2а и 2б представлены на рис. 2. Изменения величины соотношения концентраций цитоки-нов [С1Ь-1ЯЛ/С1Ь-1р] в носовом секрете пациентов на фоне применения исследуемых иммунокорригиру-ющих препаратов показывает, что введение в поли-позную ткань только рекомбинантного интерферона (группа 2а) незначительно увеличивает средние значения соотношения [СГЬ-ЖЛ/СГЬ-Щ относительно аналогичных значений у пациентов группы 2. Введение в полипозную ткань рекомбинантного интерферона в сочетании с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном (группа 2б) приводит к более выраженному повышению значений средней величины соотношения [СГЬ-ЖЛ/СГЬ-Щ относительно показаний пациентов группы 2. С одной стороны, выраженность эффекта повышения значений величины [С1Ь-1ЯЛ/С1Ь-1р] зависит от биологической активности применяемых препаратов, поэтому одновременное использование рекомбинантного интерферона в сочетании с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном демонстрирует усиление этого эффекта. С другой стороны, применение рекомбинантного интерферона в сочетании с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном увеличивает величину соотношения концентраций этой функциональной пары цитокинов, что можно считать повышением буферной защиты слизистой оболочки по сравнению с аналогичными показателями пациентов групп 2 и 2а. Тогда значительное уменьшение значений соотношения [С1Ь-1ЯЛ/С1Ь-1р] между группой сравнения и группой 2 может свидетельствовать о снижении буферной защиты слизистой оболочки на фоне хронического воспалительного процесса в полипозной ткани.
Статистическая оценка достоверности сдвига смещения величины [С1Ь-1ЯЛ/С1Ь-1р] между исследуемыми группами пациентов представлена в таблице. Результаты расчетов показывают, что различия средних
Статистические различия средних значений соотношения [С1Ь-1КЛ/С!Ь-1Р] в носовом секрете пациентов исследуемых групп
Группа пациентов Среднее значение соотношения [СIL-1RA/СIL-1P] Стандартное отклонение, вл Значение критерия, X2 Уровень значимости, Р
1 2 92,29 34,46 20,35 6,54 73,75 <0,01
1 2а 92,29 44,03 20,34 7,65 31,52 <0,01
1 2б 92,29 73,35 20,34 13,98 12,81 <0,01
2 2а 34,46 44,03 6,54 7,65 19,02 <0,01
2 2б 34,46 73,35 6,54 13,98 42,40 <0,01
2а 2б 44,03 73,35 7,65 13,98 27,77 <0,01
Примечание. Средние и медианные значения соотношения [С1Ь-1ЕА/С1Ь-1 в] приблизительно равны между собой; 1 - группа практически здоровых людей (группа сравнения); 2 - группа пациентов с ХПРС; 2а - группа пациентов, которым вводили ре-комбинантный интерферон а2в (Интерфераль®); 2б - группа пациентов, которым вводили рекомбинантный интерферон а2в (Интерфераль®) в сочетании с у-Б-Ь-глутамил-триптофаном (Бестим®).
Безрукова Е.В., Воробейчиков Е.В., Конусова В.Г., Курцер Г.М., Симбирцев А.С. Исследование зависимости изменений концентраций цитокинов ИЛ-1RA и ИЛ-1р в носовых секретах пациентов от применения иммунокорригирующих препаратов при хроническом полипозном риносинусите
значений соотношения [CIL-1RA/CIL-1P] в носовом секрете между группой сравнения и группами 2, 2а и 2б статистически достоверны (p < 0,01). Это означает, что наблюдаемое максимальное различие величины соотношения [ CIL-1RA/CIL-1P] между группой сравнения и группой 2 позволяет рассматривать эффект снижения буферной защиты слизистой оболочки и указывает на выраженность воспалительного процесса в полипозной ткани.
При введении в полипозную ткань рекомбинант-ного интерферона (группа 2а) или его сочетания с y-D-L-глутамил-триптофаном (группа 2б) статистически достоверно (p < 0,01) увеличивается сдвиг средних значений величины [CIL-1RA/CIL-1P] относительно аналогичных значений пациентов группы 2, что связано со снижением выраженности воспаления в полипоз-ной ткани и повышением буферной защиты слизистой оболочки. Однако статистически достоверные различия (p < 0,01) значений величины [CIL-1RA/CIL-1P] в группах 2а и 2б и в группе сравнения (1) показывает, что 5-дневный курс введения исследуемых препаратов формирует значимый эффект изменения этой величины, но не приближает ее к аналогичным значениям пациентов группы сравнения. Статистически достоверный сдвиг величины соотношения концентраций исследуемой функциональной пары цитокинов между группами 2, 2а и 2б можно рассматривать в качестве показателя позитивного терапевтического эффекта, связанного с коррекцией цитокиновой регуляции локального воспаления при ХПРС. Кроме того, результаты 5-дневного курса применения этих препаратов следует рассматривать в качестве исходного первичного позитивного те-
■ Литература
1. Stevens W.W., Lee R.J., Schleimer R.P., Cohen N.A. Chronic rhi-nosinusitis pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol1. 2015; 36: 1442-53.
2. Stevens W.W., Schleimer R.P., Kern R.C. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016; 4 (4): 565-72.
3. Bachert C., Holtappels G. Pathophysiology of chronic rhinosinusitis, pharmaceutical therapy options. GMS Curr. Top. Otorhinolaryn-gol. Head Neck Surg. 2015; 14: 1-40.
4. Lee S., Lane A.P. Chronic rhinosinusitis as a multifactorial inflammatory disorder. Curr. Infect. Dis. Rep. 2011; 13: 159-68.
5. Tan B.K., Schleimer R.P., Kern R.C. Perspectives on the etiology of chronic rhinosinusitis. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 18: 21-6.
6. Lam K., Schleimer R., Kern R.C. The etiology and pathogenesis of chronic rhinosinusitis: a review of current hypotheses. Curr. Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (7): 41-51.
7. Succar E.F., Turner J.H. Recent advances in inderstanding chronic rhinosinusitis endotypes. Version 1. F1000Res. 2018; 7: F1000 Fecalty Rev-1909.
8. Koennecke M., Klimek L., Mullol J., Gevaert P. et al. Subtyping of polyposis nasi: phenotypes, endotypes and comorbidities. Allergo J. Int. 2018; 27 (2): 56-65.
9. Dennis S.K., Lam K., Luong A. A review of classification schemes for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis endotypes. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 2016; 1 (5): 130-34.
10. Yong-Qiong Deng, Hong Zhao, An-Lin Ma, Ji-Yuan Zhou et al. Selected cytokines serve as potential biomarkers for predicting liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis b patients with normal to mildly elevated aminotransferase. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (45): e2003. doi: 10.1097/MD.0000000000002003
11. Steinke J.W., Borish L. Cytokines and chemokines. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 441-45.
рапевтического эффекта, который целесообразно оптимизировать на основе различной продолжительности курсов иммунотерапии и ряда других факторов и применения многомерных методов статистического, анализа, например, дискриминантного [19, 20].
Выводы
1. При введении в полипозную ткань пациентов ХПРС рекомбинантного интерферона в сочетании с дипептидом у-Б-Ь-глутамил-триптофаном значения соотношения концентраций цитокинов [CIL-1RA] и [CIL-1ß] смещаются в сторону повышения концентрации [CIL-1RA] и снижения концентраций провоспали-тельного цитокина [CIL-1ß]. Этот эффект показывает выраженное противовоспалительное действие сочетания двух препаратов;
2. Увеличение сдвига величины соотношения концентраций цитокинов [CIL-1RA/CIL-1ß] на фоне применения рекомбинантного интерферона в сочетании с дипептидом y-D-L-глутамил-триптофаном можно рассматривать как повышение буферной защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей у пациентов ХПРС. Изменения сдвига этой величины целесообразно использовать в виде индикатора эффективности иммунотерапии;
3. Результаты 5-дневного курса применения реком-бинантного интерферона в сочетании с дипептидом Y-D-L-глутамил-триптофаном у пациентов с ХПРС можно рассматривать в качестве первичного позитивного терапевтического эффекта, который требует дальнейшего совершенствования.
12. Castillo E.F., Zheng H., Yang X.O. Orchestration of epithelial-derived cytokines and innate immune cells in allergic airway inflammation. Cytokine Growth Factor Rev. 2018; 39: 19-25. doi: 10.1016/j. cytogfr.2017.11.004.
13. Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Значение определения цитокинового профиля при назначении персонифицированного лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Рос. оториноларингол. 2017; 3: 110-8.
14. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.П., Сологуб Т.С. и др. Дисбаланс цитокинов IL-1 в и IL-RA в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБЛ. Мед. иммунология. 2006; 8 (5-6): 667-72.
15. Чумакова С.П., Уразова О.И., Шипулин В.М., Новицкий В.В. и др. Цитокины как индукторы постперфузионной системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных с различной продолжительностью коронарной патологии. Бюл. сибир. мед. 2017; 16 (4): 260-8.
16. Hollander M., Wolfe D.A., Chicken E. Nonparametric Statistical Methods. N.Y. : John Wiley and Sons, 2014. 848 p.
17. Corder G.W. Nonparametric Statistics: A Step-by-Step Approach. Hoboken : Wiley, 2014.
18. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика. М. : Физматлит, 2006.
19. Miyake M.M., Workman A.D., Nocera A.L., Wu D. et al. Discriminant analysis followed by unsupervised cluster analysis including exosomal cystatins predict presence of chronic rhinosinusitis, phe-notype, and disease severity. Int. Forum Allergy Rhinol. 2019; 9 (9): 1069-76. doi: 10.1002/alr.22380.
20. Garson G.D. Discriminant Function Analysis (Blue Book Series). Asheboro, NC : Statistical Associates Publishers, 2012. 72 p.
■ References
1. Stevens W.W., Lee R.J., Schleimer R.P., Cohen N.A. Chronic rhi-nosinusitis pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunoll. 2015; 36: 1442-53.
2. Stevens W.W., Schleimer R.P., Kern R.C. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016; 4 (4): 565-72.
3. Bachert C., Holtappels G. Pathophysiology of chronic rhinosinusitis, pharmaceutical therapy options. GMS Curr. Top. Otorhinolaryn-gol. Head Neck Surg. 2015; 14: 1-40.
4. Lee S., Lane A.P. Chronic rhinosinusitis as a multifactorial inflammatory disorder. Curr. Infect. Dis. Rep. 2011; 13: 159-68.
5. Tan B.K., Schleimer R.P., Kern R.C. Perspectives on the etiology of chronic rhinosinusitis. Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010; 18: 21-6.
6. Lam K., Schleimer R., Kern R.C. The etiology and pathogenesis of chronic rhinosinusitis: a review of current hypotheses. Curr. Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (7): 41-51.
7. Succar E.F., Turner J.H. Recent advances in inderstanding chronic rhinosinusitis endotypes. Version 1. F1000Res. 2018; 7: F1000 Fecalty Rev-1909.
8. Koennecke M., Klimek L., Mullol J., Gevaert P., et al. Subtyping of polyposis nasi: phenotypes, endotypes and comorbidities. Allergo J. Int. 2018; 27 (2): 56-65.
9. Dennis S.K., Lam K., Luong A. A review of classification schemes for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis endotypes. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 2016; 1 (5): 130-34.
10. Yong-Qiong Deng, Hong Zhao, An-Lin Ma, Ji-Yuan Zhou, et al. Selected cytokines serve as potential biomarkers for predicting liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis b patients with normal to mildly elevated aminotransferase. Medicine (Baltimore). 2015; 94 (45): e2003. doi: 10.1097/MD.0000000000002003
11. Steinke J.W., Borish L. Cytokines and chemokines. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 441-45.
12. Castillo E.F., Zheng H., Yang X.O. Orchestration of epithelial-derived cytokines and innate immune cells in allergic airway inflammation. Cytokine Growth Factor Rev. 2018; 39: 19-25. doi: 10.1016/j. cytogfr.2017.11.004.
13. Stagnieva I.V., Boiko N.V., Ghukasyan E.L., Bachurina A.S. Significance of determination of cytokine profile in the appointment of the personalized treatment of the upper respiratory tract diseases. Ros-siyskaya otorinolaringologia. 2017; 3: 110-18. (in Russian)
14. Surkova E.A., Kuzubova N.A., Ses' T.P., Sologub T.S., et al. Transforming growth factor P in blood serum and bronchoalveo-lar lavage fluid in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Meditsinskaya immunologiya. 2006; 8 (5-6): 667-72. (in Russian)
15. Chumakova S.P., Urazova O.I., Spipulin V.M., Novitskiy V.V., et al. Cytokines as inducers of postperfusion systemic inflammatory reaction in cardiosurgical patients with different duration of coronary pathology. Byulleten' sibirskoy meditsiny. 2017; 16 (4): 260-8. (in Russian)
16. Hollander M., Wolfe D.A., Chicken E. Nonparametric statistical methods. N.Y.: John Wiley and Sons, 2014: 848 p.
17. Corder G.W. Nonparametric statistics: a step-by-step approach. Hoboken: Wiley, 2014.
18. Kobzar' A.I. Applied mathematical statistics. Moscow: Fiz-matlit, 2006. (in Russian)
19. Miyake M.M., Workman A.D., Nocera A.L., Wu D., et al. Discriminant analysis followed by unsupervised cluster analysis including exosomal cystatins predict presence of chronic rhinosinusitis, phe-notype, and disease severity. Int. Forum Allergy Rhinol. 2019; 9 (9): 1069-76. doi: 10.1002/alr.22380.
20. Garson G.D. Discriminant function analysis (blue book series). Asheboro, NC: Statistical Associates Publishers, 2012: 72 p.
