CC BY
53
УДК 615.2-092.9 Кубанский научный медицинский вестник № 7 (112) 2009
Ю. В. КУЗНЕЦОВ, А. А. УСАНОВА
ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СОЧЕТАННЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Лаборатория низкомолекулярных регуляторов ИБХФ им. Н. М. Эмануэля, РАН,
Россия, 119991, г. Москва, ул. Косыгина, д. 4; кафедра поликлинической терапии и функциональной диагностики медицинского института
ГОУ ВПО «МГУ им. Н. П. Огарева»,
430035, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, 28. E-mail: [email protected]
На модели сочетанных метаболических нарушений у крыс показано повышение гиполипидемического эффекта симвас-татина при его комбинированном применении с некоторыми производными 3-гидроксипиридина и 6-аминобензотиазола, а также наличие у изученных комбинаций гипогликемического действия.
Ключевые слова: сочетанные метаболические нарушения, симвастатин, цитопротекторы.
U. V. KUZNECOV, А. А. USANOVA
THE HYPOLIPIDEMIC TREATMENT IN THE PRESENCE OF ASSOCIATED METABOLIC ABNORMALITIES IN EXPERIMENT
The low-molecular regulators laboratory, N. M. Emanuel IBCP, RAS,
119991, ^sugina, 28, Moscow;
Medical department chair of policlinic therapy and functional diagnostics SGI HPE «N. P. Ogarev MSU»,
430035, Uljanova, 28, Saransk, Mordovian Rерublic. E-mail: [email protected]
It has been shown increase of hypolipidemic effectiveness of simvastatin combined with some 3-hydroxypyridine and 6-aminobenzothiazol derivatives in the model of associated metabolic abnormalities. It was also noted the presence of hypoglycemic activity in examined combinations.
Key words: associated metabolic abnormalities, simvastatin, citoprotectors.
Введение
Дислипидемия считается одним из наиболее серьезных факторов риска у больных сахарным диабетом. Наибольшие надежды на коррекцию нарушений липидного обмена при данной патологии связывают со статинами [2]. Учитывая важную роль активации свободнорадикальных процессов в патогенезе сосудистых осложнений [1], патогенетически обоснованным является применение в комплексной коррекции метаболического синдрома при сахарном диабете соединений с системной антиоксидантной и цитопротекторной активностью.
Целью работы явилось исследование влияния комбинированного введения симвастатина и ряда производных 3-гидроксипиридина и 6-аминобензотиазола на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений.
Методика исследования
Работа выполнена на 162 нелинейных белых крысах обоего пола массой 200±20 г, которым однократно внутрибрюшинно вводился аллоксан (135 мг/кг) и затем ежедневно в течение 28 суток per os масляная суспензия холестерина (40 мг/кг) и эргокальциферол (12500 ЕД/кг) в качестве прооксиданта. 1-ю группу (контроль) составили животные, не получавшие фармакологической коррекции (n1=12); 2-ю - получавшие симвастатин per os в дозе 1 мг/кг (n2=12) с 15-х по 28-е
сутки эксперимента. В остальных опытных группах на фоне введения симвастатина животные ежедневно подкожно получали одно из исследуемых соединений: в 3-й и 4-й группе - сукцинат 2-амино-6-этокси-бензо-тиазола (ЭАБТИ) 30 мг/кг и 63мг/кг (п3=п4=14); в 5-й и 6-й - адипинат 2-амино-6-гидроксиаминобензотиазо-ла (ГАБТИ-3) в дозе 33 мг/кг или 66 мг/кг (п5=п6=14); в 7-й и 8-й - ацетилцистеинат 2-амино-6-гидроксими-нобензотиазола (ГАБТИ-5) в дозе 30 мг/кг или 62мг/кг (п7=п8=14); в 9-й и 10-й серии - 2-этил-6-метил-3-окси-пиридина сукцинат (3-ОПС) в дозе 25 мг/кг или 50 мг/кг (п9=п10=14); 11-ю - 3-оксипиридина ацетилцистеинат (3-ОПЦ) в дозе 57 мг/кг (п11=14). Интактную группу составили 12 животных.
Животных выводили из опыта на 29-е сутки методом декапитации под эфирным наркозом с предварительным 12-16-часовым голоданием. В сыворотке крови исследовали общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (Хс ЛПВП) с использованием реактивов фирмы «Ольвекс» на биохимическом анализаторе ФП-901, (Финляндия), Р-липопротеиды (Р-ЛП) - энзиматическим колориметрическим методом на электрофотоколориметре КФК-3; содержание глюкозы - глюкозооксидазным методом с помощью реактивов «Глюкоза-ФКД» (Россия), содержание гликозилированного гемоглобина (глНЬ) - с помощью реактивов БИОЛА-Тест фирмы «РПуа-ЬасИета» (Чехия) на биохимическом анализаторе. Статистическая
обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Excel». Достоверность различий оценивали по критерию t Стьюдента.
Результаты исследования и обсуждение
Летальность в 1-й и 2-й опытных группах составила 25%, в остальных группах отсутствовала. Введение животным аллоксана и нагрузка холестерином стимулировали рост содержания ОХ на 162% (с 1,23±0,30 до 3,22±0,33 ммоль/л, p<0,001), Р-ЛП - на 110% (с 6,4±0,55 до 13,5±0,84 ед., p<0,001) и триглицеридов - на 436% (с 0,55±0,16 до 2,95±0,44 ммоль/л, p<0,001) относительно значений интактной группы. Наблюдалось снижение антиатерогенной фракции - Хс ЛПВП (с 0,72±0,13 до 0,16±0,04 ммоль/л, p<0,05). Наблюдался рост концентрации глюкозы в 2,8 раза (с 5,42±0,38 ммоль/л у интакт-ных животных до 21,0±0,41 ммоль/л, p<0,05). Введение симвастатина привело к снижению содержания ОХ на 46% (p<0,001) Р-ЛП - на 12% (p<0,05), триглицеридов -на 60% (p<0,001) по сравнению с группой животных, не получавших фармакологическую коррекцию.
На фоне сочетанного применения симвастатина и соединения ЭАБТИ в дозе 30 мг /кг содержание ОХ снижалось на 34% по сравнению с введением симвас-татина в виде монотерапии (табл.1). При комбинации с ЭАБТИ в дозе 62 мг/кг содержание Р-ЛП снижалось на 65%, триглицеридов - на 59%, Хс ЛПВП возрос на 82%, При этом ОХ, ТГ и Р-ЛП достигли значений интактных животных. Комбинация симвастатина и соединения с лабораторным шифром ГАБТИ-3 в дозе 33 мг/кг снижала содержание Р-ЛП на 45%, ТГ - на 58% по сравнению с монотерапией симвастатином. Увеличение дозы соединения до 66 мг/ кг позволило снизить и содержание ОХ на 35%.
На фоне комбинации симвастатина с соединением ГАБТИ-5 (30 мг /кг) снижались значения показателей ОХ, Р-ЛП, ТГ соответственно на 33%, 47% и 40%. Содержание Хс ЛПВП возросло на 75% по сравнению
с монотерапией симвастатином. Увеличение дозы соединения ГАБТИ-5 до 62 мг/кг не привело к дальнейшим изменениям. Сочетание симвастатина с 3-ОПС также обеспечило более выраженное снижение содержания ОХ и Р-ЛП, чем монотерапия симвастатином. Введение 3-ОПЦ в комбинации с симвастатином не усиливало ги-полипидемический эффект последнего.
Комбинированное применение симвастатина с производными 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазо-ла оказало гипогликемический эффект: так, введение симвастатина с ЭАБТИ в дозе 30 мг/кг снижало выраженность гликемии на 40%, а в дозе 63 мг/кг - на 54%; комбинация симвастатина с соединением ГАБТИ-5 в изученных дозах снижала уровень глюкозы на 43 и 56%. Введение симвастатина с соединением ГАБ-ТИ-3 в изученных дозах снижало показатель на 51 и 52%, комбинация симвастатина с 3-ОПЦ - на 35% (с 18,24±0,34 ммоль/л в контроле до 11,68±1,6 ммоль/л, р<0,001), с 3-ОПС в дозе 50 мг/кг - на 40%.
В патогенезе поздних осложнений сахарного диабета важная роль принадлежит процессам неферментативного гликозилирования. У животных 1-й опытной группы наблюдается рост гликоНв до 19,9±0,7 с 9,26±1,14мкмоль фруктозы г/НВ у интактных животных (р<0,05). На фоне введения симвастатина показатель уменьшался на 16,5% (р<0,05). При комбинации сим-вастатина и соединения ГАБТИ-5 в дозе 30 и 62 мг/кг -на 50%. На фоне введения симвастатина и соединения ЭАБТИ в дозе 62 мг/кг уровень гликоНв снижался в два раза по сравнению с контролем. Аналогичные данные были и на фоне комбинации симвастатина с ГАБТИ-3 в дозе 66 мг/кг. Сочетанное применение симвастатина с производными 3-оксипиридина в изученных дозах уступало степени снижения гликоНв комбинации с производными аминобензотиазола. Так, в группе с дополнительным применением 3-ОПЦ в дозе 57 мг/кг уровень гликоНв составил 11,88±0,35 мкмоль фруктозы г/НВ, а на фоне применения 3-ОПС в дозе 25 и 50 мг/кг уровень гликоНв снижался на 20% и 22% соответственно
Таблица 1
Влияние прозводных 3-оксипиридина и 6-аминобензотиазола на липидный спектр сыворотки крови белых крыс на фоне введения симвастатина (1 мг/кг) в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений (М±т)
Исследуемое соединение ОХ, ммоль/л Р-ЛП, ед. ТГ, ммоль/л ХсЛПВП, ммоль/л
- (симвастатин) 1,74±0,26 11,86±0,9 1,17±0,18 0,28±0,07
ЭАБТИ-30 мг/кг 1,15±0,19* 8,2±1,64 0,8±0,09 0,36±0,06
ЭАБТИ-63 мг/кг 1,0±0,07* 4,14±1,77 0,48±0,16* 0,51±0,04*
ГАБТИ-3 33 мг/кг 1,26±0,26 6,5±0,84* 0,49±0,13* 0,54±0,2
ГАБТИ-3 66 мг/кг 1,13±0,23* 7,4±0,89* 0,52±0,04* 0,46±0,08
ГАБТИ-5 30 мг/кг 1,17±0,29* 6,3±1,5* 0,7±0,14* 0,49±0,07*
ГАБТИ- 5 62 мг/кг 1,15±016* 7,8±1,3* 0,64±0,23* 0,63±0,15*
3-ОПС 25 мг/кг 1,12±0,6* 7,0±0,51* 0,93±0,12 0,32±0,06*
3-ОПС 50 мг/кг 1,22±0,22* 6,6±0,55* 0,88±0,13 0,27±0,08
3-ОПЦ 57 мг/кг 1,26±0,25 8,0±1,83 0,78±0,23 0,52±0,14
Примечание: * - достоверность различия р<0,05 по отношению к данным серии с введением симвастатина в виде монотерапии.
Кубанский научный медицинский вестник № 7 (112) 2009
УДК 611.313-611.818.7:612.18 Кубанский научный медицинский вестник № 7 (112) 2009
(р<0,05). Выявленный эффект, возможно, обусловлен антиоксидантной активностью соединений, так как известно, что пусковым и ведущим механизмом усиления неферментативного гликозилирования белков плазмы, обусловливающим тяжесть и выраженность поражения сосудов при сахарном диабете, является окислительный стресс [3].
Таким образом, комбинированное применение сим-вастатина и изученных соединений с цитопротекторной активностью способствует более полной коррекции дислипидемии и гликемии в условиях сочетанных метаболических нарушений. Целесообразно рассматривать данные соединения как перспективную группу для более углубленного изучения при сочетании нескольких факторов риска.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Голиков А. П, Полумисков В. Ю, Михин В. П., Бойцов С. А.,. Лукьянов М. М,. Давыдов Б. В, Руднев Д. В., Фролов А. А.,. Богословская Е. Н. Антиоксиданты - цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2004.- № 6. -Ч. 2. - С. 66-74.
2. Дедов И. И., Александров А. А. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет. Статины и микрососудистая ишемия миокарда // Сопвіїіит тесіісит. - 2004. - Т. 9.- С. 654-862.
3. Клебанова Е. М., Балаболкин М. И. Креминская В. М. Ин-сулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 и возможности коррекции // Лечащий врач. - 2005. - № 5. -С. 16-20.
Поступила 06.08.2009
О. Л. ЛИТВИНЕНКО1
ФОРМИРОВАНИЕ НЕРВНО-СОСУДИСТЫХ КОМПЛЕКСОВ ЯЗЫКА ЧЕЛОВЕКА В ПРЕНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ
кафедра гистологии и эмбриологии Ставропольской государственной медицинской академии, Россия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310. E-mail: [email protected], тел. 8-918-870-12-05
Нейрогистологическими и нейрохимическими методами исследования в сочетании с морфометрическим корреляционным анализом исследованы динамика становления нейрососудистого комплекса в собственных мышцах языка человека на протяжении пренатального онтогенеза. Установлены определенные закономерности формирования нервно-мышечных окончаний и их микрососудов, которые в различные периоды внутриутробного развития имеют неодинаковые темпы диффе-ренцировки. К моменту рождения ребенка они приобретают дефинитивные черты строения.
Ключевые слова: язык, пренатальный онтогенез, нервно-мышечные веретена, нервно-мышечные окончания, сосуды мик-роциркуляторного русла, корреляционный анализ.
O. L. LITVINENKO1
FORMATIONS OF HUMAN TONGUE COMPLEXES IN PRENATAL ONTOGENESIS
department of histology and embryology Stavropol State Medical Academy,
Russia, 355017, Stavropol city, Mira street, 310. E-male: [email protected], тел. 8-918-870-12-05
The dynamics of neurovascular complex formation in human tongue proper muscles during prenatal ontogenesis is investigated by neurohistological and neurochemical research methods in a combination with morphometric correlation analysis. Certain laws of formation of neuromuscular endings and their micro vessels which have unequal differentiation rates during the various periods of prenatal development are determined. By the moment of a child birth they get definitive lines of a structure.
Key words: tongue, prenatal ontogenesis, neuromuscular spindles, the neuromuscular endings, microcirculatory channel vessels, the correlation analysis.
Сведения о строении, функциональных механизмах и морфологической вариабельности нервно-мышечных веретен (НМВ) и нервно-мышечных окончаний (НМО) широко освещаются в различных отечественных и зарубежных публикациях [2, 3, 5, 13-19].
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что мышцы языка человека и микротопография их нервно-сосудистых образований относятся к наименее изученным. Большая часть имеющихся данных о кровоснабжении НМВ и НМО получены на животных [9, 10] и единичные сообщения - у человека [6, 7].
Не является также исключением становление, пространственное расположение НМВ, НМО и их микрососудов на протяжении пренатального онто-
генеза. Остаются открытыми вопросы об особенностях формирования микроциркуляторного русла НМО и НМВ языка и корреляционных связях их развития.
Цель исследования - изучить микротопографию нервных и сосудистых компонентов языка и их взаимоотношения с мышечными элементами в пренатальном периоде развития.
Материалы и методы
Исследованы тотальные срезы языка взятых у 118 эмбрионов, плодов и новорожденных. Возрастная характеристика распределения эмбрионов, плодов и новорожденных по срокам представлена в таблице 1 [4].
