CC BY
354
Список литературы
1. Вьетнамская фармакопея / под ред. Проф. До Тат Лой - 2004 г.
2. Электронный журнал «Ценные лекарственные растения». Фармакология. Ван Ву. http://www.vitagmal.ru/ download/vitagmal-history-creation.pdf.
Исследование противовоспалительной активности производных хиназолинона-4 и их ациклических форм
Э.Т.Оганесян1, И.П.Кодониди1, Т.А.Лысенко1, А.В.Ивченко1, Д.С.Золотых1, А.В.Бичеров2
1 - Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава, Пятигорск
2 - НИИФОХ Южного федерального университета, Ростов-на-Дону
На фармацевтическом рынке значительно востребованы противовоспалительные лекарственные препараты. Одними из основных механизмов противовоспалительной активности лекарственных препаратов является ингибирование ферментов ЦОГ 1 и ЦОГ2. Ингибиторы ЦОГ-1 и 2 принадлежат к разным группам химических соединений. Описаны экспериментальные исследования, свидетельствующие о том, что производные хиназолинона-4 являются перспективными с точки зрения целенаправленного поиска на их основе новых НПВС [1, 2, 5].
Цель работы. Провести фармакологические исследования противовоспалительной активности новых производных хиназолинона-4 и их ациклических предшественников и на основе этого оценить достоверность прогноза.
Материалы и методы
Нами синтезированы 4 новых производных фенилхиназолинона-4 (лабораторные шифры QPhGG, QPHAV, QPhGT и QPhNН). Первые три соединения содержат остатки дипептидов (=N-R); последнее представляет собой ядро 2-фенилхиназолинона-4 без заместителя в 3-м положении (=NH). Полу-
чены также два производных 2-метил-6,7-диметоксихиназолинона-4 (ла-
бораторные шифры QM6,7OMGG и QM6,7OMpAB). Кроме циклических производных хиназолинона-4 были получены их ациклические предшественники с остатками алифатических и ароматических аминокислот (лабораторные шифры NcQPhGAB - с остатком гамма-аминомасляной кислоты, NcQPhpAB, NcQPhoAB и NcQPhmAB - с остатками п-, о-, м-аминобензойных кислот).
На первом этапе исследования нами создана математическая модель противовоспалительной активности на основе методов молекулярного моделирования (молекулярный докинг, молекулярные дескрипторы)[2]. Проведен молекулярный докинг тестовой выборки известных производных хиназолинона-4 с описанной биологической активностью, а также исследуемых соединений с молекулой циклооксигеназы 1 и циклоок-сигеназы 2. Модели макромолекул взяты из базы белков RCSB Protein Data Base (http://www.pdb.org). Для докин-га использовали полнофункциональную демо-версию программы Molegro Virtual Docker, в которой реализован генетический алгоритм поиска оптимальной конформации фермент-лиганд; в ней также возможно проведение гиб-
кого докинга, учитывающего подвижность как лиганда, так и наиболее важных аминокислотных остатков в активном центре макромолекулы. Полученные значения энергии взаимодействия использовались в построении математической модели в качестве одного из дескрипторов. Для изученных соединений с помощью этой модели было выбрано соединение-лидер QPhGT.
Следующим этапом нашей работы явилось проведение фармакологических исследований. Для создания модели воспаления использовали метод ватной гранулемы [1]. У белых крыс линии Вистар массой 220-250 г, находящихся под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг), в области спины выстригалась шерсть. В асептических условиях ножницами делался разрез кожи и подкожной клетчатки длиной около 1 см, после чего
пинцетом в подкожной клетчатке через разрез формировалась полость, куда помещался стерильный ватный шарик массой 15 мг. На рану накладывались два шва. На восьмые сутки после начала опыта имплантированный шарик с образовавшейся вокруг нее грануляционной тканью извлекался, взвешивался, затем высушивался до постоянной массы при 60-65°С. О величине экссудативной фазы воспаления судили по разнице в массе (мг) шарика до и после высушивания, о величине пролиферативной фазы - по разнице в массе (мг) высушенного шарика с его исходной массой 15 мг. Изучаемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препаратами сравнения служили индомета-цин и кетонал. В эксперименте на одно вещество использовали по 6 животных.
Т аблица
Противовоспалительная активность производных хиназолинона-4, их ациклических форм и препаратов сравнения
Экссудация Пролиферация
*контроль 397±11,2 98,5±12,15
#индометацин 280±2,19 50,33±4,26
$кетонал 326,5±1,35 48,67±5,1
QPhGG 214,5±3,87*#$ 55,5±4,59*
QM6,7OMGG 225±2,7*#$ 60,5±1,89*
NcQPhGAB 291,33±17,8* 60±3,6*
QPhGT 201,17±6,09*#$ 45±4,32*
QphAV 214±4,14*#$ 46,33±2,64
QM6,7OMpAB 214,5±4,95*#$ 44,17±2,49*
NcQPhmAB 290,83±13,5*$ 67,83±7,05
NcQPhoAB 284,83±10,29*$ 55,5±2,43
NcQPhpAB 256,33±10,56*$ 51,83±2,91*
QPhNH 237,2±5,37*#$ 32,2±4,11*#
Примечание: * - Достоверно относительно контроля (р<0,05) # - Достоверно относительно индометацина (р<0,05)
$ - Достоверно относительно кетонала (р<0,05)
Результаты и обсуждение
Результаты исследования противовоспалительной активности синтезированных соединений представлены в таблице.
Из представленных данных видно, что все синтезированные вещества по проявляемой антиэкссудативной активности превышают препарат сравнения - кето-нал, тогда как индометацин - все за исключением NcQPhoAB, NcQPhmAB и NcQPhGAB. Нужно отметить, что ациклические формы проявляют меньшую активность по сравнению с циклическими, что еще раз доказывает эффективность использования производных хина-золинона-4 для поиска новых НПВС.
Выводы
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение QPhGT
обладает максимальной антиэкссудативной активностью, что соответствует ранее проведенному прогнозу.
Список литературы
1. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. /Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М., 2000. - 352 с.
2. Хёльтье Х.-Д. Молекулярное
моделирование: теория и практика/Х.-Д. Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фоль-керс. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010 - 318 с.: ил. - (Медицинская химия).
3. Acta Poloniae Pharmaceutica -Drug Research, Vol. 65 No. 1 pp. 11-20, 2008.
4. E-Journal of Chemistry, 6(4),
1055-1062, 2009.
5. European Journal of Medicinal
Chemistry, Volume 44, Issue 1, January, Pages 83-90, 2009.
Применение метода ВЭЖХ для анализа соединений платины в лекарственных препаратах
А.С.Осипов, П.В.Бобылев, А.А.Новак, Е.Б.Нечаева
Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва
Координационные соединения платины II длительное время применяют в медицинской практике для лечения онкологических заболеваний [2]. Циспла-тин (цис-изомер диаминодихлорплати-ны; цис-ДДП) и карбоплатин описаны в Британской и Американской Фармако-пеях [3, 4]. За последние десятилетия в Российской Федерации зарегистрированы десятки лекарственных препаратов из данной фармакологической группы. Зарегистрированные лекарственные препараты производятся фармацевтическими фирмами России, Чехии, Румы-
нии, Аргентины, Индии, Германии и ряда других стран.
В нормативных документах на эти препараты, особенно регистрации конца 80-90-х годов, приведены различные методики контроля качества препаратов платины по показателям «количественное содержание» и «однородность дозирования». Однако, необходимо отметить, что в нормативных документах на эти препараты последних лет регистрации приведена унифицированная методика количественного определения, описанная в Европейской и Бри-
