CC BY
113
ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ ПИТАНИЯ
Для корреспонденции
Большакова Лариса Сергеевна - кандидат биологических наук,
доцент, профессор кафедры технологии организации и гигиены
питания ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет
экономики и торговли»
Адрес: 302028, г. Орел, ул. Октябрьская, д. 12
Телефон: (4862) 25-50-17
E-mail: ogietitf@yandex.ru
Большакова Л.С.1, Лисицын А.Б.2, Чернуха И.М.2, Зубцов Ю.Н.1, Лукин Д.Е.3, Люблинский С.Л.3
Исследование метаболизма йодтирозинов, входящих в состав молочного йодированного белка, у крыс
1 ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет экономики и торговли»
2 ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» РАН, Москва
3 ООО «Фонд развития науки», Москва
1 Orel State University of Economics and Trade
2 V.M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems, Moscow
3 The Fund for the Development of Science, Moscow
В ходе эволюции у животных и человека выработалась сложная и эффективная система по обеспечению организма йодом в виде различных органических и неорганических соединений. Метаболизм неорганического йода изучен достаточно хорошо, в отличие от механизма усвоения его органических соединений. Среди последних особый интерес вызывают йодтирозины, входящие в состав йодированных молочных белков. С целью установления особенностей биотрансформации йодтирозинов в организме животных определяли их концентрацию, а также концентрацию тирозина в плазме крови крыс линии Вистар возрастом 8-10 нед после однократного введения йодированных молочных белков. Для сравнения параллельно группа животных получала йодид калия. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно зондом в виде водных растворов в дозе, эквивалентной 30 мкг йода на 1 кг массы тела. Содержание моно- и дийодтирозина в плазме крови крыс определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором, тирозина - на автоматическом аминокислотном анализаторе. Показатели регистрировали до введения и через 1, 4 и 24 ч после введения препаратов. В ходе проведенных исследований установлено, что при однократном введении йодированных молочных белков в плазме крови крыс наблюдается значительное увеличение концентраций моно-и дийодтирозина. Максимальный уровень йодированных аминокислот, превышающий контрольные значения более чем в 6 раз, зафиксирован через 4 ч после поступления в организм животных йодсодержащих органических соединений. В этот же временной интервал в одной из экспериментальных групп, полу-
Для цитирования: Большакова Л.С., Лисицын А.Б., Чернуха И.М., Зубцов Ю.Н., Лукин Д.Е., Люблинский СЛ. Исследование метаболизма йодтирозинов, входящих в состав молочного йодированного белка, у крыс // Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 3. С. 12-17. doi: 10.24411/00428833-2018-10026
Статья поступила в редакцию 14.02.2018. Принята в печать 11.05.2018.
For citation: Bolshakova L.S., Lisitsyn A.B., Chernukha I.M., Zubtsov Yu.N., Lukin D.E., Lyublinsky S.L. The study of the metabolism of iodotyrosines included in the iodized milk protein in rats. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (3): 12-7. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10026 (in Russian)
Received 14.02.2018. Accepted for publication 11.05.2018.
The study of the metabolism of iodotyrosines included in the iodized milk protein in rats
Bolshakova L.S.i, Lisitsyn A.B.2, Chernukha I.M.2, Zubtsov Yu.N.i, Lukin D.E.3, Lyublinsky S.L.3
чавшей йодированный молочный белок, наблюдалось увеличение концентрации тирозина. Одновременное присутствие в плазме крови тирозина и его йодированных производных может свидетельствовать о том, что моно- и дийодтиро-зин способны поступать в системный кровоток без метаболических превращений в печени. При введении йодида калия увеличение в крови крыс концентрации монойодтирозина на 35% по сравнению с контролем наблюдалось только через 24 ч, что может быть следствием активизации работы щитовидной железы за счет поступления повышенного количества йода.
Ключевые слова: йод, молочный йодированный белок, метаболизм йодтиро-зинов, крысы
In the course of evolution in animals and humans, a complex and effective system for providing the body with iodine in the form of various organic and inorganic compounds was developed. The metabolism of inorganic iodine has been studied quite well, in contrast to the mechanism of assimilation of its organic compounds. Among the latter, iodotyrosines, which are part of iodinated milk proteins, are of particular interest. To distinguish the peculiarities of the biotransformation of iodotyrosines in the animals' organism, their concentration and the concentration of tyrosine in blood plasma of rats after single administration of iodinated milk proteins were determined. For comparison, in parallel a group of animals received potassium iodide. The tested preparations were administered intragastrically with a probe in the form of aqueous solutions at a dose equivalent to 30 ^g iodine per 1 kg of body weight. The level of mono - and diiodotyrosine in rat blood plasma was determined by HPLC with a mass spectrometer detector. The tyrosine content was determined on an automatic amino acid analyzer. The registration of the indices was carried out before the administration and 1, 4 and 24 hours after the administration of the substances. In the course of the conducted studies it was found that when iodinated milk proteins are once administered, a significant increase in the concentrations of monoiodotyrosine and diiodotyrosine is observed. The maximum level of iodinated amino acids, exceeding the control values by more than 6 fold, was recorded 4 hours after the ingestion of iodine-containing organic compounds into the body. At the same time interval, an increase in the concentration of tyrosine was observed in one of the experimental groups receiving iodinated milk protein. The simultaneous presence of tyrosine and its iodinated derivatives in blood plasma may indicate that monoiodotyrosine and diiodotyrosine are capable of being absorbed into the systemic bloodstream without metabolic transformations in the liver. Under introduction of potassium iodide, an increase in blood plasma concentration of monoiodotyrosine by 35% compared to the control was observed only after 24 hours, which may be a consequence of the activation of the thyroid gland due to the intake of an increased amount of iodine.
Keywords: iodine, milk iodinated protein, metabolism of iodotyrosines, rats
Уровень обеспечения организма человека и животных поступающими с пищей биологически активными веществами оказывает выраженное влияние на его метаболический и физиологический статус [1-3]. Общеизвестна роль йода в синтезе тироксина и трийодтиронина, а также зависимость образования этих гормонов щитовидной железы от снабжения организма йодом [4-8]. Соединения йода, которые могут служить источниками этого микроэлемента для организма, можно разделить на вещества неорганической природы, диссоциирующие с образованием йодид- и йодат-ионов, и органические соединения, в которых йод связан ковалентно с органической матрицей, чаще всего с аминокислотами, например с тирозином [9]. В ходе эволюции у животных и человека выработалась сложная и эффективная система по обеспечению организма йодом [10-13]. Считается, что в щитовидную железу йод может поступать только в форме йодид-иона, поскольку именно за счет
окисления йодида в более реакционно-способную форму происходит йодирование тирозиновых остатков в молекуле тиреоглобулина [14]. Ковалентно связанный йод, поступая через пищеварительный тракт в печень, под действием ферментов отщепляется от органического носителя и в виде йодида поступает в системный кровоток и в щитовидную железу [9]. Данное утверждение основано на том, что печень способна метаболизировать йодсодержащие соединения путем дейодирования [15]. Однако щитовидная железа также содержит микросомальную дегалогеназу, которая катализирует дейодирование моно- и дийод-тирозина, образующихся при протеолизе тиреоглобу-лина [16, 17]. Таким образом, высказываемое многими исследователями мнение о главной регулирующей роли дегалогеназ печени в усвоении и метаболизме органического йода сильно упрощено и спорно. Для правильного понимания процесса обмена органического йода в организме животных и человека необхо-
димо проведение исследований для уточнения основных физиолого-биохимических механизмов усвоения и метаболизма ковалентно связанного йода.
Цель данной работы - сравнительное изучение в опытах на крысах метаболизма йодтирозинов, входящих в состав йодированных молочных белков либо образующихся при введении йодида калия.
Материал и методы
При выполнении работы были использованы экспериментальный йодированный молочный белок (ЭБ) (ООО «Фонд развития науки», РФ) [18], йодированный молочный белок «Йодказеин» (ЙК) (ООО «НПК Медбиофарм», РФ) [19], а также йодид калия (ПАО «НПО «Йодобром», РФ). В ЭБ матрицей для йодирования выступают сывороточные белки, в ЙК - казеин. Основной ароматической аминокислотой, вступающей с йодом в реакцию замещения, при производстве обоих йодированных молочных белков является тирозин. Гид-роксил тирозина, связанный с ароматическим кольцом, представляет собой сильнейший орто-пара-ориентант, особенно в щелочной среде. Валентные электроны атома кислорода оказываются частично рассредоточенными в орто-положения бензольного ядра, и тем самым создаются условия для прохождения реакции элект-рофильного замещения. Йод встраивается в молекулу тирозина, образуя прочную связь с углеродом, и одновременно приобретает положительную степень окисления (1+). Результатом взаимодействия йодирующего агента с тирозином является образование как моно-, так и дийодпроизводного (монойодтирозин и дийодтирозин соответственно).
Проведенное исследование структуры и подлинности йодированных молочных белков подтвердили наличие в их составе моно- и дийодтирозинов. Характеристика йодированных молочных белков представлена в табл. 1.
Исследование проведено на крысах линии Вистар возрастом 8-10 нед, полученных из лицензированного источника (филиал «Андреевка» ФГБНУ «Научный центр биомедицинских технологий» ФМБА России). Поступивших животных до начала эксперимента содержали в течение 5 дней в карантинной комнате для адаптации при групповом содержании в клетках. Содержание грызунов и все манипуляции с ними проводили в условиях вивария ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» РАН с учетом существующих этических норм и правил в строгом соответствии с про-
токолом исследований и действующей нормативной документацией [20-22]. Животных размещали группами по 6 особей в пластиковых клетках («TECNIPLAST», Италия) тип IV S на подстилке из мелкой древесной стружки при свободном доступе к воде и пище. Для кормления использовали стандартный полнорационный комбикорм по ГОСТ Р 50258 (ООО «Лабораторкорм», РФ). В качестве питья крысы получали водопроводную воду. Корм и воду животные получали ad libitum.
После прохождения карантина животных произвольно распределяли на 4 группы: 1-я группа состояла из ин-тактных крыс (п=16); 2-я группа состояла из крыс (п=12), которым вводили ЭБ; 3-я группа состояла из крыс (п=12), которым вводили ЙК; крысам (п=12) 4-й группы вводили йодид калия. Исследуемые препараты вводили внутри-желудочно зондом в виде водных растворов однократно. Дозировки составили для ЭБ - 1500 мкг/кг; для ЙК -429 мкг/кг; для йодида калия - 39 мкг/кг, что соответствует 30 мкг йода на 1 кг массы тела (эквивалент 300 мкг йода в сутки для человека средней массой тела 60 кг с учетом коэффициента межвидового переноса доз, равного 6). После введения препаратов животные подвергались пищевой депривации не более чем на 24 ч.
Перед введением исследуемых образцов, через 1, 4 и 24 ч после введения по 4 животных из каждой группы подвергали эвтаназии в СО2-камере («VetTech», Великобритания) и отбирали биологический материал. Плазму крови для определения йодтирозинов хранили при -30 С°. Содержание моно- и дийодтирозина в плазме крови крыс определяли методом высокоэффетивной жидкостной хроматографии с масс-спектрометричес-ким детектором по ГОСТ 33422-2015 [23]; содержание тирозина определяли на автоматическом аминокислотном анализаторе LC 3000 («Eppendorf - Biotronilc», Германия).
Результаты исследований обрабатывали параметрическими методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей [24]. Для расчета достоверности различий двух выборок при уровне значимости p<0,05 определяли среднее арифметическое (M), среднее квадратичное отклонение (а), коэффициент вариации (V), среднюю ошибку средней арифметической (m).
Результаты и обсуждение
Метаболизм аминокислот в организме животных начинается с их высвобождения из белков пищи в ходе
Таблица 1. Характеристика йодированных молочных белков
Показатель Экспериментальный йодированный молочный белок Йодированный молочный белок на основе казеина
Массовая доля йода, % 2 7
Содержание монойодтирозина, % 1,32 0,38
Содержание дийодтирозина, % 0,64 1,2
Содержание тирозина, % 3,35 3,61
Таблица 2. Содержание монойодтирозина, дийодтирозина и тирозина в плазме крови крыс при пероральном введении молочных йодированных белков и йодида калия (л=4)
Время/ Монойодтирозин, нг/мл Дийодтирозин, нг/мл Тирозин, мг/мл
пара- 1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я
метр группа группа группа группа группа группа группа группа группа группа группа группа
0 ч
М 0,093 - - - 0,05 - - - 0,013 - - -
а 0,01 - - - 0,01 - - - 0,001 - - -
V 10,35 - - - 16,33 - - - 7,23 - - -
т 0,01 - - - 0 - - - 0 - - -
1 ч
М 0,098 0,11 0,138* 0,078 0,048 0,043 0,045 0,035 0,013 0,014 0,013 0,013
а 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001
V 9,82 7,42 6,96 12,35 20,16 22,53 28,69 36,89 8,88 3,51 4,62 7,51
т 0,01 0 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0 0 0 0
4 ч
М 0,08 0,72* 0,57* 0,1 0,04 0,27* 0,06 0,04 0,012 0,016* 0,012 0,012
а 0,02 0,07 0,05 0,02 0,02 0,03 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001
V 20,7 9,48 9,28 18,26 40 12,47 23,57 22,53 4,08 3,17 3,98 4,62
т 0,01 0,04 0,03 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01 0 0 0 0
24 ч
М 0,085 0,31* 0,27* 0,115* 0,04 0,155* 0,048 0,05 0,012 0,013 0,013 0,012
а 0,01 0,03 0,03 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001
V 15,19 10,87 12,35 11,23 20,41 8,33 35,95 16,33 4,08 4,62 4,62 6,8
т 0,01 0,02 0,02 0,01 0 0,01 0,01 0 0 0 0 0
* - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя животных контрольной группы согласно Ь-критерию Стьюдента.
протеолиза последних в желудочно-кишечном тракте. Свободные аминокислоты быстро всасываются в кишечнике, попадают в портальную систему и, следовательно, в печень [19].
Возможно 2 пути пресистемного метаболизма йодти-розинов, образующихся при протеолизе йодированных молочных белков. Первый путь связан с дейодирова-нием йодтирозинов под действием дегалогеназ печени с образованием тирозина и йодид иона. Второй путь предполагает поступление в системный кровоток неизмененных моно- и дийодтирозина. В первом случае с течением времени в крови должна увеличиваться концентрация только тирозина, во втором - будет расти концентрация как тирозина (поскольку он входит в состав йодированных молочных белков), так и йодтирозинов.
С целью установления особенностей биотрансформации йодтирозинов при первичном прохождении печени определяли их концентрацию, а также концентрацию тирозина в плазме крови крыс после однократного введения йодированных белков. Для сравнения параллельно животные 4-й группы получали йодид калия. Результаты представлены в табл. 2.
Проведенная оценка содержания моно-, дийодтиро-зина и тирозина в плазме крови крыс контрольной группы в течение 24 ч не выявила значимых изменений концентрации указанных аминокислот в различные временные интервалы, что свидетельствует об относительно постоянном уровне данных соединений в крови животных.
Из данных табл. 2 видно, что через 1 ч после введения препаратов наблюдалось увеличение по сравнению с контролем концентрации монойодтирозина в крови крыс только 3-й группы (на 40,8%), уровни дийодтиро-зина и тирозина у всех опытных животных были сопоставимы с показателями крыс контрольной группы.
Через 4 ч после введения исследуемых субстанций концентрация монойодтирозина у животных 2-й группы выросла в 8,6 раза, 3-й группы - в 6,9 раза, в 4-й группе не изменилась. Концентрация дийод-тирозина увеличилась только у крыс 2-й группы (в 7,1 раза). В 3-й группе, хотя и наблюдалось увеличение концентрации дийодтирозина, значимых отличий не установлено. Уровень тирозина изменился в сторону увеличения только у животных 2-й группы (на 28%), у животных других групп он соответствовал контролю.
Через 24 ч после однократного введения йодированных белков концентрация монойодтирозина у животных 2-й и 3-й групп хотя и снизилась по сравнению с показателем после 4 ч, по-прежнему превышала контрольный уровень в 3,6 и 3,2 раза соответственно. Выше контрольного значения был уровень монойодтирозина и в 4-й группе на 35,3%. Концентрация дийодтирозина у крыс 2-й группы уменьшилась по отношению к 4 ч, но все равно была выше, чем в контроле, в 3,9 раза. В 3-й и 4-й группах по этому показателю различий с контролем не установлено. Содержание тирозина было одинаково во всех экспериментальных группах.
Анализ полученных данных показывает, что введение в организм животных ЭБ приводит к значительному увеличению концентрации в крови как монойодтирозина, так и дийодтирозина. Более высокая концентрация в плазме монойодтирозина по сравнению с дийодтирози-ном соответствует содержанию аминокислот в йодированном белке: 1,32% монойодтирозина и 0,64% дийодтирозина. Максимальная концентрация йодированных аминокислот (из зафиксированных) была установлена через 4 ч после поступления в организм животных ЭБ. В этот же временной интервал наблюдается увеличение концентрации тирозина. Эти данные согласуются с тем, что время переваривания сывороточных белков молока составляет 2-3 ч. Соответственно, по истечении этого времени концентрация аминокислот в крови будет максимальной, а затем начнет снижаться, что и подтверждается полученными результатами. Одновременное присутствие в плазме крови тирозина и его йодированных производных может свидетельствовать о том, что моно-и дийодтирозин способны поступать в системный кровоток без метаболических превращений в печени.
При введении животным ЙК в плазме крови наблюдался рост концентрации только монойодтирозина. Казеин переваривается дольше, чем сывороточные белки: время переваривания казеина составляет порядка 6 ч. Измерение показателей осуществлялось через 1, 4 и 24 ч после приема йодированного белка, что, возможно, не позволило зафиксировать изменения концентрации
Сведения об авторах
тирозина и дийодтирозина. Можно предположить, что монойодтирозин, находясь на поверхности белковой молекулы, легче и быстрее высвобождается из состава белка. Наличие в крови монойодтирозина в высокой концентрации подтверждает возможность поступления в системный кровоток йодированных аминокислот.
Некоторое увеличение в крови концентрации мо-нойодтирозина через 24 ч после введения йодида калия можно объяснить более активным синтезом тиреоидных гормонов после поступления повышенного количества йода в виде йодид-иона в щитовидную железу. Моно-и дийодтирозины образуются в железе при протеолизе тиреоглобулина и могут поступать в кровоток вместе с гормонами.
Таким образом, в ходе проведенных исследований установлено, что при однократном введении йодированных молочных белков, содержащих йодированные аминокислоты, в плазме крови крыс значительно повышаются концентрации моно- и дийодтирозина. Это свидетельствует о том, что йодтирозины при первом прохождении через печень могут не подвергаться биотрансформации и поступать в системный кровоток в неизмененном виде. Данные, полученные в настоящем исследовании, расширяют имеющиеся представления о путях пресистемного метаболизма органических соединений йода.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Большакова Лариса Сергеевна - кандидат биологических наук, доцент, профессор кафедры технологии организации и гигиены питания ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет экономики и торговли» E-mail: ogietitf@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4074-4461
Лисицын Андрей Борисович - академик РАН, доктор технических наук, профессор, научный руководитель ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» (Москва) E-mail: info@fncps.ru https://orcid.org/0000-0002-4079-6950
Чернуха Ирина Михайловна - доктор технических наук, профессор, руководитель научного направления ФГБНУ «Федеральный научный центр пищевых систем им. В.М. Горбатова» (Москва) E-mail: imcher@inbox.ru https://orcid.org/0000-0003-4298-0927
Зубцов Юрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой технологии, организации и гигиены питания ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет экономики и торговли» E-mail: ogietitf@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6088-1909
Лукин Дмитрий Евгеньевич - директор по развитию ООО «Фонд развития науки» (Москва)
E-mail: dyufelix@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9479-2552
Люблинский Станислав Людвигович - кандидат химических наук, директор по науке ООО «Фонд развития науки» (Москва)
E-mail: dyufelix@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5939-8816
Литература
1. Kim H.J., Kim N.K., Park H.K. et al. Strong association of relatively low replete area // Eur. J. Nutr. 2017. Vol. 56, N 3. P. 965-971. doi:10.1007/
and extremely excessive iodine intakes with thyroid cancer in an iodine- s00394-015-1144-2.
2. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Анализ отечественного и международного опыта использования обогащенных витаминами пищевых продуктов // Вопр. питания. 2016. № 2. С. 31-50. 13.
3. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Рисник Д.В., Никитюк Д.Б., Туте-льян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами
и возможности ее коррекции. Состояние проблемы // Вопр. питания. 14. 2017. Т. 86, № 4. С. 113-124.
4. Bost M., Martin A., Orgiazzi J. Iodine deficiency: epidemiology and nutri- 15. tional prevention // Trace Elem. Med. 2014. Vol. 15, N 4. P. 3-7.
5. Carvalho D.P., Dupuy C. Thyroid hormone biosynthesis and release // 16. Mol. Cell. Endocrinol. 2017. Vol. 458. P. 6-15.
6. Di Jeso B., Arvan P. Thyroglobulin from molecular and cellular biology
to clinical endocrinology // Endocr. Rev. 2016. Vol. 37, N 1. P. 2-36. 17. doi: 10.1210/er.2015-1090.
7. Targovnik H.M, Citterio C.E, Rivolta C.M. Iodide handling disorders (NIS, 18. TPO, TG, IYD) // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 31,
N 2. P. 195-212. doi: 10.1016/j.beem.2017.03.006. Epub 2017 Apr 4.
8. WHO. World Health Organization, United Nations Children's Fund 19. &International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. A guide for programme managers. 3rd ed. Geneva : World Health Organization, 2007. URL: http://whqlibdoc.who.int/publica- 20. tions/2007/9789241595827_eng.pdf.
9. Применение йодказеина для предупреждения йоддефицитных заболеваний в качестве средства популяционной, групповой и индивиду- 21. альной профилактики йодной недостаточности : методические рекомендации. М. : Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава 22. России, 2004. 12 c.
10. Dohan O., De la Vieja A., Paroder V., Riedel C., Artani M., Reed M. et al.
The sodium/iodide symporter (NIS): characterization, regulation and 23. medical significance // Endocr. Rev. 2003. Vol. 24. P. 48-77.
11. Toth G., Noszal B. Thyroid hormones and their precursors I. Biochemical properties // Acta Pharm. Hung. 2013. Vol. 83, N 2. P. 35-45.
12. Rodriguez A-M., Perron B., LaCroix L. Identification and characterization 24. of a putative human iodide transporter located at the apical membrane
of thyrocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 35003503.
Portulano C., Paroder-Belenitsky M., Carrasco N. The Na+/I-symporter (NIS): mechanism and medical impact // Endocr. Rev. 2014. Vol. 35. P. 106-149.
de Vijlder J.J.M. Primary congenital hypothyroidism: defects in iodine pathways // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 149. P. 247-256. Трошина Е. А. К вопросу о недостатке и избытке йода в организме человека // Клин. и экспер. тиреоидология. 2010. № 4. С. 9-16. Larsen P.R., Zavacki A.M. The role of the iodothyronine deiodinases in the physiology and pathophysiology of thyroid hormone action // Eur. Thyroid J. 2012. Vol. 1. P. 232-242.
Ruf J., Carayon P. Structural and functional aspects of thyroid peroxidase // Arch. Biochem. Biophys. 2006. Vol. 445. P. 269-277. Люблинский С.Л., Савчик С.А., Смирнов С.В. Способ получения биологически активной добавки к пище. Пат. РФ № 2212155, 2002.
Цыб А.Ф., Розиев Р.А., Скворцов В.Г., Клепов А.Н., Скобелев И.В., Ус П.П. и др. Средство для регулирования йодного обмена или профилактики йоддефицитных состояний. Пат. РФ № 2151611, 2000.
ГОСТ 31886-2012. Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение принципов GLP к краткосрочным исследованиям. М. : Стандартинформ, 2013. 10 с.
ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. М. : Стандартинформ, 2015. 12 с.
Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. Washington, DC : National Academy Press, 1996. URL: http://dx.doi.org/10.17226/10498.
ГОСТ 33422-2015. Мясо и мясные продукты. Определение массовой доли йодтирозинов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектором. М. : Стандартинформ, 2016. 10 с.
Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. М. : Практика, 1998. 459 с.
References
1. Kim H.J., Kim N.K., Park H.K., et al. Strong association of relatively low 12. and extremely excessive iodine intakes with thyroid cancer in an iodine-replete area. Eur J Nutr. 2017; 56 (3): 965-71. doi: 10.1007/s00394-015-1144-2. 13.
2. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A. Analysis of domestic and international experience in the use of vitamin-enriched food products. Voprosy 14. pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 80 (5): 64-70. (in Russian)
3. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Risnik D.V., Nikityuk 15. D.B., Tutelyan V.A. Micronutrient status of population of the Russian federation and possibility of its correction. State of the problem. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 113-24.
(in Russian) 16.
4. Bost M., Martin A., Orgiazzi J. Iodine deficiency: epidemiology and nutritional prevention. Trace Elem Med. 2014; 15 (4): 3-7.
5. Carvalho D.P., Dupuy C. Thyroid hormone biosynthesis and release. Mol 17. Cell Endocrinol. 2017; 458: 6-15.
6. Di Jeso B., Arvan P. Thyroglobulin from molecular and cellular 18. biology to clinical endocrinology. Endocr Rev. 2016; 37 (1): 2-36.
doi: 10.1210/er.2015-1090.
7. Targovnik H.M, Citterio C.E, Rivolta C.M. Iodide handling disorders 19. (NIS, TPO, TG, IYD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017; 31 (2): 195-212. doi: 10.1016/j.beem.2017.03.006. Epub 2017 Apr 4.
8. WHO. World Health Organization, United Nations Children's Fund &International Council for the Control of Iodine Deficiency Disor- 20. ders. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. A guide for programme managers. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2007. URL: http://whqlibdoc.who.int/publica- 21. tions/2007/9789241595827_eng.pdf.
9. The use of iodineazine to prevent iodine deficiency disorders as a means 22. of population, group and individual prevention of iodine deficiency: guidelines. Moscow: Federal'niy tsentr Gossanepidnadzora Minzdrava Rossii, 2004: 12 p. (in Russian) 23.
10. Dohan O., De la Vieja A., Paroder V., Riedel C., Artani M., Reed M., et al. The sodium/iodide symporter (NIS): characterization, regulation and medical significance. Endocr Rev. 2003; 24: 48-77.
11. Toth G., Noszal B. Thyroid hormones and their precursors I. Biochemical 24. properties. Acta Pharm Hung. 2013; 83 (2): 35-45.
Rodriguez A-M., Perron B., LaCroix L. Identification and characterization of a putative human iodide transporter located at the apical membrane of thyrocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3500-3. Portulano C., Paroder-Belenitsky M., Carrasco N. The Na+/I-symporter (NIS): mechanism and medical impact. Endocr Rev. 2014; 35: 106-49. de Vijlder J.J.M. Primary congenital hypothyroidism: defects in iodine pathways. Eur J Endocrinol. 2003; 149: 247-56. Troshina E.A. On the issue of deficiency and excess of iodine in the human body. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireo-dologiya [Clinical and Experimental Thyroidology]. 2010; (4): 9-16. (in Russian)
Larsen P.R., Zavacki A.M. The role of the iodothyronine deiodinases in the physiology and pathophysiology of thyroid hormone action. Eur Thyroid J. 2012; 1: 232-42.
Ruf J., Carayon P. Structural and functional aspects of thyroid peroxi-dase. Arch Biochem Biophys. 2006; 445: 269-77. Ljublinskij S.L., Savchik S.A., Smirnov S.V. Method for obtaining a biologically active food additive. The patent of the Russian Federation. No. 2212155, 2002. (in Russian)
Cyb A.F., Roziev R.A., Skvorcov V.G., Klepov A.N., Skobelev I.V., Us P.P., et al. Means for regulating iodine metabolism or preventing iodine deficiency. Patent of the Russian Federation No. 2151611, 2000. (in Russian)
GOST 31886-2012. Principles of Good Laboratory Practice (GLP). Apply the principles of GLP to short-term studies. Moscow: Standartinform, 2013: 10 p. (in Russian)
GOST 33044-2014. Principles of Good Laboratory Practice. Moscow: Standartinform, 2015: 12 p. (in Russian)
Guidelines for the content and use of laboratory animals. Washington, DC: National Academy Press, 1996. URL: http://dx. doi.org/10.17226/10498. (in Russian)
GOST 33422-2015. Meat and meat products. Determination of the mass fraction of iodotyrosines by high-performance liquid chromatography with a mass spectrometric detector. Moscow: Standartinform, 2016: 10 p. (in Russian)
Glants S. Medical and biological statistics. Moscow: Praktika, 1998: 459 p. (in Russian)
