CC BY
70
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
4. Князева Ю.С. Предпочтения и информированность врачей-терапевтов и врачей-кардиологов при назначении гиполипидемических лекарственных препаратов. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2017. № 2. С. 124-127.
Knyazeva Yu.S. Predpochteniya i informirovannost' vrachey-terapevtov i vrachey-kardiologov pri naznachenii gipolipidemicheskikh lekarstvennykh preparatov. Vestnik VGU. Seriya: Khimiya. Biologiya. Farmatsiya. 2017. № 2. S. 124-127.
5. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения: 04.03.2016).
Gosudarstvennyy reyestr lekarstvennykh sredstv [Elektronnyy resurs] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (data obrashcheniya: 04.03.2016).
6. Князева Ю.С. Осведомленность фармацевтических специалистов Волгоградского региона о гиполипидемических лекарственных препаратах. Вестник ВолгГМУ. 2016. № 2. С. 36-40.
Knyazeva Yu.S. Osvedomlennost' farmatsevticheskikh spetsialistov Volgo-gradskogo regiona o gipolipidemicheskikh lekarstvennykh preparatakh. Vestnik VolgGMU. 2016. № 2. S. 36-40.
7. Мишенко М.А., Кононова С.В. Анализ факторов, влияющих на приверженность к гиполипидемической терапии. Медицинский альманах. 2014. № 1. С. 95-98.
Mishenko M.A., Kononova S.V. Analiz faktorov, vliyayushchikh na priverzhennost' k gipolipidemicheskoy terapii. Meditsinskiy al'manakh. 2014. № 1. S. 95-98.
8. Тюренков И.Н., Горшунова Л.Н. Оценка маркетингового потенциала аптечного ассортимента. Новая аптека. 2006. № 7. С. 53-57.
Tyurenkov I.N., Gorshunova L.N. Otsenka marketingovogo potentsiala aptechnogo assortimenta. Novaya apteka. 2006. № 7. S. 53-57.
9. Тюренков И.Н., Горшунова Л.Н. Товарная политика и управление ассортиментом аптечных организаций: учеб. пособие. Волгоград. 2007. 116 с.
Tyurenkov I.N., Gorshunova L.N. Tovarnaya politika i upravleniye assortimentom aptechnykh organizatsiy: ucheb. posobiye. Volgograd. 2007. 116 s. \
УДК: 615.011.4:615.038:544.77.03
Код специальности ВАК: 14.04.01
ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПЛАСТИН ЛЕКАРСТВЕННЫХ НА ОСНОВЕ БИОДЕГРАДИРУЕМЫХ КРИОСТРУКТУРИРОВАННЫХ ПОЛИМЕРОВ
Н.А. Ковязина,
ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия»
Ковязина Наталья Анатольевна - e-mail: [email protected]
Дата поступления 19.0Б.2017
Проблема лечения ран и раневой инфекции определяет не только клиническое, но и социальное значение. Этиологически обоснованным подходом к раневой терапии является использование пластин лекарственных с иммобилизированными лекарственными средствами. Терапевтическую эффективность пластин лекарственных определяют биофармацевтические параметры полимеров. В статье отражены результаты исследований физико-химических свойств криоструктурированных биодеградируемых полимеров по показателям физиологичности, паропроницаемости, адгезии и степени абсорбции. Скрининг с использованием функции желательности Харрингтона показал, что наиболее перспективными для получения пластин лекарственных являются композиции на основе желатина аэрированного, коллагена, метилцеллюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы.
Ключевые слова: пластины лекарственные, лиофилизация, адгезия,
абсорбция, паропроницаемость.
The problem of treatment of wounds and wound infection determines not only clinical, but also social value. An etiologically based approach to wound therapy is the use of medicinal plates with immobilized drugs. The therapeutic efficacy of medicinal plates determines the biopharmaceutical parameters of polymers. The article features the results of the researched physico-chemical properties of the cryostructural biodestroyed polymers in terms of physiology, vapour permeability, adhesion and absorption. The use of the Harrington desirability function screening has shown that the following compositions based on aerated gelatin, collagen, methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose are most promising for the medicinal plates preparation.
Key words: medicinal plates, lyophilization, adhesion, absorption, vapour permeability.
Введение
Проблема восстановления обширных раневых дефектов в результате травм, ожогов, послеоперационных вмешательств была и остается одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время число обожженных пациентов за год в РФ составляет в среднем 120 тыс. человек [1], а с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей - до 70% больных хирургического профиля [2]. Эти данные свидетельствуют об актуальности и нерешенности проблемы лечения длительно незаживающих ран, приобретающей все большую социальную и экономическую значимость.
В настоящее время активно внедряются в клиническую практику раневые покрытия с иммобилизированными лекарственными средствами растительного, химико-фармацевтического и биологического происхождения, позволяющими сочетать воздействие на рану полимерной основы и местную медикаментозную терапию [3]. Пластины лекарственные (Lamina medicinalis) - твердая лекарственная форма, представляющая собой пластину определенного размера, состоящую из основы и равномерно распределенного в ней действующего вещества (веществ), предназначенную для накладывания на раневую поверхность
▲1
5щ
и оказания местного действия в течение продолжительного периода времени [4].
На фармацевтическом рынке основной ассортимент пластин лекарственных представлен на основе коллагена (пластины биодеградируемые, коллагеновые, крове-останавливающие, ранозаживляющие, противоожоговые по ТУ 9393-001-00417467-2006; пластина биодегра-дируемая коллагеновая Тромбокол по ТУ 9391-00255244568-2003; коллагеновые пластины для десен FARMADONT (ФАРМАДОНТ) по ТУ 9391-020-487835202012) и натрия альгината (покрытие на раны и ожоги Альгипор-А по ТУ 9393-044-00462769-2009). При разработке новых высокоэффективных лекарственных препаратов и совершенствовании составов и технологии особое значение определяют фармацевтические факторы. Одним из них являются формообразователи пластин лекарственных, которые способны обеспечить структурно-механические свойства лекарственной форме, создают оптимальную микросреду для регенерации раны, обладают абсорбционной способностью в отношении избыточного раневого экссудата, предотвращают проникновение и развитие микроорганизмов, обеспечивают газообмен (воздухообмен), способствуют созданию оптимальной влажности раневой поверхности, обладают антиадгезивными свойствами, имеют достаточную механическую прочность, эластичны, моделируют поверхность кожи со сложным рельефом [1, 5]. Для того чтобы составить оптимальную рецептуру пластин лекарственных с иммобилизированными лекарственными средствами, необходимо изучить биофармацевтические параметры формообразователей.
Цель настоящего исследования - изучение физико-химических свойств криоструктурированных биодегради-руемых полимеров, перспективных для конструирования пластин лекарственных.
Материал и методы
С целью исследования физико-химические свойств получены 16 модельных образцов пластин лекарственных. В качестве формообразователей использовали биодегра-дирующие полимеры природного и синтетического происхождения: гидроксипропилметилцеллюлозу (ТУ 2231-00171806407-2005), желатин пищевой (ГОСТ 23058-89), кар-бопол (ТУ 6-02-1181118-83), коллаген коротковолокнистый (свидетельство 77.01.13.009.У.000077.07.07), крахмал (ГОСТ Р 53876-2010), метилцеллюлозу марки 15 (ТУ 2231-107-05742755-96), метилцеллюлозу марки 35 (ТУ 2231-107-05742755-96), натрий-карбоксиметилцеллю-лозу (ТУ 6-55-39-90 70-450<Ю»), натрия альгинат (ФС 42-3383-97), оксипропилметилцеллюлозу (ВФС 42187-73), пектин цитрусовый (ГОСТ 29186-91), пектин яблочный (ГОСТ 29186-91), поливиниловый спирт 7/2 (ГОСТ 10779-78), полимер биорастворимый (ВФС 42-439-75 со-пролимер акриламида, винилпиролидона, этилакрилата). Полуфабрикаты 3% деаэрированного геля выливали на подложки толщиной 10-12 мм в зависимости от природы полимера, криозамораживали при температуре -34...-38°С и лиофильно высушивали в течение 46±2 часа. Матричные системы на основе аэрированного желатина структурировали лиофилизацией с предварительной аэрацией геля путем хаотичного встряхивания до образования пенистой структуры.
Эластичность экспериментальных образцов криоструктурированных полимеров определяли визуально по отсутствию склеивания или хрупкого перелома при сгибе пленки на 180° («++» - эластичны; «+» - эластичны, но упругие при сгибе; «-» - эластичность отсутствует).
Геометрические размеры измеряли микрометром с ценой деления 0,01 мм по ОСТ 64-072-89.
Время растворения оценивали путем растворения при непрерывном перемешивании образца криоструктуриро-
ТАБЛИЦА 1.
Физико-химические свойства криоструктурированных полимерных систем
№ Формообразователь полимерный Описание пластины Эластичность Плотность г/см3 Время биоде-градиции, мин рН водной вытяжки
1 ГПМЦ Структурированная губчатая белого цвета ++ 0,040±0,001 194,50±1,45 6,9
2 Желатин Структурированная плотная желтоватого оттенка - 0,035±0,0 07 95,33±6,46 6,7
3 Желатин Структурированная губчатая белого цвета + 0,029±0,005 93,33±4,99 6,7
4 Желатин аэрированный Липкая с рыхлой поверхностью, тянется ++ 1,517±0,064 97,29±10,35 5,2
5 Карбопол Структурированная хрупкая желтоватого оттенка - 0,185±0,017 более 200 7,3
6 Коллаген Структурированная губчатая белого цвета + 0,064±0,013 более 200 6,8
7 Крахмал Структурированная губчатая белого цвета ++ 0,060±0,010 более 200 6,9
8 МЦ 15 Структурированная губчатая белого цвета ++ 0,047±0,006 более 200 6,8
9 МЦ 35 Структурированная губчатая белого цвета + 0,042±0,003 72,00±2,27 7,2
10 Натрий КМЦ Структурированная губчатая желтоватого оттенка + 0,047±0,009 101,14±11,44 6,8
11 Натрия альгинат Структурированная губчатая белого цвета ++ 0,044±0,013 более 200 6,7
12 ОПМЦ Структурированная губчатая бежевого оттенка + 0,052±0,015 32,33±4,68 3,3
13 Пектин цитрусовый Структурированная губчатая бежевого оттенка + 0,044 ±0,016 9,0±1,90 3,5
14 Пектин яблочный Структурированная плотная белого цвета - 0,041±0,013 более 200 6,8
15 ПВС Липкая с рыхлой поверхностью, тянется ++ 1,702±0,075 95,29±9,21 6,5
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ванного полимера размером 2x2 см в 20 мл воды очищенной (температура 37±2°С) и замеряли время полного растворения в минутах.
Реакцию среды водной вытяжки (рН) определяли потен-циометрически при температуре 20°С.
Абсорбционные свойства криоструктурированных полимеров изучали гравиметрическим способом по видоизмененной методике ГОСТ 20869-75, в качестве абсорбируемого вещества использовали воду очищенную. Экспериментальный образец размером 2x2 см помешали на капроновую сетку и, определив исходную массу на аналитических весах, опускали в ванну на поверхность воды очищенной (температура 36±2°С). Повторное взвешивание сетки с образцом проводили через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 и 120 минут после начала опыта. Параллельно определяли массу пустой сетки (контроль) до и после ее пребывания на поверхности воды в течение того же промежутка времени, что и в опыте с криоструктурированной полимерной пластиной. Количество поглощенной воды рассчитывали в процентах к первоначальной массе по формуле:
х =
(тх-ту )х100
тп
где: Х - количество поглощенной воды, %; тх - масса сетки с губкой, г; ту - масса пустой сетки, г; тО - масса губки до начала опыта, г.
Паропроницаемость изучали путем определения количества водяного пара, проходящего через материал в течение установленного времени при заданной температуре и влажности воздуха согласно ГОСТ 21472-81 «Материалы листовые. Гравиметрический метод определения паропро-ницаемости». Образцы криоструктурированных полимерных пластин с ненарушенной структурой, вырезанные по шаблону площадью 4 см2, помещали в климатическую камеру, которая обеспечивала температуру 25±0,5°С и отно-
ТАБЛИЦА 2.
Адгезионные свойства полимерных систем
№ Пленкообразователь Сила отрыва, Нх10-3
1 ГПМЦ 3114,4±82,3
2 Желатин 3388,0±96,7
3 Крахмал 3012,3±73,1
4 Коллаген 2917,62±67,2
5 МЦ 15 3224,2±59,8
6 МЦ 35 3262,0±38,9
7 Натрий КМЦ 3494,4±62,6
8 Натрия альгинат 2903,6±97,2
9 ОПМЦ 3463,6±75,8
10 Пектин цитрусовый 2962,4±63,1
11 Пектин яблочный 3334,8±74,9
12 ПВС 1979,6±87,2
13 ПБР 3011,8±81,3
14 Структурированная плотная белого цвета -
15 Липкая с рыхлой поверхностью,тянется ++
сительную влажность воздуха 90±2%. Взвешивали на аналитических весах массу исходного образца, повторное взвешивание проводили через 3, 12, 24, 48 и 72 часа после начала опыта. Паропроницаемость определяли по количеству поглощенного пара, выражали в мг/см2 и в процентах относительно первоначальной массы. Паропроницаемость вычисляли по формуле:
4 =
10ХА т S ХА t
где: q - паропроницаемость, мг/см2; Дт - увеличение массы образца за исследуемое время, мг; S - испытуемая площадь образца, см2; Д1 - время, за которое достигнуто соответствующее увеличение массы исследуемого образца, ч.
Адгезионные свойства криоструктурированных полимеров определяли гравиметрическим способом с помощью равноплечих тарирных весов по адаптированной методике. На левой чаше весов фиксировали стеклянную пластину размером 3,0x7,5 сантиметра. Снизу под той же чашей крепили аналогичную пластину. На правую чашу помещали емкость для воды, над которой устанавливали цилиндр с краном. Перед работой весы уравновешивали. Образец размером 2x2 сантиметра помещали на поверхность нижней пластины с предварительно нанесенной с помощью микропипетки каплей воды очищенной (0,05 мл) и накрывали верхней пластиной и прижимали стандартным грузом массой в 100 граммов в течение 10 секунд. Затем, сняв груз, открывали кран мерного цилиндра. При этом вода из крана должна вытекать равномерно, с постоянной скоростью. В момент отклеивания образца от стеклянной пластинки кран закрывали и замеряли массу жидкости, оторвавшей пленку от субстрата. Результаты измерений выражали силой отрыва в ньютонах (Нх10-3), которую рассчитывали по формуле: F=m•g, где: т - масса жидкости, оторвавшей полимер от субстрата, г; д - ускорение свободного падения, м/с2.
ТАБЛИЦА 3.
Результаты абсорбирующих свойств криоструктурированных полимерных систем
Состав основы Увеличение массы, %
Время, мин
15 30 45 60 75 90 105 120
ГПМЦ 236 288 325 320 369 343 252 221
Желатин 388 452 449 437 432 427 409 391
Желатин аэрированный 577 620 657 544 516 503 482 472
Коллаген 368 388 398 404 363 319 302 274
Крахмал 510 580 462 384 335 310 279 150
Метилцеллюлоза 15 238 272 303 314 279 257 234 199
Метилцеллюлоза 35 294 449 391 388 375 371 332 282
Натрия альгинат 405 613 662 618 497 398 334 232
Натрий КМЦ 458 548 434 390 362 329 290 231
ОПМЦ 298 348 358 328 308 293 250 212
Пектин цитрусовый 246 313 312 185 132 120 88 47
Петин яблочный 219 253 273 170 141 117 68 52
Поливиниловый спирт 729 975 902 871 777 733 677 638
IYK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Статистическую обработку результатов измерений проводили с использованием пакетов статистических программ MS Excel.
При статистической обработке результатов эксперимен-!а использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харрингтоном. Для построения шкалы желательности использовали метод количественных оценок с интервалом значений от нуля до единицы. Желательность для отдельного свойства обозначали через d, а для набора свойств - через D. Значение d=0 (или D=0) соответствует абсолютно неприемлемому уровню данного свойства (очень плохое качество), а d=1 (или D=1) соответствует самому лучшему значению свойства (очень хорошее качество). Шкала желательности делится в диапазоне от 0 до 1 на пять поддиапазонов: [0; 0,2] -«очень плохо», [0,2; 0,37] - «плохо», [0,37; 0,63] - «удовлетворительно», [0,63; 0,8] - «хорошо», [0,8; 1] - «очень хорошо». Полученное значение d(i) для i параметра пере-считывается вместе с другими в обобщенный коэффициент желательности - D [6].
Результаты и их обсуждение
Анализ функциональной пригодности экспериментальных образцов криоструктурированных полимерных систем по физико-химическим показателям представлен в таблице 1. После высушивания гелей карбопол и полимер биорастворимый (ПБР) структурированную композицию не сформировали, что показало их непригодность к дальнейшим исследованиям физико-химических свойств. Образец на основе коллагена представлял собой рыхлую хрупкую пластину. У остальных полуфабрикатов наблюдали хорошо структурированную матричную систему.
Эластичность является одним из показателей физиоло-гичности, способности покрытия принимать форму тела человека и соприкасаться всей поверхностью с тканями. Хорошей эластичностью обладают покрытия на основе ги-дроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), метилцеллюлозы (МЦ) марок 15 и 35, оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ).
Изучение времени биодеградации у экспериментальных криоструктурированных полуфабрикатов показало рациональность использования в качестве формообразователей для создания раневого покрытия с пролонгирующим эффектом ГПМЦ, коллагена, крахмала, метилцеллюлозы, ОПМЦ и поливинилового спирта (ПВС).
Изменение рН в кислую среду возникнет при использовании раневых покрытий на основе карбопола, пектина цитрусового и пектина яблочного, что приведет к нарушению протекания физиологии ранозаживления.
Определение зависимости адгезионных свойств полимерных систем от вида формообразователя выявило, что показатели адгезии для изученных полимеров оказались относительно близки и входили в интервал значений 3000-3500 Нх10-3 (таблица 2). Высокий показатель адгезии наблюдали у образцов на основе натрий карбоксиме-тилцеллюлозы - 3494,4 Нх10-3; оксипропилметилцеллюлозы - 3463,6 Нх10-3; желатина - 3388,0 Нх10-3. Наименьшие адгезионные свойства проявились у образцов на основе пектина цитрусового - 2962,4 Нх10-3; натрия альгината -2903,6 Нх10-3; спирта поливинилового - 1979,6 Нх10-3.
Таким образом, в результате эксперимента по изучению адгезионных свойств было установлено, что полимерные композиции рационально получать на основе производных целлюлозы и желатина.
Исследования абсорбирующих свойств экспериментальных криоструктурированных полимерных систем выявили, что пик водопоглощения наступает через 30-60 минут (таблица 3). Данные водопоглощения показывают способность желатина аэрированного, натрия альгината и ПВС поглощать экссудат в количестве, превышающем в 6,6 и более раз собственный вес. Снижение коэффициента водопоглощения более чем в 2 раз через 120 минут наблюдали у крахмала, натрия альгината, пектина цитрусового и пектина яблочного, что говорит о нецелесообразности использования их в качестве матричных структур раневых покрытий. Полимер на основе МЦ марки 35 имеет в 1,5 раза выше
ТАБЛИЦА 4.
Паропроницаемость криоструктурированных полимерных систем
Полимер Паропроницаемость (q), г/м2
12 ч 24 ч 36 ч 48 ч 60 ч 72 ч
ГПМЦ 124,5 164 203,5 225 255,5 283,5
Желатин 109,25 141,75 157,75 171 178 183,5
Желатин аэрированный 111,5 146 159 214,25 270,75 319
Крахмал 63,5 76 88 102 142,5 151,5
Коллаген 426,5 604,5 747 852,5 956 1036,5
Метилцеллюлоза 15 119 169,5 191 197,5 219 242
Метилцеллюлоза 35 88,5 120,75 136,25 149 164,5 193,25
Натрий КМЦ 213,5 306,5 351 419,5 472,25 515,5
Натрия альгинат 145,7 206,75 264,5 296,5 343,75 387
ОПМЦ 98,5 151,5 166 223 238,5 273
Пектин цитрусовый 124,5 153 190 210,5 232,75 265
Пектин яблочный 153 205,25 246,25 261,25 296,25 331
со 132 164,8 197,6 239,2 273,6 309,6
ПБР 85,2 116,4 150 192,4 219,2 289,2
РИС.
Обобщенные функции желательности криоструктурированных биодеградируемых полимеров.
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
степень абсорбции, чем образец, полученный на основе МЦ марки 15, что показывает рациональность получения раневых покрытий на основе высоковязкого полуфабриката. Кинетические данные водопоглощения показывают способность желатина, коллагена, МЦ, ОПМЦ и ПВС обеспечивать диффузионный пролонгированный релиз фармакологически активных веществ.
Таким образом, с целью создания матричной системы биодеградируемых раневых покрытий, обладающих дифференцированным терапевтическим эффектом, рационально использовать в качестве формообразователя желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцел-люлозу, оксипропилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
В ходе эксперимента по изучению паропроницаемости выявлено, что все изученные образцы полимерных крио-структурированных матриц характеризуются паропроница-емостью, достаточной для аэрации тканей на месте аппликации, и не будут вызывать нарушения обмена веществ слизистых оболочек (таблица 4). В течение 72 часов прирост массы образцов динамично увеличивался, максимального пика паропроницаемости не наблюдали. Наилучший показатель паропроницаемости наблюдали у композиций, структурированных на основе коллагена коротково-локнистого, натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината. Из 14 исследованных образцов композиция на основе крахмала обладает наименьшими свойствами паропроницаемости.
По результатам обобщенной функции желательности Харрингтона выявлено, что оптимальными формообразующими полимерами для получения пластин лекарственных являются композиции на основе метилцеллюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлозы, коллагена и желатина аэрированного (рис.).
Заключение
На основании комплекса физико-химических и технологических исследований криоструктурированных биодегра-дируемых полимеров перспективны для конструирования новых функциональных лекарственных пластин метилцел-люлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, коллаген и желатин аэрированный.
ЛИТЕРАТУРА
1. Большаков И.Н., Еремеев А.В., Черданцев Д.В., Каскаев А.В., Кириченко А.К., Власов А.А., Сапожников А.Н. Биодеградируемые раневые покрытия на основе полисахаридных полимеров в лечении обширной ожоговой травмы (клинические исследования). Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2011. № 3 (38). С. 56-62.
Bol'shakov I.N., Eremeev A.V., CHerdancev D.V., Kaskaev A.V, Kirchenko AK, Vlasov A.A., Sapozhnikov A.N. Biodegradiruemye ranevye pokrytiya na osnove polisaharidnyh polimerov v lechenii obshirnoj ozhogovoj travmy (klinicheskie issle-dovaniya). Voprosyrekonstruktivnoj i plasticheskoj hirurgii. 2011. № 3 (38). S. 56-62.
2. Винник Ю.С., Маркелова Н.М., Соловьева Н.С., Шишацкая Е.И., Кузнецов М.Н., Зуев А.П. Современные раневые покрытия в лечении гнойных ран. Новости хирургии. 2015. Т. 23. № 5. С. 552-558.
Vinnik YU.S, Markelova N.M., Solov'eva N.S., SHishackaya E.I., Kuznecov M.N., Zuev A.P. Sovremennye ranevye pokrytiya v lechenii gnojnyh ran. Novostihirurgii. 2015. T. 23. № 5. S. 552-558.
3. Засорина М.А. Профилактика абсцедирования воспалительных инфильтратов мягких тканей в амбулаторной хирургии. Лечащий врач. 2007. № 5. С. 83-85.
Zasorina M.A. Profilaktika abscedirovaniya vospalitel'nyh infil'tratov myagkih tkanej v ambulatornoj hirurgii. Lechashchij vrach. 2007. № 5. S. 83-85.
4. Приказ Минздрава России от 27.07.2016 N 538н «Об утверждении Перечня наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения».
Prikaz Minzdrava Rossii ot 27.07.2016 N 538n «Ob utverzhdenii Perechnya naimenovanij lekarstvennyh form lekarstvennyh preparatov dlya medicinskogo primeneniya».
5. Привольнев В.В., Каракулина Е.В. Основные принципы местного лечения ран и раневой инфекции. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 3. С. 214-222.
Privol'nev V.V., Karakulina E.V. Osnovnye principy mestnogo lecheniya ran i ranevoj infekcii. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2011. Т. 13. № 3. S. 214-222.
6. Королева С.В. Практические аспекты использования функции желательности в медико-биологическом эксперименте. Современные проблемы науки и образования. 2011. № 6. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/ view?id=5270 (дата обращения: 06.04.2017).
Koroleva S.V. Prakticheskie aspekty ispol'zovaniya funkcii zhelatel'nosti v mediko-biologicheskom ehksperimente. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2011. № 6. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/ view?id=5270 (data obrashcheniya: 06.04.2017).
