CC BY
6
_ВЕСТНИК ПНИПУ_
2023 Химическая технология и биотехнология № 2
DOI: 10.15593/2224-9400/2023.2.06 Научная статья
УДК 615.31:615.011:519.6
А.И. Чувызгалова, Е.В. Баньковская, Е.В. Костина
Пермский национальный исследовательский политехнический университет, Пермь, Россия
С.В. Чащина
Пермская государственная фармацевтическая академия, Пермь, Россия
ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ АРИЛОКСИАЛКИЛАМИНОВ
Наиболее актуальной задачей органической и фармацевтической химии сегодня является поиск новых биологически активных соединений, которые в дальнейшем могут быть использованы в качестве перспективных веществ для разработки новых малотоксичных высокоэффективных лекарственных препаратов. Местные анестетики используются медицинскими работниками для минимизации боли во время хирургического вмешательства. Эти препараты используются при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии. Используемые в медицинской практике местные анестетики с активностью при поверхностной анестезии (дикаин, анестезин, кокаин) имеют множество недостатков: высокую токсичность, низкую активность, вызывают лекарственную зависимость.
В данной работе представлены результаты исследования зависимости мест-ноанестезирующей активности производных гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и -Ы,Ы-диалкилэтанаминов от различных физико-химических свойств соединений, в качестве которых выбраны температура плавления, молекулярная масса и ли-пофильность веществ. В ходе исследования проведен синтез производных гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и -Ы,Ы-диалкилэтанаминов. У всех соединений экспериментально определена острая токсичность при внутривенном введении мышам. Определение активности соединений при поверхностной анестезии проведено на роговице глаза кролика по методу Ренье. С применением программы Excel проведен корреляционно-регрессионный анализ зависимости острой токсичности, глубины и продолжительности анестезии соединений от выбранных физико-химических свойств веществ. В результате проведенного анализа составлены линейные и нелинейные модели зависимости острой токсичности и глубины анестезии от температуры плавления, молекулярной массы и липофильности веществ. Сформулированы рекомендации по дальнейшему целенаправленному исследованию и синтезу соединений с местноанестезирующей активностью.
Ключевые слова: местноанестезирующая активность, индекс Ренье, PASS Online, липофильность, острая токсичность, линейные и нелинейные КССА модели, уравнение регрессии.
95
A.I. Chuvyzgalova, E.V. Bankovskaya, E.V. Kostina
Perm National Research Polytechnic University, Perm, Russian Federation
S.V. Chashchina
Perm State Pharmaceutical Academy, Perm, Russian Federation
INVESTIGATION OF PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES AND LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY ARYLOXYALKYLAMINES
The most urgent task of organic and pharmaceutical chemistry today is the search for new biologically active compounds, which in future can be used as promising substances for the development of new low-toxic, high-performance medicinal products. Local anesthetics are a type anesthesia or pain management drug used by healthcare providers to help minimize pain during surgical. Local anesthetics are used for infiltration and nerve block anesthesia and for local surface anesthesia.
Common side effects of dicaine, anesthesin, cocaine include high level of acute tox-icity, low biological activity, and cause drug dependence. Therefore, the study of local anesthetic with high activity is relevant. We look to investigate how the local anesthetic activity of hydrochloride derivatives of 2-(2'-methylphenoxy)-N-alkyl- and -N,N-dialkylethanamines is dependent to various physico-chemical properties, such as melting point, molecular weight and lipophilicity. To this end, 2-(2'-methylphenoxy)-N-alkyl- and -N,N-dialkylethanamines hydrochloride derivatives were synthesized and their drug-like characteristics were determined. Acute toxicity test was intravenously performed on mice at a single drug administration. We determined the biological activity of compounds on the cornea of the rabbit eye using the Rainier method. we used the Excel program for correlation and regression analysis. The correlation equation is a prediction of the relationship between acute toxicity, Anaesthetic depth, duration of action of local anesthetics and chemical properties ofsubstances. We obtained linear and nonlinear QSAR models to relationship between biological activity of substances and the melting point, molecular weight, and lipophilicity. We gave recommendations forfurther targeted research and synthesis of local anesthetics.
Keywords: local anesthetic activity, Rainier's index, PASS Online, lipophilicity, acute toxicity, linear and non-linear QSAR models, correlation equation.
Боль - неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием [1]. Местные анестетики уменьшают или полностью устраняют поток болевых импульсов с места вмешательства в центральную нервную систему, воздействуя на функциональное состояние чувствительных нервных окончаний и проводников, изменяя их возбудимость и проводимость [2]. Местная анестезия, позволяющая снять боль без выключения сознания, является наиболее удобным и
96
безопасным методом контроля над болевыми ощущениями пациентов, благодаря чему широко используется в различных областях медицины [3].
На данный момент в медицине на основе имеющихся соединений местных анестетиков получают лекарственные препараты, обладающие местноанестезирующей активностью [4]. Потребности современной медицины ставят задачу о необходимости расширения списка местных анестетиков. Их эффективность при поверхностной, проводниковой и ин-фильтрационной анестезии значительно расширяет область применения.
Используемые в медицинской практике местные анестетики с активностью при поверхностной анестезии (дикаин, анестезин, кокаин) имеют множество недостатков: высокую токсичность, низкую активность, вызывают лекарственную зависимость. Поэтому поиск соединений, проявляющих высокую активность при поверхностной анестезии при отсутствии указанных побочных эффектов, является актуальным.
Цель данной работы - исследование биологической активности производных гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и -NjN-ди-алкилэтанаминов. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: анализ результатов определения физико-химических свойств (молекулярной массы, температуры плавления, липо-фильности); проведение прогноза спектра биологической активности в ряду арилоксиалкиламинов в программе PASS Online; исследование местноанестезирующей активности веществ; исследование острой токсичности веществ; выявление количественной зависимости структура - активность между физико-химическими свойствами и разными видами биологической активности арилоксиалкиламинов; формулировка рекомендаций по целенаправленному поиску биологически активных соединений.
С целью исследования влияния характера и количества заместителей при атоме азота на проявление биологической активности были получены гидрохлориды 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и -N^N-диалкил-этанаминов по методике [6] продолжительным пропусканием газообразного амина через бензольный раствор 1-бром-2-(2'-метилфенокси)этана по схеме, представленной на рисунке.
Полученные соединения (1а-1з) представляют собой белые или кремовые кристаллические вещества, растворимые в воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Выходы, растворитель для перекристаллизации и температуры плавления полученных соединений приведены в табл. 1.
97
1а-1з
^Я2 = NH2 (¡а), NHCHз (Iб), NHCH2CH2OH (¡в), NHC4H9-„ (¡г), ШС^-, (¡д), NMe2 (1е), N(CH2)4 (¡ж), N^2)5 (¡з)
Рис. Схема синтеза производных гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-К-алкил- и -N,N-диалкилэтанаминов
Таблица 1
Выходы, растворитель для кристаллизации и температуры плавления гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил-и -№,К-диалкилэтанаминов
Соединение NR1R2 Т °С Т пл, С (растворитель) Выход, % Брутто-формула
¡а NH2 182-185 (1,4-диоксан) 12,0 С9Н:зШ*НС1
¡б NНCHз 180-182 (бензол) 36,9 СюН15Ш*НС1
¡в NH(CH2)2OH 138-140 (ацетон) 26,6 СпН17Ш2*НС1
¡г ШС4Н9-И 166-168 (ацетон) 64,8 С„Н21Ш*НС1
¡д ШС4Н9-/ 144-146 (эфир) 20,1 С1зЩШ*НС1
¡е NMe2 170-172 (эфир) 70,9 СцН^ШМ
¡ж N(CH2)4 127-130 (бензол) 64,6 С^ШШ^а
¡з N(CH2)5 178-180 (этилацетат) 81,5 С14ШШ*НС1
Структура соединений была доказана с помощью спектроскопии протонного магнитного резонанса - ЯМР 1Н. Результаты определения спектра ЯМР 1Н гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и диалкилэтанаминов представлены в табл. 2.
98
Таблица 2
Результаты определения спектров ЯМР 1Н гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-]-алкил- и -К,К-диалкилэтанаминов
Соединение NR1R2 Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., CDClз
¡а NH2 2,17 с (3Н, 2-СНз), 3,21 м (2Н, СН2Ш2), 4,16 т (2Н, ОСН2), 6,63-7,10 м (4Н, аром. Н), 8,41 уш. с (3Н, ]Нз+)
1б NНCHз 2,17 с (3Н, 2-СНз), 2,60 д (3Н, ]ЧНСНз), 3,30 м (2Н, СШ]ЧН), 4,21 т (2Н, ОСН2), 6,60-7,15 м (4Н, аром. Н), 9,25 уш. с (1Н, ]]Н+)
1в NH(CH2)2OH 2,15 с (3Н, 2-СНз), 3,10 м (2Н, КНСШСШОН), з,з5 м (2Н, РЮСНгСНШ), 3,71 т (2Н, СН2ОН), 4,23 т (2Н, РЮСШ), 6,60-7,05 м (4Н, аром. Н), 9,15 уш. с (3Н, ОН, КШ+)
1г 0,88 т (3Н, ^СШСШСШСНз), 1,38 м (2Н, ^СШСШСШСНз), 1,74 м (2Н, ^СШСШСШСНз), 2,16 с (3Н, 2-СНз), 2,96-3,23 к (2Н, ^СШСШСШСНз), 3,33 к (2Н, СШК), 4,27 т (2Н, ОСН2), 6,66-7,01 м (4Н, аром. Н), 9,40 уш. с (2Н, ]Н2+)
¡д ]ЧНС4Н9-7 0,95-1,01 д (6Н, (СНз)2), 2,1-2,25 м (1Н, СН), 2,19 с (3Н, 2-СНз), 2,90-2,94 д (2Н, КСНРм), 3,34 м (2Н, СШ]Ч), 4,32 т (2Н, ОСН2), 6,70-7,25 м (4Н, аром. Н), 9,56 уш. с (2Н, ]]Н2+)
1е КМе2 2,13 с (3Н, 2-СНз), 2,85 д (6Н, ]](СНз)2), з,40-3,75 м (2Н, СШ]Ч), 4,32 т (2Н, ОСН2), 6,60-7,10 м (4Н, аром. Н), 11,9 уш. с (1Н, ]]Н+)
1ж ](СН)4 1,95-2,25 м (7Н, 2-СНз, КСШСШСШСШ), 3,432 т (2Н, ОСШСШ]), 2,75-3,10 м (2На1Сс, ЖСШЬ), з,60-3,90 м (2Нэкв, ЖСШЬ), 4,415 т (2Н, ОСН2), 6,60-7,15 м (4Н, аром. Н), 12,6 уш с (1Н, ]]Н+)
1з ](СН)5 1,50-3,90 м (10Н, (СН2)5), 2,124 с (3Н, 2-СНз), 3,497 т (2Н, СН]), 4,39 т (2Н, ОСН2), 6,72-7,02 м (4Н, аром. Н), 12,10 уш с (1Н, ]]Н+)
Как видно из табл. 2, в спектре ЯМР 1Н соединений 1а-1з имеются: сигнал двух протонов группы в области 3,21-4,12 м.д., три-
плет двух протонов группы ОСН2 в области 4,21-4,40 м.д., мультиплет
99
четырех протонов ароматического кольца в области 6,58-7,57 м.д., уширенный синглет протона группы NH+ в области 8,41-12,25 м.д.
Интегрированный программный комплекс ChemBioOffice фирмы Cambridge Soft позволяет создавать и редактировать химические формулы и реакции (ChemBioDraw Ultra), создавать, редактировать и управлять базами данных химических соединений (ChemFinder Ultra) и предназначен для визуализации химических соединений, компьютерного моделирования и расчетов (ChemBio3D Ultra) [5]. С использованием программы ChemBio3D Ultra была рассчитана липофильность веществ. Физико-химические свойства соединений представлены в табл. 3.
Таблица 3
Физико-химические свойства гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил- и -N^N-диалкилэтанаминов
Соединение NR1R2 Молекулярная масса М, г/моль logP
1а NH2 187,5 1,50
1б NHCH3 201,5 1,55
1в NHCH2CH2OH 231,5 0,98
1г NHC4H9-« 243,5 3,06
1д NHC4H9-/ 243,5 2,89
1е NMe2 215,5 2,22
1ж N(CH2)4 241,5 2,42
1з N(CH2)5 255,5 2,88
Липофильность веществ количественно оценивается величиной logP, от значения которой зависит всасывание, биодоступность, взаимодействие вещество - рецептор, метаболизм, а также токсичность молекул. Как видно из табл. 3, величина logP находится в пределах от 0,98 до 3,06.
Скрининг новых потенциально активных веществ можно значительно ускорить путем использования компьютерных методов оценки фармакологических эффектов, таких как PASS Online, исследованием количественной оценки структура - активность или физико-химическое свойство - активность. Для представленного ряда соединений был проведен предварительный скрининг активности с помощью программы PASS Online. Прогноз основан на анализе взаимосвязи структура -
100
активность на выборке более чем 250 000 биологически активных веществ. Средняя точность прогноза составляет около 95 %. С помощью программного комплекса PASS Online была проведена оценка вероятности проявления разных видов биологической активности производных 2-арилокси-Ы-алкилэтанами. В программе результаты выводятся в рабочее окно в виде упорядоченного списка прогнозируемых активностей и вероятностей с использованием представленных Pa - «быть активным» и Pi - «быть неактивным» для каждого соединения. Это позволяет объединять в одной обучающей выборке информацию о биологически активных соединениях, собранную из многочисленных источников [6]. Упорядочение списка выполнено по убыванию разности Pa-Pi, соответственно более вероятные виды активности находятся в начале спрогнозированного спектра. Результаты прогноза спектра биологической активности представлены в табл. 4.
Таблица 4
Результаты прогноза спектра биологической активности в ряду гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил-и -N^N-диалкилэтанаминов
Соединение NR1R2 Лечение фобических расстройств Агонист целостности мембраны Блокатор натриевых каналов классаIb Противо-микробная активность
1а NH2 Pa 0,905 Pi 0,005 Pa 0,926 Pi 0,005 Pa 0,647 Pi 0,002 Pa 0,622 Pi 0,007
1б NHCH3 Pa 0,823 Pi 0,026 Pa 0,857 Pi 0,022 Pa 0,470 Pi 0,004 Pa 0,478 Pi 0,014
1в NHCH2CH2OH Pa 0,784 Pi 0,040 Pa 0,867 Pi 0,020 Pa 0,400 Pi 0,008 Pa 0,830 Pi 0,004
1г NHC4H9-n Pa 0,733 Pi 0,061 Pa 0,717 Pi 0,052 Pa 0,432 Pi 0,005 Pa 0,774 Pi 0,004
1д NHC4H9-i Pa 0,743 Pi 0,057 Pa 0,749 Pi 0,046 Pa 0,554 Pi 0,003 Pa 0,445 Pi 0,017
1е NMe2 Pa 0,799 Pi 0,034 Pa 0,924 Pi 0,006 Pa 0,483 Pi 0,004 Pa 0,452 Pi 0,017
1ж N(CH2)4 Pa 0,789 Pi 0,038 Pa 0,794 Pi 0,037 Pa 0,643 Pi 0,002 Pa 0,182 Pi 0,080
1з N(CH2)5 Pa 0,760 Pi 0,049 Pa 0,817 Pi 0,032 Pa 0,651 Pi 0,002 Pa 0,165 Pi 0,087
101
Как видно из табл. 4, в результате прогнозирования спектра биологической активности в системе PASS Online было выявлено, что для соединений 1а-1з с высокой вероятностью экспериментального подтверждения прогнозируется наличие следующих видов активности: нейролептическая, мембраностабилизирующая, местноанестезирующая, про-тивомикробная. Вероятность наличия нейролептического и мембрано-стабилизирующего действия составляет от 71,7 до 92,4 %. Вероятность наличия местноанестезирующей и противомикробной активностей составляет от 16,5 до 83,0 %.
Токсичность - способность вещества вызывать нарушения физиологических функций организма, в результате чего возникают симптомы интоксикаций (заболевания), а при тяжелых поражениях - его гибель. Степень токсичности вещества характеризуется величиной токсической дозы - количеством вещества (отнесенным, как правило, к единице массы тела животного или человека), вызывающим определенный токсический эффект. Следовательно, чем меньше токсическая доза, тем выше токсичность вещества [7]. Острую токсичность синтезированных соединений определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г при внутривенном введении. Вещества вводили растворенными в изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 0,1 мл на 10 г живого веса. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (LD50) при Р < 0,05 [8] (табл. 5).
Таблица 5
Результаты определения острой токсичности в ряду гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-К-алкил- и -№,К-диалкилэтанаминов
Соединение NHR1R2 Токсичность Класс токсичности
LD50, мг/кг lg(1/LD50)
1а NH2 70,8 (50,0-92,5) -1,85003 3
1б NHCH3 56,4 (38,9-74,3) -1,75128 3
1в NHCH2CH2OH 64,5 (27,9-114,7) -1,80956 3
1г NHC4H9-« 25,8 (14,5-40,4) -1,41162 3
1д NHC4H9-/ 22,4 (12,0-33,3) -1,35025 3
1е NMe2 23,9 (12,3-38,3) -1,37840 3
1ж N(CH2)4 <20,0 -1,30103 2
1з N(CH2)5 18,7 (5,3-38,3) -1,27184 2
Тримекаин 39,0* - -
* Значение LD50 взято из литературы [9].
102
Значение ЬБы характеризуют среднюю смертельную дозу вещества, приводящую к смерти 50 % животных. Как видно из табл. 5, значение острой токсичности находится в пределах 18,7-70,8 мг/кг. По сравнению с тримекаином, менее токсичными являются вещества, содержащие амино-, метиламино- и этиламиногруппы. Соединения 1а-1е относятся к умеренно токсичным (3 класс токсичности) соединениям (значение ЬП50 > 20-700), 1ж, 1з - к высокотоксичным (2 класс токсичности) соединениям (значение ЬБ50 > 2-20) [10].
Определение активности соединений при поверхностной анестезии проводили на роговице глаза кролика по методу Ренье [11]. Подопытных животных обоего пола массой 3,0-3,8 кг помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Перед опытом кролику подстригали ресницы и проверяли роговичный рефлекс, затем в конъюнктивальный мешок вводили по 2 капли 1 % раствора исследуемого вещества и определяли время начала анестезии по исчезновению роговичного рефлекса. После этого, начиная с 8 мин, в центр роговицы тонкой металлической проволочкой с фиксированными концами, прикрепленными к деревянной палочке, наносили тактильные раздражения с одинаковой силой, ритмично, 100 раз в минуту. Отмечали число раздражений, вызывающее полное рефлекторное смыкание век. Отсутствие роговичного рефлекса при сотом прикосновении условно принимали за выражение полной анестезии. Раздражение роговицы проводили на 8, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60-й минутах: всего 13 испытаний. Количество суммированных раздражений, вызывающих смыкание век, пропорционально степени анестезии. Время наступления анестезии до полного восстановления чувствительности характеризует продолжительность анестезирующего эффекта. В качестве эталона сравнения использовали 1 % водный раствор тримекаина. Индекс Ренье эталона сравнения тримекаина взят из литературы [9]. Максимальное значение индекса Ренье составляет 1300. Соединения, индекс Ренье которых составил менее 13,0, считались неактивными.
Как видно из табл. 6, индекс Ренье находится в пределах от 340,3 до 1058,3. Наибольшую глубину анестезии проявляют вещества, содержащие изобутиламино- и диметиламиногруппы. Продолжительность анестезии составляет от 16,3 до 58,8 мин. Пять веществ действуют свыше 50 мин, превосходя по активности эталон сравнения - тримекаин.
С целью установления количественной зависимости между острой токсичностью, глубиной и продолжительностью анестезии и физико-
103
химическими свойствами гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил-и -N^N-диалкилэтанаминов в программе Excel был проведен корреляционно-регрессионный анализ. Корреляционным называют исследование, проводимое для подтверждения или опровержения гипотезы о наличии связи между несколькими (двумя и более) переменными [12]. К задачам регрессионного анализа относят определение формы зависимости между переменными, а также оценку функции регрессии и неизвестных значений зависимой переменной [13].
Таблица 6
Результаты определения местноанестезирующей активности в ряду гидрохлоридов 2-(2'-метилфенокси)-Ы-алкил-и -N^N-диалкилэтанаминов
Соединение NHR1R2 Глубина анестезии Продолжительность анестезии
индекс РеньеIR lg(1/IR) время т, мин lg(1/ т)
1а NH2 394,0 -2,595496 16,3 -1,212188
1б NHCH3 773,8 -2,888629 55,0 -1,740363
1в NHCH2CH2OH 888,3 -2,948560 55,0 -1,740363
1г NHC4H9-« 905,7 -2,956984 57,5 -1,759668
1д NHC4H9-/ 1026,5 -3,011359 56,3 -1,750508
1е NMe2 1058,3 -3,024609 58,8 -1,769377
1ж N(CH2)4 340,3 -2,531862 25,0 -1,397940
1з N(CH2)5 465,0 -2,667453 41,3 -1,615950
Тримекаин 559,0 - 31,6 -
Составлены линейные и нелинейные модели зависимости острой токсичности, глубины и продолжительности анестезии от физико-химических свойств (температуры плавления, молекулярной массы, липо-фильности) веществ. Среди составленных уравнений выбраны уравнения с наиболее высокими индексами детерминации и коэффициентами корреляции, значимость которых исследована с помощью критерия Фишера. В результате предложены уравнения линейной, логарифмической и квадратичной регрессии, а также произведена оценка качества и пригодности данных уравнений [14]. Результаты приведены в табл. 7.
104
Таблица 7
Корреляционная зависимость острой токсичности и глубины анестезии от физико-химических свойств соединений
№ п/п Уравнение г Я2 5 А, % п
Зависимость острой токсичности от молекулярной массы
1 ^(1№о) = 0,0078 М - 3,3006 0,762 0,581 0,170 8,32 6,51 8
Зависимость острой токсичности от липофильности
2 ^(1№о) = 0,2824 1о&Р -- 2,1332 0,889 0,790 0,121 22,62 6,30 8
Зависимость глубины анестезии от температуры плавления
3 Ы1/1Я) = 0,0007 Гпл2 -- 0,2074 Тпл + 13,176 0,891 0,794 0,106 9,62 2,46 8
Примечание: п - число соединений, включенных в корреляцию; г -коэффициент корреляции; Я2 - индекс детерминации; А - средняя ошибка аппроксимации; ^ - наблюдаемое значение критерия Фишера; - стандартное отклонение.
Как видно из табл. 7, коэффициенты корреляции г имеют высокие значения, что указывает на тесноту связи рассматриваемых величин. При г > 0,7 связь считается сильной. Чем ближе г к 1, тем теснее связь. Индекс детерминации (Я2) позволяет оценить качество предложенных уравнений регрессии.
В случае зависимости острой токсичности от молекулярной массы (уравнение 1) индекс детерминации Я2 = 0,581, что говорит о том, что 58,1 % вариации ^(1/£^5о) объясняется уравнением регрессии [15]. Средняя ошибка аппроксимации (А) в данном уравнении равна 6,51 % и не превышает максимально допустимого значения (15 %), что указывает на адекватность модели [16].
Для уравнения 2 зависимость 1§(1/£^5о) от липофильности доля вариации составляет 79 %, что указывает на более высокое качество полученной модели. При этом корреляция 1§(1/£^5о) с липофильностью имеет высокие статистические параметры. Значение коэффициента корреляции (г) 0,889 указывает на сильную связь между величинами. Средняя ошибка аппроксимации уравнения 2 А = 6,3 %, что означает хороший подбор модели к исходным данным.
Зависимость глубины анестезии от температуры плавления выражается уравнением второй степени (уравнение 3). Значение индекса
105
детерминации уравнения (R2 = 0,794) указывает на то, что модель достаточно хорошо описывает данные. Средняя ошибка аппроксимации Ä = 2,46 % уравнения 3 означает, что выборочные значения признака (глубина анестезии) близки к соответствующим значениям, получаемым по уравнению.
Значимость первого и третьего уравнений была доказана с помощью критерия Фишера при уровне значимости а = 0,05 [17].
Таким образом, полученные корреляционные уравнения подтверждают линейную зависимость значений lg(1/LD5o) от молекулярной массы соединений, а также от липофильности, квадратичную зависимость глубины анестезии от температуры плавления.
Для дальнейших углубленных исследований рекомендуется гидрохлорид 2-(2'-метилфенокси)-К-этилэтанамина, который проявил наименьшую токсичность и превосходит по глубине и продолжительности анестезии эталон сравнения тримекаин.
Результаты корреляционно-регрессионного анализа в дальнейшем могут быть использованы на практике.
Список литературы
1. Новое определение боли Международной ассоциации по изучению боли / Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкин, М.В. Чурюканов [и др.] // Российский журнал боли. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 5-7.
2. Мамытова А.Б., Борончиев А.Т. Обезболивание в стоматологии: учеб. пособие. - Бишкек: Изд-во КРСУ, 2014. - 104 с.
3. Карпук И.Ю. Аллергические реакции на местные анестетики: диагностика и профилактика // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 61-68.
4. Выбор местного анестетика при местной анестезии / А.М. Морозов, Ю.Е. Минакова, А.Н. Сергеев, П.Г. Протченко, М.А. Пахомов // Вестник новых медицинских технологий. - 2020. - № 1. - С. 36-41.
5. Литвинцев Ю.И. Компьютерная химическая графика: учеб.-метод. пособие / Урал. гос. лесотехн. ун-т. - Екатеринбург, 2009. - 25 с.
6. Баньковская Е.В., Костина Е.В., Чувызгалова А.И. Компьютерный анализ молекулярных свойств и прогноз биологической активности некоторых производных 2-арилокси-К-алкилэтанаминов // Вестник Пермского национального исследовательского политехнического университета. Химическая технология и биотехнология. - 2022. - № 1. - С. 77-87.
7. Унжаков В.В., Нетесин Е.С., Горбачев В.И. Спорные вопросы системной токсичности местных анестетиков // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 17, № 1. - С. 46-51.
106
8. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497.
9. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.
10. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34.
11. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
12. Саватеева Е.С., Русакова В.Н. Некоторые аспекты преподавания темы «Корреляционный анализ данных» студентам естественно-научных направлений подготовки // Современные проблемы физико-математических наук: материалы VI Всерос. науч.-практ. конф. / под ред. Т.Н. Можаровой; Орл. гос. ун-т им. И.С. Тургенева. - Орел, 2020. - С. 531-535.
13. Мамуров Б.Ж., Абдуллаев Ж.Ж. Регрессионный анализ как средство изучения зависимости между переменными // European Science. - 2021. -№ 2(58). - С. 7-10.
14. Митропольский А.К. Техника статистических вычислений. - М.: Наука, 1971. - 576 с.
15. Путь А.С., Чихачева О.А. Роль корреляционного анализа в статистике // Новые технологии в учебном процессе и производстве: материалы XV межвуз. науч.-техн. конф. / под ред. А.А. Платонова, А.А. Бакулиной. -Рязань, 2017.- С. 252-255.
16. Малова Н.Н. Об одном подходе к расчету средней ошибки аппроксимации регрессионных моделей // Международный технико-экономический журнал. - 2017. - № 5. - С. 54-57.
17. Аничин В.Л. Математическая статистика: учеб. пособие / Харьк. гос. аграр. ун-т им. В.В. Докучаева. - Харьков, 1994. - 108 с.
References
1. Iakhno N.N., Kukushkin M.L, Churiukanov M.V. Novoe opredelenie boli Mezhdunarodnoi assotsiatsii po izucheniiu boli [New definition of pain by the international association for the study of pain]. Rossiiskii zhurnal boli, 2020, vol. 18, no. 4, pp. 5-7. DOI 10.17116/pain2020180415
2. Mamytova A.B., Boronchiev A.T. Obezbolivanie v stomatologii: uchebnoe posobie [Anesthesia in dentistry: a textbook]. Bishkek: Kyrgyzsko-Rossiiskii Slavi-anskii universitet, 2014, 104 p.
3. Karpuk, I. Iu. Allergicheskie reaktsii na mestnye anestetiki: diagnostika i profilaktika [Allergic reactions to local anesthetics: diagnosis and prevention].
107
A.M. Hyebmanoea, E.B. EanbKoecKan, E.B. Kocmuna, C.B. Ha^una
Vestnik Vitebskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta, 2009, vol. 8, no. 3, pp. 61-68.
4. Morozov A.M., Minakova Iu.E., Sergeev A.N., Protchenko P.G., Pakhomov M.A. Vybor mestnogo anestetika pri mestnoi anestezii [Choice of local anesthetics in local anesthesia]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii, 2020, no. 1, pp. 36-41.
5. Litvintsev Iu. I. Komp'iuternaia khimicheskaia grafika [Computer chemical graphics]. Ekaterinburg: Ural'skii gosudarstvennyi lesotekhnicheskii universitet, 2009, 25 p.
6. Bankovskaya E.V., Kostina E.V., Chuvyzgalova A.I. Komp'iuternyi analiz molekuliarnykh svoistv i prognoz biologicheskoi aktivnosti nekotorykh proizvod-nykh 2-ariloksi-N-alkiletanaminov [Computer analysis of molecular properties and prediction of the biological activity of some derivatives 2-aryloxy-n-alkylethana-mines]. Bulletin of PNRPU. Chemical Technology and Biotechnology, 2022, no. 1, pp. 77-87.
7. Unzhakov V.V., Netesin E.S., Gorbachev V.I. Spornye voprosy sistemnoi toksichnosti mestnykh anestetikov [Disputed issues of systemic toxicity of local anesthetics]. Vestnik anesteziologii i reanimatologii, 2020, vol. 17, no. 1, pp. 46-51. DOI 10.21292/2078-5658-2020-17-1-46-51
8. Prozorovskii V.B. Ekspress-metod opredeleniia srednei effektivnoi dozy i ee oshibki [Express method for determining the average effective dose and its error]. BMC Pharmacology and Toxicology, 1978, no. 4, p. 497.
9. Kolla V.E., Syropyatov B.Ya. Dosy lekarstvennyh sredstv I himicheskih soedineniy dlya laboratornyh zhivotnyh [Doses of medicines and chemical compounds for laboratory animals]. Moscow: Meditsyna, 1998, 263 p.
10. Berezovskaia I. V. Klassifikatsiia khimicheskikh veshchestv po par-ametram ostroi toksichnosti pri parenteral'nykh sposobakh vvedeniia [Classification of chemicals according to the parameters of acute toxicity in parenteral methods of administration]. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2003, vol. 37, no. 3, pp. 32-34.
11. Rukovodstvo po jeksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniju no-vyh farmakologicheskih veshhestv [Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances], Pod redakciej A.N. Mironova. Moskva: Grif & K, 2012,944 p.
12. Savateeva, E. S. Nekotorye aspekty prepodavaniia temy «Korreliatsionnyi analiz dannykh» studentam estestvennonauchnykh napravlenii podgotovki [Some aspects of teaching the topic "Correlation analysis of data" to students of natural sciences]. Orel: Orlovskii gosudarstvennyi universitet imeni I.S. Turgeneva, 2020, pp. 531-535.
13. Mamurov, B. Zh. Regressionnyi analiz kak sredstvo izucheniia zavisi-mosti mezhdu peremennymi [Regression analysis as a means of studying the dependence between variables]. European Science, 2021, no. 2 (58), pp. 7-10.
108
14. Mitropol'skii A.K. Tekhnika statisticheskikh vychislenii [Statistical computing techniques]. Moscow: Nauka, 1971, 576 p.
15. Put' A.S., Chihacheva O.A. Rol' korreljacionnogo analiza v statistike [The role of correlation analysis in statistics]. Novye tehnologii v uchebnom processe i proizvodstve, 2017, pp. 252-255.
16. Malova, N.N. Ob odnom podhode k raschetu srednej oshibki ap-proksimacii regressionnyh modelej [About one approach to the calculation of the average error of approximation of the regression models]. Mezhdunarodnyj tehniko-jekonomicheskij zhurnal, 2017, no. 5, pp. 54-57.
17. Anichin V.L. Matematicheskaja statistika [Mathematical statistics]. Har'kov, Har'kovskij gosudarstvennyj agrarnyj universitet imeni V.V. Dokuchaeva, 1994, 108 p.
Об авторах
Чувызгалова Александра Ивановна (Пермь, Россия) - студентка факультета химических технологий, промышленной экологии и биотехнологий Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., e-mail: [email protected]).
Баньковская Екатерина Владимировна (Пермь, Россия) - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры «Химические технологии» Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Костина Елена Владимировна (Пермь, Россия) - старший преподаватель кафедры «Высшая математика» Пермского национального исследовательского политехнического университета (614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29; e-mail: [email protected]).
Чащина Светлана Викторовна (Пермь, Россия) - кандидат биологических наук, доцент кафедры «Физиология» Пермской государственной фармацевтической академии (614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2; e-mail: [email protected]).
About the authors
Alexandra I. Chuvyzgalova (Perm, Russian Federation) - Student, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990, e-mail: [email protected]).
Ekaterina V. Bankovskaya (Perm, Russian Federation) - Ph.D. in Pharmacy, Associate Professor, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Elena V. Kostina (Perm, Russian Federation) - Senior lecturer, Department of Mathematics, Perm National Research Polytechnic University (29, Komsomolsky av., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
109
Svetlana V. Chashchina (Perm, Russian Federation) - Ph.D. in Biology, Associate Professor of the Physiology, Perm State Pharmaceutical Academy (2, Polevaya str., Perm, 614990; e-mail: [email protected]).
Поступила: 02.02.2023
Одобрена: 15.05.2023
Принята к публикации: 30.05.2023
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов равноценен.
Просьба ссылаться на эту статью в русскоязычных источниках следующим образом:
Исследование физико-химических свойств и местноанестезирующей активностиарилок-сиалкиламинов / А.И. Чувызгалова, Е.В. Баньковская, Е.В. Костина, С.В. Чащина // Вестник ПНИПУ. Химическая технология и биотехнология. - 2023. - № 2. - С. 95-110.
Please cite this article in English as:
Chuvyzgalova A.I., Bankovskaya E.V., Kostina E.V., Chashchina S.V. Investigation of physico-chemical properties and local anesthetic activity aryloxyalkylamines. Bulletin of PNRPU. Chemical Technology and Biotechnology, 2023, no. 2, pp. 95-110 (In Russ).
