CC BY
6ХИМИЯ (CHEMISTRY)
УДК 54
Олимова Ш.Э.
соискатель, декан общего медицинского факультета Республиканский медицинский колледж РТ (г. Душанбе, Республика Таджикистан)
Алимов И.З.
кандидат химических наук, доцент, докторант ЦНИЛ и КЛД ТГМУ им. Абуали ибни Сино (г. Душанбе, Республика Таджикистан)
Самандаров Н.Ю.
соискатель НИИ Таджикского национального университета ЦНИЛ и КЛД ТГМУ им. Абуали ибни Сино (г. Душанбе, Республика Таджикистан)
ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРГИДРОМЕТИЛОВОГО ЭФИРА -0- БЕНЗИЛ ТИРОЗИН 3 а, 7р-ДИГИДРОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА
Аннотация: в настоящее время известны реакции взаимодействия многочисленных производных хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин, фенолами, аминами, стероида, органическими кислотами и другими функциональными производными углеводородов.
Ключевые слова: синтез, холевая кислота, антимикробная активность, противовирусное средство, противовоспалительный лекарственный препарат.
Стероиды - это обширный класс органических соединений, значение которых в химии, биохимии, медицине, фармацевтической промышленности и в
ряде других областей науки имеет тенденцию к возрастанию за последние десятилетия. К стероидам относятся многочисленные вещества гормональной природы, а также холестерин, холановые кислоты и другие соединения. Особый интерес представляют такие производные холановых кислот, как 3а,7а,12а-тригидрокси-, 3а,7а-дигидрокси-, 3а,12а-дигидрокси-, Загидрокси- и 3а,7а,12а-трикетохолановые кислоты, содержащие гидроксильные группы, легко окисляемые до кетогрупп, а также их ацилпроизводные, что дает ряд возможностей получения новых производных холановых кислот, которые могут проявлять свойства холелитолитических, противовоспалительных, антимикробных, гепатопротективных препаратов и поликатионных амфифилов [1-3].В настоящее время известны реакции взаимодействия многочисленных производных 2-хлорметилоксирана со спиртами, фенолами, аминами, стероида, органи-ческими кислотами и другими функциональными производными углеводородов. Многие из этих соединений уже давно нашли своё применение в практической медицине в качестве лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительными, анальгетическими, гипотензивными и другими свойствами[4].
Анализ литературных данных показывает, что исследования по синтезу производных глицерина, содержащих остатки молекул эфиров аминокислот, не многочислены. Однако, отсутствуют данные по синтезу производных этого класса соединений, содержащих остатки некоторых эфиров аминокислот.
Интерес к синтезу и исследованию новых производных 2-хлорметилоксирана, содержащих в своей молекуле остатки эфиров аминокислот, дипептидов и стероидов, в последние годы непрерывно растёт [5]. Это прежде всего связано с тем, что и производные 2-хлорметилоксирана и аминокислоты являются потенциально биологически активными соединениями. Сочетание этих важных классов органических веществ даёт возможность для получения новых препаратов, о свойствах которых до сих пор в литературе не имеется сведений. Настоящее исследование посвящено изучению реакции
взаимодействия 2-хлорметилоксирана с некоторыми метиловыми, этиловыми и бензиловыми эфирами аминокислот и дипептидов.
Одной из ведущих проблем современной медицины ветеринарии является разработка эффективных антибактериальных средств, поиск которых ведется среди синтезированных и биологически активных природных веществ. В течение последнего десятилетия значительно расширились исследования в области химии и биологической активности производных глицерина, являющихся аналогами пурина и проявляющих различные виды биологической активности: антибактериальную, противораковую, противоишемическую, противоязвенную, пестицидную и др. [6,7].
Изучение фармакологической активности синтезированных соединений в зависимости от их состава и природы замещающих групп имеет важное теоретическое значение. Решение таких задач позволит осуществлять целенаправленный синтез соединений с эффективными лечебными свойствами и слабым побочным действием.
Среди производных глицерина были обнаружены соединения, обладающие противоопухолевым, противовоспалительным, антибактериальным действием, а также используемые против вируса иммунодефицита. Совместно с ЦНИЛ ТГМУ им Абуали ибн Сино нами были исследованы бактерицидные свойства 5 синтезированных производных хлоргидрометилового эфира -0-бензил тирозин 3 а, 7р-дигидроксихолевая кислота;
1-хлор-3-метоксипролилопропан-2-ол;
1-хлор -3-метокситриптофалопропан -2 -ол;
1-хлор-3-этоксипролилопропан-2-ол;
1-хлор -3-этокситриптофалопропан -2 -ол;
1-хлор-3-метоксиглицилопропан-2-ол.
При изучении бактерицидных свойств соединение 2 в разной степени проявляло бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении взятых для эксперимента микробных культур: стафилококка (золотистого,
сапрофитного и эпидермального), кишечной палочки, сальмонеллы. Предотвращение развития устойчивости патогенной микрофлоры к лекарственным средствам, нежелательных побочных эффектов, уменьшение курсовой дозы определяют эффективность и экономичность комплексных химиотерапевтических препаратов при профилактике и лечении самостоятельных и смешанных бактериальных болезней.
Антимикробную активность производных хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин 3 а, 7ß-дигидроксихолевaя кислота изучали методом серийных разведений препаратов в мясопептонном бульоне (МПБ) в отношении эпизоотических (3113) и музейных (37) штаммов St. aureus, Str. pyogenes, E. coli, Pr. vulgaris, S. enteritidis, S. pullorum, P. multocida, Ps. aeruginosa, Kl. pneumoniae.
Из основного раствора (хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин 3 а, 7ß-дигидроксихолевaя кислота 5 мг препарата на 100 мл стерильной дистиллированной воды) готовили растворы с последовательным двукратным разведением в МПБ в объёме 2 мл. В приготовленные раствора разведения вносили суспензию тест-культуры в изотоническом растворе натрия хлорида в количестве 2x102 м.к. на 1 мл среды. Посевы инкубировали при 37 0С в течение 24 - 48 ч. По истечении срока инкубации учитывали результат. Минимальной бактериостатической концентрацией (МБсК) считали концентрацию, которая вызывала задержку роста культуры, минимальной бактерицидной (МБцК) (определена при пересеве на МПА) - гибель микроорганизмов (отсутствие роста). Параллельно ставили контроли на МПБ и МПА.
Установлено, что наибольшую чувствительность (МБсК - 0,31 - 1,24 мкг/мл) к хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин 3 а, 7ß-дигидроксихолевая кислота проявляют St. aureus, Str. pyogenes, P. multocida (табл. 1).
Таблица 1. Антибактериальная активность хлоргидрометилового эфира -0-бензил тирозин 3 а, 7ß-дигидроксихолевaя кислота, мкг/мл
Микроорганизм МБсК МБцК
St. aureus 0,31 - 1,24 0,62 - 2,48
Str. pyogenes 0,31 - 1,24 0,62 - 2,48
E. coli 1,24 - 4,96 2,48 - 9,92
Pr. vulgaris 0,62 - 2,48 1,24 - 4,96
S. enteritidis 0,62 - 2,48 1,24 - 4,96
S. pullorum 1,24 - 4,96 2,48 - 9,92
P. multocida 0,31 - 1,24 0,62 - 2,48
Ps. aeruginosa 0,62 - 2,48 1,24 - 4,96
Kl. pneumoniae 1,24 - 4,96 2,48 - 9,92
Pr. vulgaris, S. enteritidis, Ps. aeruginosa, E. coli, S. pullorum, Kl. pneumoniae более устойчивы к 1-хлор-3-метилтриптофалопропан-2-олу, в отношении этих культур МБсК препарата составила 0,62 - 4,96 мкг/мл.
12 п
О минимум □ максимум
Рисунок 1. Минимальная и максимальная бактерицидная концентрация хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин 3 а, 7р-дигидроксихолевая
кислота, мкг/мл.
Хлоргидрометилового эфира -0- бензил тирозин 3 а, 70-дигидроксихолевая кислота имеет широкий спектр противомикробного действия в отношении эпизоотических и музейных штаммов исследованных тест-культур. Он вызывает гибель исследованных культур при концентрациях 0,62 - 9,92 мкг/мл.
Как видно из табл.1, оба соединения обладают выраженным бактерецидным действием по отношению к полевым штаммам стафилококка, нокардии, коринбактериям и пастереллам и не уступают известному препарату этонию. Таким образом, была изучена острая токсичность, а также противомикробная активность некоторых гидразидпроизводных холановых кислот с аминокислотами и пептидам исследовано поведение некоторых гидразидов холановых кислот в реакциях с различными хлорангидридами кислот и показано, что их посредством можно получить многочисленные производные холановых кислот с эфирами и аминокислот, проявляющие противомикробную активность.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Изучение биологической активности некоторых производных 1,3- диоксолана / А.Б. Кимсанов, К.Х. Хайдаров и др. //Материалы конференции молодых ученых ТГНУ "Молодые ученые и современная наука".- Душанбе, 2002. - Вып.2. -С.27-30.
Салимов, Т.М. Антимикробная активность 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина / Т.М. Салимов, З.Г. Сангов, З.Д. Ашурова, М.А. Куканиев, С.С. Саторов, К.Х. Хайдаров // Здравоохранение Таджикистана, 2009. -№3. -С.173-176. Самандаров, Н.Ю. Некоторые реакции глицидного эфира 3а,7а,12а-тригидроксихолановой кислоты. /Н.Ю. Самандаров. А.Х. Кадыров, С.И. Раджабов. // №1/3 (85),-2012г. Душанбе. С. 208-210.
Самандаров, Н.Ю. Получение некоторых сложных эфиров За,7р-дигидроксихолановой кислоты. / Н.Ю. Самандаров, А.Х. Кадыров, С.И. Раджабов // Вестник №1/1 (102),-2013г. С. 142-144.
Кадыров, А.Х. Синтез, свойства пропан-1,2-диоловых эфиров холановых кислот /Кадыров А.Х., Самандаров Н.Ю. Кодиров Ш.А., // Материалы республиканской конференции: «Состояние химической науки её преподавание в образовательных учреждениях Республики Таджикистан» Душанбе, 2015. -С. 99104.
Патент РТ №2 TJ 662. 12а-тозилоксиэфир -За, 7а-диацетокси -5р- метилхолановой кислоты в качестве противомикробной средства. Кадыров А.Х., Махкамова Б. Х., Самандаров Н.Ю., Назарова З. Дж, Кадыров Ш. А. // Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Республики Таджикистан от 09. 06. 2014г. Патент РТ №2 583. TJ Пропан 1,2-диоловый эфиров За, 7р- дигидроксихолановой кислоты в качестве холелилотического и гипохолестеринемического средства /Кадыров А.Х., Мироджов Г.К., Махкамова Б. Х., Самандаров Н.Ю., Султонмамадова М, П., Абдурахимова М.К. // Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Республики Таджикистан от 12. 07. 2013г.
Olimova S.E.
Applicant, Dean of the General Medical Faculty Republican Medical College of the Republic of Tatarstan (Dushanbe, Republic of Tajikistan)
Alimov I.Z.
Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor, doctoral student TSNIL and KLD of the Abuali ibni Sino TSMU (Dushanbe, Republic of Tajikistan)
Samandarov N.Yu.
candidate of the Research Institute of the Tajik National University TSNIL and KLD of the Abuali ibni Sino TSMU (Dushanbe, Republic of Tajikistan)
INVESTIGATION OF THE PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF CHLORHYDROMETHYL ETHER -0- BENZYL TYROSINE 3 a, 7p-DIHYDROXYCHOLIC ACID
Abstract: at present, reactions of interaction of numerous chlorine derivatives of hydro-methyl ether -0- benzyl tyrosine, phenols, amines, steroid, organic acids and other functional derivatives of hydrocarbons are known.
Keywords: synthesis, cholic acid, antimicrobial activity, antiviral agent, anti-inflammatory.
