CC BY
9ХИМИЯ (CHEMISTRY)
УДК 542.91:63:547.92:54
Абдуллозода С.И.
соискатель Институт химии им. В.И. Никитина Национальная Академия Наук Таджикистана (г. Душанбе, Таджикистан)
Рахмонов Р.О.
канд. хим. наук. Институт химии им В.И. Никитина Национальная Академия Наук Таджикистана (г. Душанбе, Таджикистан)
Акилова М.М.
соискатель
Таджикский государственный медицинский университет имени Абуали ибни Сино (г. Душанбе, Таджикистан)
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 3а,7р-ДИГИДРОКСИ-3а, 7р,12а-ТРИГИДРОКСИ-5р-ХОЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ
Аннотация: в данной работе приведены результаты синтеза новых сложных эфиров 3а,7^-дигидрокси и 3а,7в,12а-тригидрокси-5в -холановой кислоты. На современном этапе развития науки во всем мире изыскиваются пути и методы синтеза новых эффективных лекарственных средств. В связи с этим целенаправленный синтез новых классов стероидных соединений, обладающих биологически активными свойствами, является актуальной задачей для ученых-химиков, фармацевтов, фармакологов и биохимиков. Среди синтезированных сложных эфиров холановых кислот выявлены новые литолитические, протиивосполительные, антимикробные, поликатионые амфифилы и другие практически ценные материалы.
Особый интерес представляют производные холановых кислот, имеющие различные функциональные группы, которые способствуют получению на их основе ряда других соединений с заданными биологическими свойствами.
Ключевые слова; синтез сложных эфиров 3а,7^-дигидрокси и 3а,7@,12а-тригидрокси-5в -холановых кислот.
Стероиды - обширный класс органических соединений, значения которых, в биохимии, медицине, фармацевтической промышленности и ряде других областей значителью возросло за последние десятилетия.
Благодаря широкому спектру их биологической активности, уникальным физико-химическим свойствам, особенностям строения, высокой доступности, они представляют собой перспективный исходный материал для химических превращений [1].
Поскольку природные холановые кислоты сами являются потенциальным средством для лечения печёночных и жёлчно-каменных болезней, часть представленного исследования была направлена на поиск и нахождение путей использования производных холановой кислоты для этих целей, а также поиску взаимосвязи между строением этих соединений и их биологической активностью [2-4].
Известно, что эфиры холановой кислоты это конъюгаты с высокими биологически активными молекулами [5-7], способствующие селективной доставке лекарственного агента к органам и тканям со сниженой токсичностью, превращение гидроксильных и карбоксильных групп холановой кислоты способствует получению новых производных с широким спектром биологической активности.
Цель данной работы заключаласе в получении 3а,7р-дигидрокси-5р-холановой кислоты путем реакции этерефикации, протекающих по карбоксильной группе, их выделении сложных эфиров и установлении их строения.
Экспериментальная часть. ИК-спектры получены на приборе «^г^п-Elmer Spectmm-60», элементный состав определен на приборе «Perkm-Elmer 2400». Температура плавления определена на столике «Boetius» с температурным шагом 4-гр-ад-мин-1.
Путем реакции этерификации метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, и изобутиловый спирты и 3а,7р-дигидрокси и 3а,7р,12а-тригидрокси-5р -холановой кислоты, нами, были получены сложные эфиры (|-Х). Реакцию проводили при кипячении в спирте с вышеперечисленными желчными кислотами в присутствии концентрированной серной кислоты.
Синтезированные новые эфиры 3а,7р-дигидрокси-3а,7р,12а--тригидрокси-5р-холановой кислоты и их производных газожидкостной хроматографии при условии: температура термостата 2550С, испарителя 2900С, детектора -2800С, скорость газоносителя 40мл/мин, водорода 30мл/мин, на хроматоне N-AW диаметра зернения 0,160-0,200 мм, содержащий 3% SE-30 (I-Х).
Приступая к поиску более эффективного агента для 3а,7р-дигирдокси и 3а,7р,12а-тригидрокси-5в-холановой кислоты в нашей работе, мы использовали известные данные, приведённые в работах [9-11].
В результате были синтезированы соединения (1-Х), выход в %, температура плавления и данные элементного анализа приведены в таблице. Из результатов данной таблицы видно, что выходы сложных эфиров холановой кислоты колеблются в пределах 84-95%.
IV. R=RI=OH, ^Ч^ зH 7, V. R=RI=OH,
RIII=i=C4H9, VI. R=RI=RII=OH, Rin=CH3, VII. R=RI=RII=OH, RIII=C2Hs, VIII. R=RI=RII=OH, RIII =CsH7, IX. R=RI=RII=OH, RIII=i=C3Hy, X. R=RI=RII=OH, RIII=
i=C4H9
Таблица
ХАРАКТЕРИСТИКА СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 3а,7р-ДИГИДРОКСИ И 3а,7рД2а-ТРИГИДРОКСИ-5р-ХОЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ
№ п/п Сложные эфиры Выход % Т.пл.,0С %С Найдено, вычислен о %Н Найдено, вычислено Брутто-формула
I Метиловый эфир 3а,7р-дигидрокси-5р - 90 149-150 73.84 77.95 10.28 10.34 С25Н42О 4
II Этиловый эфир 3а,7р-дигидрокси- 5Р- 88 172-173 74.14 74.54 10.37 10.42 С26Н46О 4
III Пропиловый эфир 3а,7р-дигидрокси-5р- 86 185-186 74.36 74.54 10.56 10.77 С27Н47О 4
IV Изопропиловый эфир 3а,7р-дигидрокси-5р- 88 163-164 74.36 74.54 10.56 10.77 С27Н47О 4
V Изобутиловый эфир3а,7р-дигидрокси-5р- 90 190-191 74.68 74.72 12.37 12.45 С27Н54О 5
VI Метиловый эфир 85 129-130 71.08 9.80 С27Н54О
3а,7р,12а-тригидрокси-5р- 71.10 9.91 5
VII Этиловый эфир 3а,7р,12а-тригидрокси-5р- 90 156-157 73.68 73.72 11.37 11.45 С29Н48О 5
VIII Пропиловый эфир 3а,7р,12а-тригидрокси-5р- 91 79-80 74.68 74.72 12.37 12.45 С27Н54О 5
IX Изопропиловый эфир 3а,7р,12а -тригидрокси-5р- 86 70-71 74.68 74.72 12.37 12.45 С27Н54О 5
Х Изобутиловый эфир 3а,7р,12а -тригидрокси-5р- 88 90-91 73.68 73.72 11.37 11.45 С28Н56О 5
Строение сложных эфиров (1-Х) было подтверждено методом ИК-спектроскопии. На рисунке 2 в качестве примера приведен ИК- спектр метилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановой кислоты.
CH3
102100-
COOCH
155 Щ
11381,1
11 29 7.11
Name Description Образец 2
84
83
4000
3500
3000
2500 2000
cm-1
1500
1000
600
Рис 2. ИК-спектров сложных эфиров 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановых кислот.
Интерпретация ИК-спектров полученных сложных эфиров показывает о появлении в них интенсивных полос поглощения в области 1297-1167см-1, характеризирующих наличие сложноэфирных групп. В полученных соединениях обнаружены широкие полосы поглощения в области 3167-3467см-1, которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы свободной холановой кислоты.
Индивидуальность их подтверждена методом газожидкостной хроматографии.
Для доказательства структуры соединения (II) и (IX) т.е этилового эфира 3а,7р-дигидрокси-5р-холановой кислоты и изопропилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановой кислоты был использован встречный синтез (рис.3). Для решения этой задачи нами, в первую очередь, была изучена реакция этерификации по гидроксильной группе этилового эфира 3а,7р-дигидрокси (II), и изопропилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановой кислоты (IX).
сн
н
Рис 3 Реакция сложные эфиры 3а,7р-дигидрокси и 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановых кислот.
Из проведённых исследований становится ясно, что реакция с участием боковых гидроксильных групп холановой кислоты производит большое число синтетических превращений, которые включают как модификацию нативной карбоксильной группы, приводящую к получению солей, сложных эфиров холановой кислоты, так и изменение длины боковой цепи и её функционализацию различными, превращениями.
Синтезированные сложные эфиры 3а,7р-дигидрокси и 3а,7р,12а-тригидрокси холановой кислоты можно использовать в качестве эталонных образцов для определения содержания ряда стероидов типа холановой кислоты в биологических объектах, а также полупродуктов для синтеза литолитических, противовоспалительных, антибактериальных препаратов и для синтеза катионных амфифилов [11]. В этом плане проведение данных исследований намечает создание новых литолитических, гипохолестринимических, а также гепатопротективных средств на основе некоторых стероидов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
Кадыров А.Х., Хайдаров К.Х., Гиясов А.Ш. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот. Душанбе: Хаём, 2002, с.98-100. Sinacos E., Marshall H.U., Kowdley K.V., Befeler A., Keach J., Lindor K. Bile acid changes after high-dose ursodeoxycholic acid treatment in primary sclerosing cholangitis: Relation to disease progression. Hepotology, 2010, v.52, pp.197-203. Лазурьевский Г.В., Терентева И.В., Шамшурин А.А., Практические работы по химии природных соединений. «Высщая школа», Москва, 1966, с.125-126. Bjokhem I., Schaffner F., Biosyntrsis and metabolism of bile acids in man. -In: Progress in liver disease, v. eds. By H. Poper and Danielsson HNew-York, Grune and Stratton, 2005, p.850-851.
Wang P., She G., Yang Y., Li Q., Zhang H., Liu J., Cao Y., Xu X., Lei H. Synthesis and Biological Evaluation of New Ligustrazine Derivatives as Anti-Tumor Agents.Wang, Molecules, 2012.v.17p.4972-4985.
Banerjee S., Vidya V.M., Savyasachi A.J., Maitra U. Perfluoroalkyl bile esters: a new class of efficient gelators of organic and agueous-organic media. J.Mater: chem, 2011.v.21.p.14693-14705.
Aher N.G., Pore V.S., Mishra N.N., Kumar A., Shukja P.K., Sharma A., Bhat M.K. Synthesis and antifungal activity of 1,2,3-triazole containing fluconazole analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009.v.19.p.759-763.
Khripach V.A., Zhabinskii V.N., Antonchick A.V., Antonchick A.P. Synthesis of
(24S)-Hydroxy and (24S)-24.25-Epoxycholesterol Analogues, Potential Agonists of
Nuclear LXR Receptors. Russ.J. Bioorg. Chem, 2006.v.32.p.586-594.
Thi T.H.N., Thi L., Cardova M., Dvorakova D., Rockva P., Drasar Synthesis of cholic
acid based calixpyrroles and porphyrins. Steroids, 2012.v.77.p.858-863.
Sokolova X.V., Latyshev G.V., Lukashev N.V., Nenajdenko V.G., Design and
synthesis of bile acid peptide conjugates linked via triazole moiety. Org. Biolog. Chem,
2011.v.9.p.4921-4926.
Кадыров А.Х., Муродова М.М., Хайдаров К.Х. Синтез и биологическая активность сложных эфиров холановых кислот. Душанбе, 2007r.c.32-33.
Abdullozoda S.I.
applicant Institute of Chemistry. IN AND. Nikitina National Academy of Sciences of Tajikistan, Dushanbe
Rakhmonov R.O.
cand. chem. sciences. Institute of Chemistry named after V.I. Nikitina National Academy of Sciences of Tajikistan, Dushanbe
Akilova M.M.
applicant Tajik Medical University named after Abu Ali Ibn Sino
SYNTHESIS AND STUDY OF SOME ETHERS DERIVATIVES OF 3a,7p-DIHYDROXY-3a,7p,12a-TRIHYDROXY-5p-CHOLANIC ACID
Abstract: this work presents the results of the synthesis of new esters of 3a,7fi-dihydroxy and 3a,7fi,12a-trihydroxy-5fi-cholanic acid. At the present stage of the development of science all over the world, ways and methods of synthesis of new effective drugs are being sought. In this regard, the targeted synthesis of new classes of steroid compounds with biologically active properties is an urgent task for chemical scientists, pharmacists, pharmacologists and biochemists. Among the synthesized esters of cholanic acids, new litholytic, anti-inflammatory, antimicrobial, polycationic amphiphiles and other practically valuable materials have been identified.
Ofparticular interest are the derivatives of cholanic acids, which have various functional groups, which facilitate the production on their basis of a number of other compounds with desired biological properties.
Keywords: synthesis of esters of 3a,7fi-dihydroxy and 3a,7fi,12a-trihydroxy-5fi-cholanic
acids.
