Исследование дозозависимых кардиопротективных эффектов макролидов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© Коллектив авторов, 2009 УДК 615.22.015.4

ИССЛЕДОВАНИЕ ДОЗОЗАВИСИМЫХ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ МАКРОЛИДОВ

Е.С.Черноморцева, Т.Г. Покровская, Е.Б. Артюшкова, М.В. Покровский,

В. В. Гуреев, Ю.В. Легкова

Кафедра фармакологии, кафедра анатомии, НИИ ЭМ Курский государственный медицинский университет , г. Курск

На лабораторных животных проведено исследование дозозависимых кардиопротективных эффектов группы современных макролидов при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

Исследуемые препараты эффективно снижают летальность и уменьшают зону некроза левого желудочка после коронароокклюзии. Дозозависимые эффекты выражены в группах 14- и 15- членных макролидов.

Ключевые слова: макролиды, эксперимент, инфаркт миокарда, фагоцитоз

Работами последних лет выявлены ранее неизвестные эффекты и механизмы действия макролидных антибиотиков, которые открывают новые возможности для их практического использования. Хорошо известны противовоспалительные эффекты макролидов, влияющих на миграцию нейтрофилов, фагоцитоз и продукцию различных цитокинов, хотя точные механизмы этих процессов нуждаются в дальнейших исследованиях [2].

Изучение состояния миокарда при ишемии и поиск возможностей его целенаправленного лечения является важной клинико-экспериментальной задачей.

На данном этапе, основываясь на сведениях о противовоспалительных и антиоксидантных эффектах макролидов, исследовали их влияние на способность, в зависимости от дозы, ограничивать размеры инфарцированного миокарда и, следовательно, на выживаемость организма.

Нами было изучено влияние макролидов, относящихся к различным фармакологическим группам (14-, 15- и 16-членные), на выживаемость животных в первые сутки после коронароокклюзионного инфаркта миокарда. Впоследствии, у этих же животных измерялась зона некротизированного миокарда.

Целью исследования явилось изучение дозозависимых кардиопротективных свойств азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, мидекамицина и джозамицина при экспериментальном моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда.

Материалы и методы

Экспериментальное исследование проводилось на белых крысах - самцах линии «Wistar» массой 250-300 г. Моделировался инфаркт миокарда путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии. Исследуемые препараты вводились внутрижелудочно однократно через зонд за 15 минут до коронароокклюзии в дозах 10 и 30 мг/кг. В опыт не брались животные, погибшие в первые 15 минут после коронароокклюзии.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Значения смертности крыс в первые сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда на фоне применения макролидных _________________антибиотиков в дозе 10 мг/кг (М+т; %, п=10).______

Серия % смертности

ИМ контроль 33,3±1,2

ИМ+азитромицин 10 мг/кг 23,1±1,7*

ИМ+азитромицин 30 мг/кг 11,1±1,1* у

ИМ+рокситромицин 10 мг/кг 22,2±6,8*

ИМ+рокситромицин 30 мг/кг 12,5±1,5* у

ИМ+кларитромицин 10 мг/кг 33,3±9,2

ИМ+кларитромицин 30 мг/кг 11,1±1,1* у

ИМ+мидекамицин 10 мг/кг 33,3±1,2

ИМ+мидекамицин 30 мг/кг 22,2±1,1* у

ИМ+джозамицин 10 мг/ кг 0*

ИМ+джозамицин 30 мг/ кг 28,6±1,3

*-при р <0,05 в сравнении с ИМ контрольной группой, не получавшей лечения; у-прир <0,05 в сравнении с соответствующим препаратом в дозе 10 мг/кг

Исходя из полученных данных, следует, что используемые макролиды существенно дозозависимо улучшали выживаемость животных в первые сутки после инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой. Причем наиболее эффективно в снижении смертности показали большие дозы азитромицина и кларитромицина, затем следует рокситромицин, и следом мидекамицин и джозамицин. Дозозависимость отчетливо появилась у четырех из пяти исследуемых препаратов. Джозамицин же проявил максимальный положительный эффект в малой дозе - 0% погибших животных.

Нами было исследовано влияние данных макролидов на величину зоны экспериментального некроза миокарда гравиметрическим методом на вторые сутки коронароокклюзии (табл.2).

Таблица 2

Значения % некроза левого желудочка крыс при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда на 2-е сутки на фоне применения макролидных антибиотиков в дозах 10 и 30мг/кг (М±т; %, п=10)

Серия % зоны некроза левого желудочка

ИМ контроль 39,1±1,2

ИМ+азитромицин 10 мг/кг 28,9±1,2*

ИМ+азитромицин 30 мг/кг 26,04±0,83*

ИМ+рокситромицин 10 мг/кг 33,1±0,3*

ИМ+рокситромицин 30 мг/кг 26,9±1,8*y

ИМ+кларитромицин 10 мг/кг 33,2±4,5

ИМ+кларитромицин 30 мг/кг 31,3±2,1*

ИМ+джозамицин 10 мг/кг 31,0±1,0*

ИМ+джозамицин 30 мг/кг 34,4±1,1*

ИМ+мидекамицин 10 мг/кг 30,4±0,2*

ИМ+мидекамицин 30 мг/кг 37,6±1,5 y

* - при р<0,05 в сравнении с ИМ контрольной группой, не получавшей лечения у-прир <0,05 в сравнении с соответствующим препаратом в дозе 10 мг/кг

Эффективность больших доз макролидов в уменьшении размеров инфарцированного участка миокарда можно представить в виде следующей последовательности. Наиболее успешными оказались азитромицин и рокситромицин, затем следовали кларитромицин и джозамицин. Мидекамицин же проявил себя минимально. Малые дозы оказались, в целом, менее эффективными, за исключением мидекамицина, который достоверно лучше подействовал именно в дозе 10 мг/кг.

Зарубежные источники литературы указывают на различные возможные механизмы действия макролидных препаратов.

Так, представляют особый интерес исследования противовоспалительной активности макролидов на модели острого воспаления, а именно плеврита, индуцированного каррагенином. В зависимости от дозы под воздействием макролидов (рокситромицина, кларитромицина и эритромицина) снижался объем экссудации и накопления лейкоцитов как у контрольных, так и у адреналэктомированных крыс [5]. Кроме того, под воздействием макролидов у контрольных животных в плевральном экссудате, снижались уровни простагландина Е2 (ПГЕ2), нитрата и нитрита (нитрат + нитрит) и фактора некроза опухоли-альфа. Таким образом, противовоспалительная активность макролидов, вероятно, связана с их способностью снижать продукцию провоспалительных медиаторов и цитокинов. Эти эффекты, особенно под

влиянием рокситромицина, могут проявляться независимо от их антибактериальной активности [5].

Введение эритромицина А или азитромицина существенно ингибирует внеклеточное высвобождение лизосомальных ферментов, бета-глюкурунидазы и бета N-ацетилглюкозаминидазы из полиморфноноядерных лейкоцитов человека, индуцированных введением иммунного комплекса бычьего сывороточного альбумина (БСА) и антисыворотки к БСА. Причем, эти эффекты были дозозависимыми. При этом, азитромицин в этом отношении был более эффективен по сравнению с эритромицином А [4].

Противовоспалительное действие макролидов также связывают с их антиоксидантными свойствами и увеличением эндогенной продукции глюкокортикостероидов [3].

Показана выраженная антиоксидантная активность рокситромицина и противовоспалительный эффект, опосредованный снижением активности циклооксигеназы или липидооксигеназы [6]. По противовоспалительному эффекту рокситромицин превосходит кларитромицин и азитромицин и in у1уо почти сравним с нестероидным противовоспалительным препаратом нимесулидом [7]. Эритромицин также как и полусинтетические макролиды оказывает легкий противовоспалительный эффект, но последние обладают лучшей фармакокинетикой [7].

In vitro были изучены изменения кислородзависимой активности стимулированных нейтрофилов под воздействием азитромицина,

кларитромицина, рокситромицина и эритромицина. Воздействие на нейтрофилы всех четырёх макролидов сопровождалось дозозависимым ингибированием синтеза супероксида. Кроме того, выявлены мембранстабилизирующие эффекты макролидов, которые могут предотвращать прооксидантную и провоспалительную активность многих биоактивных липидов [2].

Усиление процессов свободнорадикального окисления липидов неизменно сопутствует ишемическому повреждению миокарда при коронароокклюзии. Как известно, нарушение кровотока в миокарде, вызванное коронароокклюзией, приводит к формированию зоны некроза, пограничной (переходной) и интактной зон в сердечной мышце [1].

Переходная зона формируется популяциями повреждённых и интактных клеток, количественные взаимоотношения между которыми и их топография различны и распределяются неравномерно на границе ишемии и интактного миокарда. В пограничной зоне, граничащей с интактным миокардом в латеральном или трансмуральном плане, нарушение кровотока, метаболизма, сократимости и биопотенциалов сердца выражены в меньшей степени. В динамике развития ИМ в переходной области клетки погибают или выживают. В гибнущих клетках содержание макроэргических соединений убывает, разрушаются структуры. В выживших клетках идёт процесс восстановления. Если зона ишемии теряет способность сокращаться, то судьба больного инфарктом миокарда в большинстве случаев зависит от состояния переходной и интактной зон. На них в основном и направлены лекарственные воздействия при ишемии, куда в большом количестве устремляются макролидные антибиотики, накапливающиеся внутри мигрирующих макрофагов.

Выводы

Таким образом, в результате проведенного исследования, наблюдалась определенная связь между степенью эффективности препаратов в обеих проведенных сериях экспериментов. Причем дозозависимые эффекты проявились более отчетливо среди представителей 14-членных (рокситромицин, кларитромицин) и 15-членных (азитромицин) макролидов. Среди 16-членных макролидных антибиотиков эффективнее оказались малые дозы джозамицина в отношении снижения смертности и мидекамицина в отношении ограничения зоны некроза.

Дальнейшее изучение фармакологического действия макролидов позволит существенно расширить диапазон показаний для назначения этих препаратов в кардиологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коган, А.К. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция./ А.К. Коган, А.Н. Кудрин // М.: Медицина, 1989.- 230с.

2. Anderson, R. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils / R. Anderson, AJ. Theron, C. Feldman // Inflammation .- 1996 Dec.- V.20, №6.- P. 693-705.

3. Bryskier, A. Macrolides. New therapeutic prospects / A.Bryskier, M.T. Labro // Prese Med .- 1994 Dec3.- V. 23, №38.- P. 1762-1766.

4 Carevic, O. Comparative studies on the effects of erymromycin A and azithromycin upon extracellular release of lysosomal enzymes in inflammatory processes / O. Carevic, S. Djokic // Agents Actions .- 1998 Aug.- V.25, №1-2.- P. 124131.

5. Labro, M. Anti-inflammatory activity of macrolides: new therapeutic possibilities? / M.Labro // J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - V.41 (suppl.B).-P. 3746.

6. Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxithromycin in an unexpected role / C.Agen, R.Danesi, C.Blandizzi et al. // Agents Action.- 1993.-№38.-P. 85-90.

7. Scaglione F. Comparative anti-inflammatory effects of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin / F. Scaglione, G. Rossoni // J. Antimicrob Chemother .-1998 Mar.- V. 41(Suppl B). - P. 47-50.

STUDY OF THE DOSE-DEPENDANT CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF MACROLIDES

E. S. Chernomortseva T.G. Pokrovskaya, E.B. Artushkova, M.V. Pokrovskiy,

V.V. Gureev, Y.V. Legkova

In laboratory animals is carried out a study of the dose-dependant cardioprotective effects of the group of modern macrolides with the simulation of the coronaroocclusional myocardial infarction.

The preparations being investigated effectively decrease lethality and decrease the zone of the necrosis of left ventricle after coronaroocclusion. The dose-dependant effects are expressed in groups of 14- and 15- member macrolides.