Научная статья на тему 'Кардио- и эндотелиопротективные эффекты макролидных антибиотиков в эксперименте'

Кардио- и эндотелиопротективные эффекты макролидных антибиотиков в эксперименте Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
108
28
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
AZITHROMYCIN / ROXITHROMYCIN / CLARITHROMYCIN / MIDECAMYCIN / JOSAMYCIN / ENDOTHELIOPROTECTIVE EFFECTS / MYOCARDIAL INFARCTION

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Черноморцева Е. С., Смирнова Е. И., Покровская Т. Г., Артюшкова Е. Б., Покровский М. В.

Department of pharmacology, department of human anatomy, scientific research institute EM Kursk state medical university. It is carried out research of the cardioprotectivte effects of the group of modern macrolides with the simulation of the coronaroocclusional myocardial infarction, and also their endothelioprotective properties under the conditions of L -NAMe induced experimental deficiency nitrice oxide. The preparations being investigated effectively decrease lethality and decrease the zone of the necrosis of left ventricle after coronaroocclusion. The application of macrolides prevents the development of endothelial dysfunction in the experiment and normalizes the arterial pressure.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Черноморцева Е. С., Смирнова Е. И., Покровская Т. Г., Артюшкова Е. Б., Покровский М. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Cardio- and the endothelioprotective effects of macrolide antibiotics in the experiment

Department of pharmacology, department of human anatomy, scientific research institute EM Kursk state medical university. It is carried out research of the cardioprotectivte effects of the group of modern macrolides with the simulation of the coronaroocclusional myocardial infarction, and also their endothelioprotective properties under the conditions of L -NAMe induced experimental deficiency nitrice oxide. The preparations being investigated effectively decrease lethality and decrease the zone of the necrosis of left ventricle after coronaroocclusion. The application of macrolides prevents the development of endothelial dysfunction in the experiment and normalizes the arterial pressure.

Текст научной работы на тему «Кардио- и эндотелиопротективные эффекты макролидных антибиотиков в эксперименте»

УДК 616. 12 - 008.331.1 + 616-005.4] - 092

Выводы

1. Длительность беременности, рассчитанная от даты овуляции, не зависит от продолжительности менструального цикла у женщины и равна примерно 266 ± 3,2 дня.

2. Между длительностью менструального цикла у данной женщины и продолжительностью беременности, рассчитанной от даты 1-го дня последнего менструального цикла, существует прямая сильная связь.

3. Предлагаемый нами способ повышает точность определения даты родов в сравнении с формулой Не-геле за счет повышения информативности применяемой формулы, в которой учитывается дополнительный критерий - длительность овариально-менструального цикла каждой беременной.

Поступила 30.11.2006

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян Н. А., Радыш И. В., Краюшкин С. И. Хроноструктура репродуктивной функции. М.: издательская фирма «Крук». 1998. С. 14.

2. Грищенко В. И. Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы. Харьков,1979. С. 20.

3. Кветная Т. В., Князькин И. В., Кветной И. М. Мелатонин-нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб, 2005. С. 16.

4. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: «Триада-Х». 2002. С. 304.

5. Чазов Е. И., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. М.: Медицина. 1974. С. 238.

6. Benson B. Current status of pineal peptides // Neuroendocrinology. 1977, Vol. 24, № 3-4. P. 241-258.

7. Kitay J. I., Altschule M. D. The pineal gland. Harvard Univ. Press. Cambridge, Massachusetts, 1954.

8. Lerner A. B., Case J. D., Heinzelman R. V. Structure of melat-ouin. J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. P. 6084-6086.

O. K. FEDOROVICH, A. M. ICHMELYAN

DEPENDENCYTO LENGTHOFPREGNANCY FROM DURATION OF THE MENSTRUAL CYCLE OF EACH WOMAN

The dependency was fixed in this study between duration of the menstrual cycle and length to pregnancy of the womans. Length to pregnancy calculated from date of the ovulation does not depend on duration of the menstrual cycle and approximately is 266 ± 3,21 days.

Between duration of the menstrual cycle and length to pregnancy calculated from date of the first day of the last menstrual cycle exists straight line a tight binding (r = 0,94; P<0,001).

Authors created the new way of the determination of the childbirth date, in which is taken into account particularity to duration of the individual menstrual cycle each pregnant.

Keywords: menstrual cycle, childbirth date, duration to pregnancy, ovulation.

Е. С. ЧЕРНОМОРЦЕВА, Е. И. СМИРНОВА, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ, Е. Б. АРТЮШКОВА, М. В. ПОКРОВСКИЙ, В. И. КОЧКАРОВ

КАРДИО- И ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Кафедра фармакологии, кафедра анатомии человека НИИ ЭМ ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Росздрава»

Работами последних лет значительно пополнился арсенал макролидных антибиотиков, а области их клинического применения заметно расширились. В течение последнего десятилетия выявлены ранее не известные эффекты и механизмы действия макролидов, которые открывают новые перспективные возможности для их практического использования при бронхиальной астме, атеросклерозе, ИБС.

Большой интерес вызывает способность макролидов создавать высокие внутриклеточные концентрации. В условиях воспаления проницаемость препаратов в соответствующий очаг увеличивается. Существенным является то, что макролиды способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать макролиды из крови, препараты селективно распределяются в очаги воспаления. Там их концентрация достоверно выше (на 24-36%), чем в здоровых

тканях, причем она коррелирует со степенью воспалительного отека.

Проникая внутрь нейтрофилов и создавая в них высокие концентрации, макролиды активируют такие их функции, как хемотаксис, активность фагоцитоза и киллинга.

Применение 14-членных макролидов, производных эритромицина А (рокситромицина, диритромицина и др.), приводит к ингибированию окислительного «взрыва» и снижению образования высокоактивных окисляющих соединений, непосредственно осуществляющих «киллинг», но бактерицидная активность при этом не уменьшается [6].

Показаны выраженная антиоксидантная активность и противовоспалительный эффект рокситромицина, опосредованные снижением активности циклоокси-геназы или липидооксигеназы [5], снижением уровня простагландина Е2 (ПГЕ2), нитрата и нитрита (нитрат + нитрит) и фактора некроза опухоли-альфа. Таким образом, противовоспалительная активность макро-

лидов, вероятно, связана с их способностью снижать продукцию провоспалительных медиаторов и цитоки-нов. Эти эффекты могут проявляться независимо от их антибактериальной активности [11].

В связи с этим нами предпринята попытка обозначить возможные точки приложения патогенетической коррекции ишемических повреждений миокарда, а также эндотелиальной дисфункции при использовании ряда макро-лидных антибиотиков, которые могут транспортироваться внутри нейтрофилов в поврежденный очаг [10].

В коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиок-сидантной активностью, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ [6, 7].

В последнее время в клиническом плане большой интерес представляют препараты, обладающие анти-оксидантной активностью, особую актуальность приобретает изыскание новых, высокоэффективных эндоте-лиотропных средств.

На данном этапе мы, основываясь на сведениях о противовоспалительных и антиоксидантных эффектах макролидов [10, 11, 13], исследовали их влияние на способность корригировать эндотелиальную дисфункцию, ограничивать размеры инфарцированного миокарда и, следовательно, на выживаемость организма.

Целью настоящего исследования явилось изучение эндотелиопротективных и кардиопротективных свойств азитромицина, рокситромицина, кларитроми-цина, мидекамицина и джозамицина при экспериментальном дефиците азота и моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда.

Материалы и методы исследований

Экспериментальное исследование проводилось на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250300 г. Моделировался инфаркт миокарда путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии. Исследуемые препараты вводились внутрижелудочно через зонд за 15 минут до коронароокклюзии в дозах 30 мг/кг. В опыт не брались животные, погибшие в первые 15 минут после коронароокклюзии. Моделирование дефицита оксида азота: N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME) (неселективный блокатор

NO-синтазы) вводился ежедневно один раз в сутки, внутрибрюшинно, в дозе 25 мг/кг. На 7-й день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия, 50 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей, болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД) - измеряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Bioshell» в исходе, а также на фоне ряда функциональных проб [5, 12].

Результаты исследования

Представлены в таблице 1. Исходя из полученных данных, следует, что используемые макролиды существенно улучшали выживаемость животных в первые сутки после инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой. Причем наиболее эффективно в снижении смертности показали себя азитромицин и кла-ритромицин, затем следует рокситромицин, и следом мидекамицин и джозамицин.

Нами было исследовано влияние данных макро-лидов на величину зоны экспериментального некроза миокарда гравиметрическим методом на вторые сутки коронароокклюзии.

Процент некротизированной ткани в контрольной серии составлял 39,1 ±1,2%. Введение исследуемых препаратов за 15 минут до перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии уменьшало зону некроза левого желудочка. При профилактическом введении рок-ситромицина в дозе 30 мг/кг зона некроза снижалась до 26,9±1,8%, при применении кларитромицина в дозе 30 мг/кг зона некроза составила 31,3±2,1% от массы левого желудочка (р<0,05 в сравнении с контролем). Азит-ромицин в аналогичной дозе способствовал снижению инфарцированной зоны до 26,04±0,83%. Джозамицин действовал в аналогичном направлении, и его результат составил 34,4±1,1%, что являлось достоверно ниже, чем в контрольной серии интактных крыс. То есть наблюдался отчетливый кардиопротективный эффект препарата. Введение мидекамицина незначительно улучшало состояние зоны некроза, однако цифры не достигали статистически достоверных (37,6±1,5%).

Действие препаратов в отношении снижения смертности можно распределить следующим образом, начиная с самого эффективного и в порядке убывания:

Таблица 1

Значения смертности крыс в первые сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда %, п=10)

Серия % смертности

Инфаркт миокарда, контроль 33,3+ 1,2%

Инфаркт миокарда + азитромицин 30 мг/кг 11,1+1,1%*

Инфаркт миокарда +рокситромицин 30 мг/кг 12,5+1,5%*

Инфаркт миокарда +кларитромицин 30 мг/кг 11,1+1,6%*

Инфаркт миокарда + мидекамицин 30 мг/ кг 22,2+1,1%*

Инфаркт миокарда + джозамицин 30 мг/ кг 28,5±1,3%*

Примечание: * - при р <0,05 в сравнении с контрольной группой инфаркта миокарда, не получавшей лечения.

185

Таблица 2

Динамика показателей артериального давления и коэффициента эндотелиальной дисфункции при моделировании дефицита оксида азота на фоне коррекции макролидными антибиотиками (M+m; п=10)

Группы животных Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. Коэффициент эндотелиальной дисфункции, у. е.

Интактные 137,7 ±3,7 101,9 ± 4,3 1,1±0,1

L-NAME (25 мг/кг) 190,3 ± 6,7* 145,0 ± 3,9* 5,4±0,6*

L-NAME (25 мг/кг)+азитромицин (30 мг/кг) 183,0±10,4* 138,3±7,1* 1,2±0,2**

L-NAME (25 мг/кг)+ рокситромицин (30 мг/кг) 169,8±1,7** 131,7±1,8** 1,1±0,1**

L-NAME (25 мг/кг)+ мидекамицин (30 мг/кг) 158,0±1,1** 121,2±6,7** 1,3±0,2**

L-NAME (25 мг/кг)+джозамицин (30 мг/кг) 172,0±6,6* 132,6±2,2** 0,9±0,2**

L-NAME (25 мг/кг)+кларитромицин (30 мг/кг) 180,7±11,9* 135,7±6,1* 1,2±0,1**

Примечание: * - p < 0,05 - в сравнении с интактными, ** - р < 0,05 - в сравнении с L-NAME.

азитромицин - кларитромицин - рокситромицин - ми-декамицин - джозамицин.

Эффективность макролидов в уменьшении размеров инфарцированного участка миокарда можно представить в виде следующей последовательности. Наиболее успешными оказались азитромицин и рок-ситромицин, затем следовали кларитромицин и джоза-мицин. Мидекамицин же проявил себя минимально. То есть наблюдалась определенная связь между степенью эффективности препаратов в обеих проведенных сериях экспериментов.

Для оценки степени эндотелиальной дисфункции мы рассчитывали «коэффициент эндотелиальной дисфункции» (КЭД), являющийся отношением интеграла эндотелийнезависимой реакции (ЭНЗР) восстановления артериального давления (АД) в ответ на введение НП к интегралу эндотелийзависимой реакции (ЭЗР) восстановления АД в ответ на введение АХ [4].

Рассчитывался КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-син-тазы, получили разницу КЭД в 5 раз - соответственно 1,1±0,1 у интактных и 5,4±0,6 у животных, получавших L-NAME (табл. 2). При применении макролидов имело место достоверное снижение КЭД в диапазоне значений от 0,9±0,2 до 1,3±0,2. Сравнение показателей САД и ДАД выявило выраженное развитие артериальной гипертензии при дефиците оксида азота и ее коррекцию с помощью исследуемых препаратов (табл. 2).

Обсуждение

Некротические процессы при инфаркте миокарда в значительной мере зависят от первоначального состояния реактивности и реализуются через изменения пере-кисного окисления липидов. По современным представлениям, инфаркт миокарда заживает через асептическое воспаление, проявляющееся выраженной воспалительной инфильтрацией зоны инфаркта. Медикаментозная оптимизация инфаркта миокарда предполагает использование противовоспалительных средств [5]. Исследу-

емые макролидные препараты, обладая противовоспалительными и антиоксидантными эффектами [8, 10, 11, 13], оказывали существенное благоприятное влияние на заживление инфарцированного миокарда, что проявляется в снижении летальности и уменьшении зоны некроза левого желудочка после коронароокклюзии.

Результаты проведенных экспериментальных исследований при моделировании дефицита оксида азота подтверждают наличие эндотелиопротективно-го компонента фармакотерапевтического воздействия представителей группы современных макролидных антибиотиков, снизивших показатель КЭД до уровня такового у интактных животных.

Дальнейшее изучение фармакологического действия макролидов позволит расширить диапазон показаний для назначения этих препаратов в качестве корректоров эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистой патологии.

Поступила 08.12.2006

ЛИТЕРАТУРА

1. Бабак О. Я., Шапошникова Ю. Н., Немцова В. Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца - эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Укра1нський терапевтичний журнал. 2004. № 1. С. 14-21.

2. Галаган М. Е., Широколова А. В., Ванин А. Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37, № 1. С. 67-70.

3. Марков Х. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. № 4. С. 5-9.

4. Покровский М. В. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская и др. // Кубанский научный медицинский вестник. Краснодар, 2006. № 10. С. 72-77.

5. Agen C., Danesi R., Blandizzi C. et al. /Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxithromycin in an unexpected role // Agents Action. 1993. № 38. P. 85-90.

6. Anderson R. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils / R. Anderson, A. J. Theron, C. Feldman // Inflammation. 1996 Dec. Vol. 20, № 6. P. 693-705.

7. Carevic O. Comparative studies on the effects of erythromycin A and azithromycin upon extracellular release of lysosomal enzymes in inflammatory processes /O. Carevic // Agents Actions. 1988. Aug; № 25 (1-2). P. 124-131.

8. Cercek B., Shah P. K., Noc M., et al. The effect of short-term treatment with azithromycin on recurrent ischemic events in patients with acute coronary syndromes. Lancet, 2001. Vol. 361. P. 809-813.

9. Gurfinkel E., Bozovich G., Beck E., Testa E., Livellara B., Mautner B. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-Q-wave coronary syndromes. The final report of the ROXIS study. Eur Heart J, 1999. Vol. 20. P. 121-127.

10. Lambro M. T., Benna J. E. l., Babin-Chevaye C. Comparison of the in vitro effect of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophil. J Antimicrob Chemother. 1989. Vol. 24. P. 561-572.

11. Labro M. T. L-cladinose is involved in the antioxidant and degranulating effect of erythromycin A-derived macrolides. / M. T. Labro, H. Abdelghaffar, A. Bryskier // The 36th International Conference on Antimicribial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996, abstr. P. 22.

12. Liauder L., Soriano F. G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit. Care. Med. 2000. V. 28. P. 37-52.

13. Muhlestein J. B., Anderson J. L., Carlquist J. F., et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study. Circulation. 2000. Vol. 102. P. 1755-1760.

E. S. CHERNOMORTSEVA, E. I. SMIRNOVA, T. G. POKROVSKAYA, E. B. ARTYUSHKOVA, M. V. POKROVSKII, V. I. KOCHKAROV

CARDIO-ANDTHEENDOTHELIOPROTECTIVE EFFECTS OF MACROLDE ANTIBIOTICS IN THE EXPERIMENT

Department of pharmacology, department of human anatomy, scientific research institute EM Kursk state medical university.

It is carried out research of the cardioprotectivte effects of the group of modern macrolides with the simulation of the coronaroocclusional myocardial infarction, and also their endothelioprotective properties under the conditions of L -NAMe induced experimental deficiency nitrice oxide.

The preparations being investigated effectively decrease lethality and decrease the zone of the necrosis of left ventricle after coronaroocclusion.

The application of macrolides prevents the development of endothelial dysfunction in the experiment and normalizes the arterial pressure.

Keywords: Azithromycin, Roxithromycin,

Clarithromycin, Midecamycin, Josamycin, endothelioprotective effects, myocardial infarction.

Л. В. ШАГАЛ, М. А. БАРАБАНОВА, Г. Г. МУЗЛАЕВ,

И. С. БЛУМЕНАУ, Е. В. УХИНА

СОСТОЯНИЕ ВЕНОЗНОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

_ _______________________________________

ПРИ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОИ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии с курсом нервных болезней и нейрохирургии для ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета,

Краснодарская краевая клиническая больница № 1 им. С. В. Очаповского

Введение

Венозные дизрегуляторные нарушения мозгового кровообращения играют важную роль в патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Венозная церебральная ангиодистония рефлекторно вызывает сужение магистральных и интрацеребральных артерий, уменьшая приток крови к мозгу [1, 2]. Для уменьшения венозного застоя включаются дополнительные пути оттока по глубокой венозной сети, в том числе по базальным венам в направлении прямого синуса [8]. Такой механизм компенсации венозной церебральной дисгемии встречается на ранних стадиях ДЭ. Но при дальнейшем ухудшении церебрального кровообращения и развитии острых эпизодов артериальной дисгемии происходит более значительное нарушение динамического равновесия мозгового артериовеноз-ного кровотока [7]. В условиях выраженной цереб-

ральной ишемии уменьшение притока крови к мозгу приводит к его структурным изменениям и развитию дистрофических процессов, на фоне которых затрудняется отток, особенно по поверхностной венозной сети. Происходит депонирование крови в венозном микроциркуляторном русле. Для уменьшения венозного застоя дополнительные пути оттока по глубокой венозной сети начинают функционировать с перегрузкой, нередко в условиях повышенного внутричерепного давления. Такой механизм компенсации характерен для поздней ДЭ [8].

Большую роль в определении степени выраженности церебральной венозной недостаточности играет состояние ретинальной гемодинамики [3]. Отток от сетчатки осуществляется через центральную вену сетчатки (ЦВС) в верхнюю глазничную вену и далее в кавернозный синус. Повышение венозного давления в нем

УДК 616.831 - 073.4 - 8: 616.145.11/.13

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.