CC BY
37Исследование безопасности и эффективности апиксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике в России
Ю.А. Карпов
Одним из наиболее частых нарушений ритма сердца, значительно увеличивающих риск церебральных катастроф и последующей инвалидизации, является фибрилляция предсердий. Антитромботическая терапия при помощи антикоагулянтов служит эффективной стратегией профилактики инсульта и системной эмболии. Эффективность и безопасность апиксабана доказаны в крупных контролируемых исследованиях. Чтобы выяснить, насколько данные, полученные в рандомизированных исследованиях, согласуются с реальной клинической практикой, необходимо проведение наблюдательных исследований. В многоцентровое неинтервенционное исследование по изучению профиля и клинических исходов у пациентов, в течение 1 года получавших апиксабан в условиях рутинной клинической практики в России, вошел 1441 больной с неклапанной ФП. Результаты исследования подтверждают высокую безопасность (низкая частота кровотечений) и эффективность (низкий риск тромбоэмболических событий) апиксабана в дозе 5,0 или 2,5 мг 2 раза в день, а также приверженность лечению российских пациентов, получавших препарат в условиях реальной клинической практики.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антикоагулянты, апиксабан, реальная клиническая практика, безопасность, эффективность, приверженность терапии.
Среди причин развития церебральных и системных тромбоэмболических осложнений особое место занимает фибрилляция предсердий (ФП) [1, 2]. Высокая частота развития церебральных катастроф на фоне ФП и последующая тяжелая инвалидизация приводят к закономерному возрастанию материальных затрат на лечение и реабилитацию пациентов [1, 3]. Как показано в клинических исследованиях, эффективной стратегией профилактики этих осложнений является антитромботическая терапия при помощи антикоагулянтов, среди которых до последнего времени чаще всего применялись антагонисты витамина К (АВК) [4, 5]. Вслед за ними появились антикоагулянты с другим механизмом действия для перорального применения у пациентов с ФП с целью снижения риска развития инсульта и системной эмболии, которые оказались не менее эффективными в сравнении с АВК варфарином, но более удобными при клиническом применении [6-10].
Хорошие возможности профилактики инсульта и системных эмболий при неклапанной ФП открывает апикса-бан - один из препаратов, входящих в группу ингибиторов фактора Ха. Апиксабан доказал свою эффективность и без-
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
опасность в крупных рандомизированных исследованиях (AVERROES, ARISTOTLE), результаты которых способствуют его широкому применению в клинической практике [7, 8]. В этом плане большой интерес представляют данные о безопасности указанного препарата в условиях реальной клинической практики: насколько они соответствуют результатам контролируемых исследований. Эти данные могут быть получены в регистрах, включающих пациентов, которым в соответствии с медицинской инструкцией врачи в Российской Федерации назначают апиксабан при неклапанной ФП.
Целью исследования была оценка профиля пациентов, которым назначается апиксабан, а также эффективности и безопасности апиксабана и приверженности терапии этим препаратом у пациентов с неклапанной ФП в условиях реальной клинической практики в России. В исследовании предполагалось сопоставить частоту больших кровотечений у пациентов, получающих апиксабан, в реальной клинической практике с таковой в условиях контролируемых клинических исследований.
Материал и методы
Исследование было запланировано как многоцентровое неинтервенционное по изучению профиля пациентов и клинических исходов у пациентов с неклапанной ФП, получавших апиксабан в условиях рутинной клинической практики в России, на протяжении 1 года.
Планировалось включение в исследование 1500 взрослых пациентов, посещающих выбранные клинические центры в течение 12-месячного периода набора пациентов. Предварительные расчеты показали, что включение в общей сложности 1125 пациентов позволит выполнить оценку частоты случаев большого кровотечения (предполагается, что она должна составлять 2,1%, исходя из результатов исследования ARISTOTLE) с 95% доверительным интервалом (ДИ) менее ±0,9%. При данном объеме выборки ожидаемую частоту любого события, определяемого как фактический клинический исход в реальной практике (предполагается, что она должна составлять 2,1%, исходя из результатов исследования ARISTOTLE), можно рассчитать с 95% ДИ ±1,45% [8]. Если допустить, что доля выбывших пациентов составит 25%, следует получить данные в общей сложности у 1500 пациентов.
Важным критерием включения являлось начало терапии апиксабаном до включения в исследование (в течение периода до 2 мес) и продолжающееся лечение апиксаба-ном на момент визита включения в исследование.
Для обеспечения охвата различных лечебных стратегий в разных учреждениях здравоохранения исследование проводилось в 20 регионах России, с участием приблизительно 150 врачей (7-8 специалистов в каждом городе), как в амбулаторных, так и в госпитальных условиях. Исследование проходило с I квартала 2015 г по I квартал 2016 г Сбор данных осуществлялся из историй болезни пациентов в момент визита включения в исследование (ретроспективно) и через 6, 9 и 12 мес (±1 мес) после начала терапии апиксабаном (проспективный период). Таким образом, всего с учетом ретроспективного сбора данных из медицинской документации (визит 1) было проведено 4 визита.
В исследование включались пациенты мужского и женского пола не моложе 18 лет с диагнозом "неклапанная ФП", начавшие терапию апиксабаном до включения в исследование (в течение не более 2 мес) и продолжающие принимать апиксабан на момент визита включения в исследование в соответствии с инструкцией по применению, одобренной в России, для предупреждения инсульта или системной эмболии, подписавшие информированное согласие на обработку персональных данных.
Наличие диагноза ФП устанавливалось при выявлении ФП или фибрилляции-трепетания предсердий на момент включения в исследование либо не менее 2 эпизодов ФП или мерцания-трепетания предсердий, документально подтвержденных при электрокардиографии (ЭКГ), не менее чем с 2-недельным интервалом за 12-месячный период, предшествующий включению в исследование.
У пациентов также должен был иметься хотя бы один из следующих факторов риска развития инсульта: возраст >65 лет; наличие в анамнезе инсульта, преходящего ишемического нарушения мозгового кровообращения или системной эмболии; сердечная недостаточность с клини-
ческими проявлениями в 3-месячный период, предшествующий включению в исследование, или фракция выброса левого желудочка, не превышающая 40%; сахарный диабет; артериальная гипертония, требующая медикаментозного лечения; сосудистое заболевание - предшествующий инфаркт миокарда (ИМ) или атеросклеротические бляшки периферических артерий. Для установления диагноза сердечно-сосудистого заболевания или выявления факторов риска использовались данные ранее проведенных обследований (записи врачей, протоколы ультразвуковых исследований сердца и сосудов, ангиографии и т.д.).
Пациенты, у которых имелись противопоказания к применению апиксабана, перечисленные в инструкции по медицинскому применению, в исследование не включались.
В исследовании были выбраны следующие конечные точки: первичная конечная точка - частота больших кровотечений (критерии ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis - Международное общество по тромбозу и гемостазу) в течение 1 года или до 30 дней после окончания терапии апиксабаном или произошедшего события. Вторичные конечные точки: частота малых кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений (критерии ISTH); смерть от всех причин и частота тромбоэмболиче-ских событий с симптомами, включая инсульт, системную эмболию и ИМ; характеристики пациентов, которым назначается апиксабан; терапия до назначения апиксабана; приверженность терапии апиксабаном.
Сбор исходных данных осуществлялся на момент начала терапии апиксабаном ретроспективно или во время визита включения в исследование, при этом учитывались социодемографические данные (возраст, пол, статус занятости); анамнез болезни и характеристики заболевания; сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия, анамнез курения; предшествующая антикоагулянтная терапия и другая сопутствующая лекарственная терапия; сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc; сумма баллов по шкале HAS-BLED; время нахождения международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне (time in therapeutic range, TTR) в период предыдущей терапии АВК; клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта с разделением на значения, соответствующие нормальной функции почек (>80 мл/мин), нарушению функции почек легкой степени (>50-80 мл/мин), средней степени (>30-50 мл/мин) и тяжелой степени (<30 мл/мин). В период исследования учитывалось количество пациентов, которым проводилась кардиоверсия (электрическая и фармакологическая), и ее исходы (восстановление синусового ритма, инсульт, системная эмболия, кровотечение, смерть).
Одной из задач исследования была оценка приверженности лечению апиксабаном и влияния на нее звонка из центра телефонного обслуживания. Определялось количество пациентов (в %), приверженных лечению апикса-
баном, в общей когорте, а также в группе пациентов, рандомизированных для получения поддержки через центр телефонного обслуживания. Приверженность терапии апиксабаном оценивалась на основании ответа пациента на вопрос о том, как часто он пропускал прием назначенной дозы апиксабана в период между визитами. Причины досрочного завершения терапии апиксабаном были разделены на связанные с недоступностью препарата, нежелательными явлениями (НЯ) и пр.
Статистический анализ проводился при помощи программы Statistica. В анализ включались все пациенты, соответствующие критериям включения, кроме пациентов с пропущенными данными о возрасте, поле и/или схеме лечения апиксабаном. Для пациентов, потерянных для дальнейшего наблюдения, в анализы включались все данные вплоть до последнего их сбора, известные на момент последнего визита. Так как это было наблюдательное исследование, для представления данных применялась только одномерная описательная статистика. Непрерывные данные представлены в виде ряда непропущенных значений, среднего значения, стандартного отклонения, медианы и диапазона значений. Дискретные данные представлены в виде абсолютной и относительной частотности (в %). Для дихотомических данных указан точный 95% ДИ.
Результаты исследования
В соответствии с критериями включения пациентов и замещения пропущенных данных анализируемую популяцию на визите 1 составил 1441 пациент. Доступная для анализа информация на завершающем визите 4 была представлена на 1328 человек (92,2% от количества пациентов, включенных в исследование), а 157 человек (10,9%) досрочно завершили участие в исследовании. Для 116 человек были указаны причины досрочного завершения исследования. Среди основных причин досрочного завершения исследования максимальное количество случаев составила инициатива пациента - 45,7% (53/116). Смерть пациента являлась причиной досрочного завершения исследования в 8,6% случаев (10/116).
На момент начала исследования средний возраст пациентов (n = 1441) составлял 68,4 ± 9,7 года; 58,3% женщин (840/1441). У 349 человек имелась инвалидность: I группа инвалидности отмечалась у 4,0% (14/349), II группа - у 75,4% (263/349) и III группа - у 20,6% (72/349).
Индекс массы тела у пациентов оценивали на момент начала исследования (визит 1), в среднем он составил 29,40 ± 5,32 кг/м2. Среди пациентов, для которых имелись валидные данные по статусу курения табака (n = 1438), 72,4% (1041/1438) никогда не курили, 22,9% (329/1438) курили в прошлом, 4,7% (68/1438) курили в настоящее время.
Среднее систолическое артериальное давление составило 136,80 ± 17,54 мм рт. ст., среднее диастолическое артериальное давление - 82,90 ± 10,25 мм рт. ст. Для качественного описания частоты сердечных сокращений были
приняты следующие значения: <60 в 1 мин (брадикардия), >60, но <100 в 1 мин (нормокардия), >100 в 1 мин (тахикардия). В группе лиц, которым была проведена ЭКГ на момент визита 1 (п = 1415), валидное описание частоты сердечных сокращений было представлено для 693 человек. Из них у 7,1% (49/693) отмечалась брадикардия, у 71,1% (493/693) - нормокардия и у 21,8% (151/693) - тахикардия.
Средняя длительность заболевания составляла 4,90 ± 5,54 года, медиана 3,0 года. На момент начала исследования (визит 1) пароксизмальная ФП наблюдалась у 44,6% человек (642/1441), персистирующая ФП - у 14,9% (214/1441), длительно персистирующая ФП - у 3,5% (50/1441) и постоянная ФП - у 37,1% (535/1441).
Предшествующая антитромботическая терапия. В прошлом (до начала исследования) 1265 пациентам была назначена различная антитромботическая терапия. Валидные данные по продолжительности терапии были представлены для 1252 пациентов, для 13 человек данные отсутствовали. Средняя продолжительность предшествующей антитромботической терапии на момент начала исследования составляла 2,90 ± 3,62 года, медиана 1,3 года. Применение АСК в виде монотерапии и/или в сочетании с гидроксидом магния отмечалось более чем в половине назначений: 25,1% (318/1265) и 25,5% (322/1265) соответственно, в сумме 50,6% (640/1265). Частота назначения варфарина составила менее 1/4 назначений - 23,1% (292/1265), еще 2 пациента (0,2%) принимали фениндион. Дабигатран получали 105 пациентов (8,3%), риварокса-бан - 119 (9,4%) и апиксабан - 54 (4,3%).
В группе лиц, включенных в анализ и ранее получавших варфарин (п = 292), у 284 пациентов с валидными данными среднее значение TTR на момент начала исследования (визит 1) составляло 50,70 ± 19,44%, медиана 51,5%.
Анамнез тромбоэмболических событий. Всего тромбоэмболические события до начала исследования отмечались у 316 (23,0%) из 1385 пациентов, у которых не были пропущены эти данные в индивидуальных картах. В том числе инсульт был зафиксирован в 14,4% случаев (195/1385), транзиторная ишемическая атака - в 6,0% (83/1385), системные эмболии - в 2,9% (40/1385).
Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Анализ частоты сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний осуществлялся после кодирования по Международной классификации болезней 10-го пересмотра. В группе лиц, включенных в анализ (п = 1441), информация о наличии или отсутствии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний была представлена для 1398 пациентов. Более чем у половины пациентов (52,0%) имела место артериальная гипертония; ишемическая болезнь сердца (ИБС) отмечалась более чем в 1/4 случаев (28,9%); ИМ ранее перенесли 13,2% пациентов (183/1385). Варикозное расширение вен нижних конечностей зафиксировано в 6,0% случаев. Сердечная недостаточность I функцио-
/—
Таблица 1. Риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc
Количество Количество пациентов
баллов абс. %
0 1 0,1
1 46 3,2
2 134 9,3
3 268 18,6
4 342 23,7
5 275 19,1
6 189 13,1
7 129 9,0
8 47 3,3
9 10 0,7
Всего 1441 100,0
Таблица 2. Риск развития кровотечения по шкале HAS-BLED
Количество Количество пациентов
баллов абс. %
0 18 1,2
1 328 22,8
2 465 32,3
3 352 24,4
4 155 10,8
5 89 6,2
6 23 1,6
7 6 0,4
8 2 0,1
9 0 0,0
Всего 1438 99,8
Нет данных 3 0,2
Итого 1441 100,0
нального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) была отмечена в 18,1% случаев (260/1440), II ФК - в 64,5% (929/1440), III ФК - в 17,0% (245/1440) и IV ФК - в 0,4% (6/1440). Перенесенные эпизоды кровотечения. Эпизоды кровотечения в анамнезе (до включения в исследование) были указаны в 7,4% случаев (107/1441). В том числе интракраниальное кровотечение было зафиксировано в 3 случаях, ретроперитонеальное - в 2. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) было отмечено в 1,3% случаев (17/1360), из нижних отделов ЖКТ - в 1,4% (19/1360). Внутриглазное кровотечение было зафиксировано в 1,5% случаев (21/1360). Сопутствующая терапия. Среди пациентов, совершивших >2 визитов в рамках исследования, у 1409 было
Атм>сферА. Новости кардиологии 4*2018 http://atm-press.ru
отмечено в общей сложности 7044 назначений сопутствующей терапии. С наибольшей частотой были представлены следующие препараты: аторвастатин - 806 назначений, бисопролол - 630, периндоприл - 531, торасемид - 401, амлодипин - 403, метопролол - 361, спиронолактон - 329, валсартан - 224, амиодарон - 195, индапамид -191, диго-ксин - 180, пропафенон - 140.
Оценка почечной функции. Среди включенных в анализ (n = 1441) валидные данные по оценке уровня клиренса креатинина на момент начала исследования были указаны для 1000 человек. У этих пациентов уровень клиренса креатинина, соответствующий нормальной функции почек (>80 мл/мин), был отмечен в 30,4% случаев (304/1000), уровень, соответствующий легкому нарушению функции почек (>50, но <80 мл/мин), - в 50,2% (502/1000), уровень, соответствующий нарушению средней степени (>30, но <50 мл/мин), - в 17,8% (178/1000), низкий уровень (<30 мл/мин), соответствующий тяжелому нарушению функции почек, - в 1,6% (16/1000).
Факторы риска развития инсульта и кровотечения. Риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc был оценен для всей группы лиц, включенных в анализ (n = 1441) (табл. 1). Среди них риск, соответствующий 0 баллов, был выявлен у 1 человека, риск, соответствующий 4 баллам, был выявлен у наибольшего количества пациентов - у 23,7% (342/1441). Максимальный риск, соответствующий 9 баллам, был выявлен в 0,7% случаев (10/1441). У 180 пациентов (48 женщин) риск оценивался в 1-2 балла. Средний балл по всей группе составил 4,4.
Риск развития кровотечения по шкале HAS-BLED. В группе лиц, включенных в анализ (n = 1441), риск развития кровотечения по шкале HAS-BLED на момент начала исследования (визит 1) был указан для 1438 человек (табл. 2). Среди них риск, соответствующий 0 баллов, был выявлен у 1,2% человек (18/1438), риск, соответствующий 2 баллам, был выявлен у наибольшего количества пациентов - у 32,3% (465/1438). Максимальный риск, соответствующий 8 баллам, был выявлен у 2 человек.
Терапия апиксабаном, назначенная в исследовании. В группе лиц, включенных в анализ (n = 1441), на момент начала исследования (визит 1) терапию апикса-баном в дозировке 5 мг 2 раза в день получали 79,8% пациентов (1150/1441), в дозировке 2,5 мг 2 раза в день -20,1% (290/1441). Среди 286 пациентов с представленной причиной снижение дозы в связи с возрастом >80 лет было указано в 43,4% случаев (124/286), в связи с массой тела <60 кг - в 15,4% (44/286), в связи с уровнем креатинина в плазме крови >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) - в 41,3% (118/286).
Ход и результаты исследования. Из общего числа пациентов, включенных в анализ (n = 1441), завершили наблюдение в соответствии с протоколом 1284 человека (89,1%), а 157 человек (10,9%) досрочно завершили учас-
тие в исследовании. Из группы пациентов, включенных в анализ, досрочно завершили свое участие в наблюдении 157 человек. Для 116 человек были указаны причины досрочного завершения исследования. Среди основных причин максимальное количество случаев составила инициатива пациента - 45,7% (53/116); смерть пациента составила 8,6% случаев (10/116).
Для пациентов, досрочно завершивших участие в наблюдении (п = 157), было оставлено 39 комментариев по поводу причин досрочного завершения. Среди дополнительных причин более половины случаев составили экономические проблемы - 51,3% (20/39), а рекомендации другого врача - более 1/3 случаев (35,9% (14/39)).
Количество случаев НЯ (не кровотечений) на протяжении всего исследования. В группе пациентов, совершивших >2 визитов в рамках исследования (1433 человека), НЯ возникали у 124 человек. У этих пациентов было отмечено 158 НЯ. Для 85 НЯ были представлены валидные данные по диагнозу. Среди указанных НЯ отсутствие связи с приемом препарата и маловероятная связь с приемом препарата отмечены для 43,7% (69/158) и 17,1% (27/158) НЯ соответственно, вероятная связь - для 22,2% НЯ (35/158) и определенная связь - для 5,7% НЯ (9/158). Нежелательные явления, представленные кровотечениями различной природы и локализации, а также ФП описываются в соответствующих разделах.
Перенесенные эпизоды кровотечений. В период исследования эпизоды кровотечений различной локализации были отмечены в 60 случаях (табл. 3). Наиболее часто фиксировались носовое кровотечение (13 случаев), гематомы на конечностях (11 случаев), гематурия (9 случаев). Кровотечения из различных отделов ЖКТ в совокупности составляли максимальное количество случаев - 21 (по 7 случаев пришлось на кровотечения из ротовой полости, верхних и нижних отделов ЖКТ).
Эпизоды кровотечений были различной степени тяжести. Наиболее часто фиксировалось легкое кровотечение -53 случая. Клинически значимое небольшое кровотечение было отмечено в 6 случаях. За весь период исследования был зафиксирован 1 эпизод большого кровотечения.
Перенесенные тромбоэмболические события. В период исследования эпизоды различных тромбоэмбо-лических событий были отмечены в 7 случаях (табл. 4). Наиболее часто фиксировался инсульт - 5 случаев.
Кардиоверсия. В период исследования кардиоверсия была проведена в 92 случаях: в 86 - фармакологическая, в 6 - электрическая. Восстановление ритма зафиксировано в 86 случаях, а в 6 случаях ритм восстановлен не был. Осложнений при проведении кардиоверсии не было.
Приверженность лечению. По результатам визита 2 (п = 1433), валидные данные по приверженности лечению препаратом апиксабан с момента визита 1 были указаны для 1380 пациентов. Среди них прием препарата без про-
Таблица 3. Первичная локализация кровотечений (абс.'
Локализация Визит 2 Визит 3 Визит 4 Весь период исследования
Бронхи 0 0 1 1
Вагинальное кровотечение 0 0 1 1
Гематурия 5 1 3 9
ЖКТ
верхние отделы 3 2 2 7
нижние отделы 3 4 0 7
Конечности 3 6 2 11
Маточное кровотечение 0 1 0 1
Носовое кровотечение 6 3 4 13
Поверхностные гематомы 0 0 1 1
Ротовая полость 3 3 1 7
Удлинение времени кровотечения 1 0 0 1
Неясная локализация 0 1 0 1
Всего кровотечений 24 21 15 60
Нет данных 0 0 1
Пациенты без кровотечений 1409 1357 1312
Всего пациентов в исследовании 1433 1378 1328
Таблица 4. Тромбоэмболические события
Событие Визит 2 Визит 3 Визит 4 Весь период исследования
Инсульт 1 2 2 5
Неуточненное тромбоэмболическое событие 1 0 0 1
Системная эмболия 0 0 1 1
Всего событий 2 2 3 7
Нет данных 1 0 1
Событий не было 1430 1376 1324
Всего пациентов в исследовании 1433 1378 1328
пуска был отмечен у 96,7% пациентов (1335/1380), пропуск <2 приемов препарата в неделю - у 2,2% (31/1380), пропуск >2 приемов препарата в неделю - у 0,9% (12/1380). Отказ от приема препарата был зафиксирован в 2 случаях.
На визите 3 (п = 1378) валидные данные по приверженности лечению препаратом апиксабан были указаны для 1316 пациентов. Среди них прием препарата без пропуска был отмечен у 1285 пациентов (97,6%). Пропуск <2 приемов
препарата в неделю был отмечен в 1,4% случаев (19/1316), пропуск >2 приемов препарата - в 0,8% (11/1316). Отказ от приема препарата был зафиксирован в 1 случае.
И наконец, во время визита 4 (n = 1328) данные по приверженности лечению были указаны для 1276 человек. Не пропускали прием препарата 1255 человек (98,4%). Пропуск <2 приемов препарата в неделю был отмечен в 1,2% случаев (15/1276), пропуск >2 приемов препарата - в 0,5% (5/1276).
Причины прекращения или прерывания терапии апиксабаном. По результатам всего периода исследования, терапия апиксабаном была прервана или прекращена в 174 случаях, при этом наиболее частой причиной явились экономические соображения - 62 случая. Второй по частоте причиной прекращения или прерывания терапии были различные НЯ и кровотечения - всего 39 случаев (25 и 14 соответственно). В 35 случаях пациенты отказались от продолжения лечения апиксабаном. Рекомендации другого врача послужили причиной прекращения или прерывания терапии апиксабаном в 22 случаях.
Обсуждение результатов
Как продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях, пероральные антикоагулянты эффективно снижают риск кардиоэмболического инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной ФП. Отсутствие лечения или преждевременное прекращение лечения варфарином являлось распространенной проблемой как по результатам многочисленных клинических исследований, так и по данным регистров [11]. По данным исследований ARISTOTLE и ROCKET AF, у пациентов с ФП приверженность лечению ривароксабаном и апиксабаном на протяжении 2 лет была сопоставима с таковой для вар-фарина (76-78%), в то время как терапия дабигатраном в исследовании RE-LY ассоциировалась с более низкой приверженностью в сравнении с варфарином (79 против 83%) [6, 8, 9, 12].
При несомненной эффективности в отношении профилактики инсульта и системных эмболий АВК имеют некоторые особенности, затрудняющие их широкое применение в повседневной клинической практике [12]. Таковыми являются медленное начало/прекращение действия, необходимость подбора дозы индивидуально каждому пациенту, узкое терапевтическое окно, потребность в регулярном лабораторном контроле уровня антикоагуляции, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, а также генетически обусловленная повышенная чувствительность к варфарину. Связанные с этим трудности при лечении пациентов с ФП приводят к снижению приверженности приему антикоагулянтов и нередко к прекращению анти-коагулянтной терапии по инициативе пациента.
Появление в клинической практике пероральных антикоагулянтов прямого действия - дабигатрана, риварокса-бана и апиксабана, а недавно и эдоксабана, которые име-
ют целый ряд преимуществ по сравнению с варфарином (быстрое начало/прекращение действия, назначение в фиксированных дозах, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном контроле, отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами, значительно меньшее число лекарственных взаимодействий, меньшая опасность внутричерепных кровотечений), должно способствовать их более широкому применению.
Между тем в России опыт использования новых пер-оральных антикоагулянтов относительно ограничен. В частности, практически отсутствует информация о применении апиксабана у пациентов с ФП в условиях реальной клинической практики в России. Препарат представляет собой селективный ингибитор фактора свертывания Xa, активный при пероральном приеме в качестве антикоагу-лянтного и антитромботического средства. Апиксабан является обратимо действующим и высокоактивным ингибитором фактора свертывания Xa человека с К, (константа ин-гибирования) 0,08 ± 0,01 нмоль и высокой степенью селективности в сравнении с другими протеазами свертывания и структурно родственными ферментами, принимающими участие в переваривании и фибринолизе.
Следует напомнить, что эффективность применения апиксабана у пациентов с неклапанной ФП изучалась в клинической программе, состоявшей из двух исследований - AVERROES и ARISTOTLE [7, 8]. Всего в эту программу было включено 23 799 пациентов, в том числе 11 927 в группу апиксабана. AVERROES - рандомизированное двойное слепое двойное маскированное международное исследование, включавшее более 5500 человек с неклапанной ФП, которые не подходили для терапии АВК (в том числе с суммой баллов по шкале CHADS2 0-1) по существующим на тот момент рекомендациям (в последних обновленных рекомендациях указывается, что антикоагулянтную профилактику следует рассматривать уже при 1 балле по шкале CHA2DS2-VASc у мужчин и при 2 баллах у женщин) [1, 13]. Пациенты получали либо апиксабан 5,0 мг 2 раза в сутки (или 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, соответствовавших >2 критериям: возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин сыворотки >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)), либо АСК в дозе 81-324 мг. Исследование AVERROES было прекращено досрочно в связи с получением достоверных данных о превосходстве апиксабана над АСК в отношении профилактики инсульта и системной эмболии при равном риске геморрагических осложнений.
Следующим этапом являлось сравнение апиксабана с "золотым стандартом" антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП - варфарином. Было проведено рандомизированное двойное слепое двойное маскированное международное исследование ARISTOTLE, включавшее более 18 000 пациентов с неклапанной ФП. Пациенты получали либо апиксабан в таких же дозах, как и в предыдущем исследовании, либо варфарин с поддержанием значений
МНО в пределах 2,0-3,0 [8]. Основной целью исследования было доказать не меньшую, чем у варфарина, эффективность апиксабана в профилактике инсульта и системной эмболии. Было продемонстрировано, что для профилактики инсульта и системной эмболии апиксабан более эффективен, чем АВК (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% ДИ 0,66-0,95; p < 0,001). При этом риск больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний при применении апи-ксабана был значительно ниже, чем в группе АВК (ОР 0,69; 95% ДИ 0,60-0,80; p < 0,001). Кроме того, на фоне приема апиксабана отмечалось более выраженное уменьшение общей смертности, чем на фоне приема АВК. Таким образом, на основании данных, полученных в ARISTOTLE, можно сделать вывод, что апиксабан - единственный перораль-ный антикоагулянт, доказавший большую эффективность по сравнению с АВК в отношении всех трех конечных точек: развитие острого нарушения мозгового кровообращения, возникновение геморрагических осложнений и общая смертность.
Поскольку популяция реальной клинической практики отличается от популяции клинических исследований, не ясно, являются ли безопасность и эффективность апи-ксабана аналогичными данным, полученным в клинических исследованиях. Настоящее исследование было организовано с целью описания профиля пациентов, получающих апиксабан, оценки безопасности и эффективности применения этого перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной ФП в реальной клинической практике в России, а также приверженности пациентов лечению. Главная задача исследования заключалась в сопоставлении частоты случаев большого кровотечения в популяции российских пациентов с ФП, получающих апиксабан в условиях рутинной клинической практики, и их частоты на фоне приема апиксабана в условиях контролируемых клинических исследований.
В соответствии с критериями включения/исключения в 20 регионах РФ в исследование был включен 1441 пациент (средний возраст 68 лет) с верифицированной ФП неклапанного генеза, из этих пациентов у 1328 (92,2%) была доступна для анализа информация на визите 4 через 12 мес наблюдения.
Обращает на себя внимание тяжесть течения заболевания у пациентов: до включения в исследование у 23,0% лиц уже произошли тромбоэмболические события. Инсульт был зафиксирован в 14,4% случаев, транзиторная ишемиче-ская атака - в 6,0%, системные эмболии - в 2,9%. Инфаркт миокарда ранее перенесли 13,2% пациента. Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc у обследованных нами пациентов составил 4,4, что свидетельствует об очень высоком риске развития церебральных и системных эмболий.
Полученные нами данные (50,6% пациентов с ФП принимали разные формы АСК) вновь подтвердили, что, несмотря на то что антитромбоцитарные препараты не ре-
комендованы для применения независимо от количества баллов по шкале CHA2DS2-VASc [1], АСК по прежнему занимает 1-е место в антитромботической терапии у пациентов с ФП в Российской Федерации. Можно предполагать, что часть пациентов принимали АСК скорее в связи с диагнозом ИБС, что объясняет высокую частоту ее назначения. Как было отмечено выше, ИБС имела место у 28,9% пациентов, а ИМ ранее перенесли 13,2% пациентов.
Эпизоды кровотечения в анамнезе встречались в 7,4% случаев. Следует отметить, что в общей сложности 95,9% пациентов до включения в регистр получали антитромбо-тическую терапию, однако больше половины из них (50,6%) принимали только АСК. Варфарин получали 23,1% пациентов, а новые пероральные антикоагулянты - в общей сложности 22% (дабигатран - 105 пациентов, ривароксабан -119 и апиксабан - 54). Терапия варфарином, как показал анализ TTR (среднее значение 50%), проводилась недостаточно адекватно.
За период исследования в общей сложности было зарегистрировано 60 случаев кровотечений (4,2%) у 1433 пациентов. Большинство кровотечений (21 из 60) были связаны с ЖКТ и, как и остальные случаи, по большей части (кроме 7 случаев) не имели существенного клинического значения. Частота больших кровотечений составила 0,07% (1/1433), что существенно меньше, чем в исследовании ARISTOTLE (2,1%). Это свидетельствует о высокой безопасности терапии апиксабаном в условиях реальной клинической практики. К этому следует также добавить низкую частоту прекращения или прерывания лечения по таким причинам, как различные НЯ и кровотечение - суммарно 39 случаев (25 и 14 случаев соответственно). Рекомендации другого врача явились причиной прекращения/прерывания терапии апиксабаном в 22 случаях. К сожалению, нет сведений о том, почему были даны такие рекомендации.
По данным систематического обзора 26 исследований реальной клинической практики по сравнению риска развития больших кровотечений у пациентов с неклапанной ФП на фоне применения антикоагулянтов, прием новых пероральных антикоагулянтов по сравнению с варфари-ном ассоциируется с более низким риском кровотечений, при этом апиксабан оказался наиболее безопасным среди них [14].
Несмотря на тяжесть состояния обследованной популяции пациентов (средний балл по шкале CHA2DS2-VASc 4,4), частота тромбоэмболических событий в течение года наблюдения оказалась низкой - 0,5% (7/1433). Это также подтверждает эффективность терапии апиксабаном при неклапанной ФП.
Недавно были опубликованы данные об особенностях антитромботической терапии у пациентов с ФП в Красноярске [15]. На базе кардиологического отделения клиники НИИ медицинских проблем Севера был создан регистр пациентов с ФП, в который вошел 281 больной (46,3%
мужчин; средний возраст 67,4 года), для изучения риска тромбоэмболических осложнений и оценки адекватности антитромботической терапии у больных с ФП. По данным этого регистра, у пациентов средний балл по шкале CHA2DS2-VASc составил 3,6 (2,0-5,0), что сопоставимо с данными международного регистра GARFIELD, в котором средний балл риска тромбоэмболизма составил 3,2, и Европейского регистра больных с ФП (PREFER in AF) -3,4 балла [16, 17].
В указанном регистре подавляющее большинство обследованных - 93,6% (263/281) относились к категории высокого риска кардиоэмболических инсультов и имели абсолютное показание к терапии антикоагулянтами, причем у 13,5% больных было >6 баллов. Схожие данные наблюдаются в европейском регистре EORP-AF, в котором высокий риск по шкале CHA2DS2-VASc имели 81,2% обследованных [18].
В красноярском регистре ФП оценивали объем анти-тромботической терапии на догоспитальном этапе. Значительная доля больных, которым были показаны антикоагулянты, принимали только антиагреганты - 177 человек (67%); варфарин принимали 21% пациентов, новые антикоагулянты - 9%, и не получали антитромботической терапии 2% пациентов [15].
В одной из российских работ для оценки фармакоэко-номических аспектов профилактики тромбоэмболических осложнений были проведены исследования с использованием метода моделирования, позволяющие выявить наиболее предпочтительную альтернативу с позиции системы здравоохранения на период дожития пациентов с неклапанной ФП [19]. Моделирование осуществлялось на основе результатов рандомизированных клинических исследований ARISTOTLE, AVERROES, ROCKET AF и RE-LY [6-9]. Анализ осуществляли с учетом средневзвешенной цены на антикоагулянтные препараты по результатам госзакупок за 2013 г. Затраты на терапию осложнений соответствовали тарифам обязательного медицинского страхования по Санкт-Петербургу на 2014 г
Результаты проведенных фармакоэкономических исследований продемонстрировали, что апиксабан характеризуется наибольшей эффективностью в отношении предотвращения ишемического инсульта и обеспечивает максимальное снижение смертности пациентов от сердечно-сосудистых причин в сравнении со всеми остальными антитромботическими препаратами [20, 21]. При этом он также обеспечивает снижение частоты крупных внечереп-ных, внутричерепных и небольших клинически значимых кровотечений в сравнении с варфарином, дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабаном [20, 21]. Кроме того, пациенты, принимающие апиксабан, реже отказываются от антикоагулянтной терапии в сравнении с другими новыми пероральным антикоагулянтами [20].
Одной из важных задач завершенного исследования была оценка приверженности терапии апиксабаном. До включения в протокол 28,3% пациентов не получали никакой антитромботической терапии, а большая часть лиц принимали только АСК (50,6%) или фактически не получали адекватного лечения. В соответствии с протоколом исследования приверженность терапии изучаемому препарату оценивалась на визитах 2, 3 и 4 по ответам пациентов на вопрос о том, как часто они пропускали прием назначенной дозы апиксабана в период между визитами. Не пропускали прием препарата 96,7% пациентов при опросе на визите 2, 97,6% на визите 3 и 98,4% на визите 4. Таким образом, в течение всего года наблюдения сохранялась высокая приверженность терапии апиксабаном.
Приверженность к антикоагулянтной терапии при приеме апиксабана и ривароксабана в реальной практике изучалась в Швеции [22]. Это было проспективное когортное исследование с использованием базы данных клиники, в которой наблюдалось 493 пациента с ФП. Количество пациентов с приверженностью лечению >80% в группе апиксабана составило 97% и в группе ривароксаба-на - 96%. Было сделано заключение, что приверженность приему апиксабана 2 раза в день и ривароксабана 1 раз в день в реальной практике является высокой и различия от сутствуют.
Ограничения исследования
Поскольку это исследование являлось наблюдательным (регистр) и проводилось в условиях рутинной клинической практики в России, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Исследование было неконтролируемым, без строгого мониторинга, в отличие от клинических исследований. В исследовании были задействованы врачи, большинство из которых не имели достаточного опыта участия в клинических исследованиях, что для наблюдательных исследований является допустимым. Это может влиять на качество данных. Тем не менее в исследовании была описана популяция пациентов с ФП, оценены эффективность и безопасность терапии апиксабаном в широкой популяции, сформированной на основе рутинной клинической практики в России. Это может представлять полезную информацию для российских врачей в дополнение к данным, получаемым в глобальных клинических исследованиях (регистрах) апиксабана.
Заключение
В нашей стране впервые было проведено исследование, целью которого являлось изучение эффективности и безопасности нового перорального антикоагулянта апи-ксабана в реальной клинической практике у пациентов с ФП по сравнению с результатами контролируемых клинических исследований. Было продемонстрировано, что популяция российских пациентов с ФП отличается высоким риском развития осложнений и явно недостаточно эффек-
тивным антитромботическим лечением. Использование апиксабана в дозе 5,0 или 2,5 мг 2 раза в день в соответствии с инструкцией в течение 1 года сопровождалось высокими безопасностью (низкий риск кровотечений и других НЯ) и эффективностью (низкий риск тромбоэмболических событий).
Исследование было выполнено на грант компании "Пфайзер".
Список литературы
1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Var-das P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GY Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tama-rgo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamora-no JL, Zeppenfeld K. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016 Nov;18(11):1609-78.
2. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clinical Epidemiology 2014 Jun;6:213-20.
3. Kim MH, Johnston SS, Chu BC, Dalal MR, Schulman KL. Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States. Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes 2011 May;4(3):313-20.
4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Annals of Internal Medicine 2007 Jun;146(12):857-67.
5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014 Mar;383(9921):955-62.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(12):1139-51.
7. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golit-syn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zan-etti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Mar;364(9):806-17.
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(11):981-92.
9. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investiga-
tors. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2011 Sep;365(10):883-91.
10. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Spinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Ha-nyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2013 Nov;369(22):2093-104.
11. Chatterjee S, Sardar P, Giri JS, Ghosh J, Mukherjee D. Treatment discontinuations with new oral agents for long-term anticoagulation: insights from a meta-analysis of 18 randomized trials including 101,801 patients. Mayo Clinic Proceedings 2014 Jul;89(7):896-907.
12. Воробьева Н.М., Карпов Ю.А. Приверженность к лечению пер-оральными антикоагулянтами у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Атмосфера. Новости кардиологии 2017;3:38-46.
13. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010 0ct;12(10):1360-420.
14. Deitelzweig S, Farmer C, Luo X, Vo L, Li X, Hamilton M, Horblyuk R, Ashaye A. Risk of major bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a systematic review of real-world observational studies. Current Medical Research and Opinion 2017 Sep;33(9):1583-94.
15. Тучков A.A., Гоголашвили Н.Г., Яскевич Р.А. Состояние и адекватность антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий в клинической практике. Лечащий врач 2018;7:7-10.
16. Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). American Heart Journal 2012 Jan;163(1):13-9.e1.
17. Kirchhof P, Ammentorp B, Darius H, De Caterina R, Le Heuzey JY Schilling RJ, Schmitt J, Zamorano JL. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the prevention of the thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014 Jan;16(1):6-14.
18. Lip GY Laroche C, Ioachim PM, Rasmussen LH, Vitali-Serdoz L, Petrescu L, Darabantiu D, Crijns HJ, Kirchhof P, Vardas P, Tavazzi L, Maggioni AP, Boriani G. Prognosis and treatment of atrial fibrillation patients by European cardiologists: one year follow-up of the EURObservational Research Programme-Atrial Fibrillation General Registry Pilot Phase (EORP-AF Pilot registry). European Heart Journal 2014 Dec;35(47):3365-76.
19. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения апиксабана для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(1):60-2.
20. Рудакова А.В., Татарский Б.А. Фармакоэкономические аспекты применения апиксабана и других новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология 2014;54(7):43-52.
21. Рудакова А.В., Парфенов В.А. Фармакоэкономические аспекты профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: применение апиксабана по сравнению с варфарином и ацетилсалициловой кислотой. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014;10(3):275-82.
22. Al-Khalili F, Lindström C, Benson L. Adherence to anticoagulant treatment with apixaban and rivaroxaban in a real-world setting. Clinical Trials and Regulatory Science in Cardiology 2016 Jun;18:1-4. j
с
The Study of Safety and Efficacy of Apixaban in Patients
with Nonvalvular Atrial Fibrillation in Real Clinical Practice in Russia
Yu.A. Karpov
Atrial fibrillation is one of the most frequent cardiac arrhythmias that significantly increases the risk of cerebral catastrophes and subsequent disability. Antithrombotic therapy with anticoagulants serves as an effective strategy for prevention of stroke and systemic embolism. The efficacy and safety of apixaban have been proven in large controlled studies. Observational studies will help to find out if data obtained in randomized studies are consistent with real clinical practice. Multicenter non-interventional study included 1,441 patients with nonvalvular atrial fibrillation who received apixaban for 1 year in routine clinical practice in Russia. The study confirmed high safety (low frequency of bleeding) and efficacy (low risk of thromboembolic events) of apixaban in dose of 5.0 or 2.5 mg 2 times a day, as well as compliance of Russian patients who received the drug in real clinical practice. Key words: atrial fibrillation, anticoagulants, apixaban, real clinical practice, safety, efficacy, compliance.
