CC BY
27
УДК 616.12-008.1
ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИИ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ вРС5, СЛБй2, 1^0Б1ЛР, вРШЬ С ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТЬЮ В РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
Владимир Николаевич МАКСИМОВ12, Анастасия Андреевна ИВАНОВА1, Павел Сергеевич ОРЛОВ13, Динара Евгеньевна ИВАНОЩУК13, Сергей Владимирович САВЧЕНКО24, Михаил Иванович ВОЕВОДА13
1 ФГБУ НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН
630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1
2 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
3 ФГБУН Институт цитологии и генетики СО РАН
630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10
4 ГУЗ Новосибирское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 134
Цель исследования - изучение ассоциации ге3864180 гена GPC5, ге3010396 гена CASQ2, ге10918859 гена NOS1AP, ге9862154 региона гена GPD1L с внезапной сердечной смертью в русской популяции. Материал и методы. Группа лиц, умерших внезапной сердечной смертью (п = 352), контрольная группа, подобранная по полу и возрасту (п = 195), группа подростков (п = 297). По частотам генотипов и аллелей ге10918859 гена NOS1AP, ге9862154 региона гена GPD1L не найдено статистически значимых различий между группами. По частотам генотипов ге3864180 гена GPC5, ге3010396 гена CASQ2 обнаружены статистически значимые различия между группой мужчин, умерших внезапной сердечной смертью, и контрольной группой (отношение шансов ОШ = 0,4, 95 % доверительный интервал ДИ 0,2-0,8, р = 0,020; ОШ = 0,4, 95 % ДИ 0,2-0,7, р = 0,006 соответственно). ге3864180 гена GPC5 и ге3010396 гена CASQ2 ассоциированы с внезапной сердечной смертью у мужчин в русской популяции.
Ключевые слова: внезапная сердечная смерть, однонуклеотидный полиморфизм, GPC5, CASQ2, NOS1AP, GPD1L.
Внезапная сердечная смерть (ВСС) по определению ВОЗ - внезапное прекращение сердечной деятельности вследствие сердечно-сосудистых причин у лиц с известной или неизвестной ранее кардиальной патологией, наступившее в течение одного часа с момента возникновения первых угрожающих симптомов. При этом чаще всего до наступления летального исхода состояние больных оценивается окружающими как стабильное, не вызывающее опасений, что и обусловливает высокую смертность таких пациентов даже при своевременно начатых реанимационных мероприятиях.
По данным ВОЗ на 2010 г., 56 % всех случаев смерти населения в Российской Федерации приходится на сердечно-сосудистые заболевания, из которых 10 % составляет ВСС [7]. В России ВСС практически в 2 раза превышает смертность от таких социально значимых заболеваний, как злокачественные новообразования бронхов, трахеи и легких, и в 5 раз - от злокачественных новообразований молочной железы [7]. Риск возникновения ВСС у мужчин в 3 раза выше, чем у женщин. Возрастной риск ВСС совпадает с таковым при ИБС, которая является наиболее частым субстратом для развития ВСС [5, 12, 13]. Таким обра-
Максимов В.Н. - д.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических
заболеваний, e-mail: medik11@mail.ru
Иванова А.А. - ординатор, e-mail: ivanova_a_a@mail.ru
Орлов П.С. - младший научный сотрудник, e-mail: orlovpavel86@gmail.com
Иванощук Д.Е. - младший научный сотрудник, e-mail: dinara2084@mail.ru
Савченко С.В. - д.м.н., проф. кафедры судебной медицины
Воевода М.И. - д.м.н., проф., чл.-кор. РАМН, директор, e-mail: mvoevoda@ya.ru
зом, чаще всего ВСС умирают мужчины, причем большая часть из них находится в трудоспособном возрасте, что делает ВСС значимой социально-экономической проблемой.
Но в современной как российской, так и зарубежной медицине достоверных и информативных методов диагностики предрасположенности к ВСС не существует. В мире активно изучается вклад молекулярно-генетических маркеров (мутаций и полиморфизмов генов) в развитие данной нозологии. Найденные генетические маркеры могут быть эффективно использованы для установления причины смерти в случае, когда она остается невыясненной после судебно-медицинского исследования, а также для диагностики предрасположенности к ВСС у лиц с наличием факторов риска и отягощенной наследственностью по данной нозологии.
В последних зарубежных исследованиях, в том числе полногеномных, показана ассоциация ВСС с рядом однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов GPC5, CASQ2, NOS1AP, GPD1L на фоне ИБС [4, 16].
Ген GPC5 (13q31.3) кодирует белок глипикан 5, член семейства гепарансульфатных протеогли-канов [6]. Ассоциация rs3864180 с ВСС на фоне ИБС была впервые найдена в ходе полногеномного исследования, проведенного на базе попу-ляционного проекта ВСС Oregon-SUDS (Oregon Sudden Unexpected Death Study, США) [4]. Ранее ни один полиморфизм гена не был описан как мо-лекулярно-генетический маркер развития какой-либо сердечно-сосудистой патологии.
Согласно результатам поэтапного исследования, выполненного на базе того же популяци-онного проекта Oregon-SUDS в 2011 г., показана ассоциация ряда ОНП генов CASQ2, NOS1AP, GPD1L с ВСС на фоне ИБС [16]. В исследование включено 1424 ОНП 18 генов, проверенных на причастность к ВСС, положительная ассоциация выявлена для 36 ОНП, которые в дальнейшем были проверены в независимых исследованиях «случай - контроль». В итоге статистически значимая ассоциация с ВСС показана только для 6 ОНП: rs17500488, rs3010396, rs7366407 гена CASQ2; rs12084280, rs1091885 гена NOS1AP, rs9862154, расположенного на расстоянии 26 тысяч пар оснований (Кб) от гена GPD1L. Ранее данные ОНП этих генов не рассматривались в отношении развития ВСС, тогда как другие полиморфизмы и мутации генов CASQ2, NOS1AP, GPD1L найдены ассоциированными с состояниями, лежащими в основе развития ВСС.
Ген CASQ2 (1p11-p13.3) кодирует протеин, являющийся главным кальцийсвязывающим белком терминальной цистерны саркоплазматического
ретикулума сердечной мускулатуры [12]. Ранее известные мутации гена (del, R33Q, D307H) ассоциированы с развитием желудочковой тахикардии, которая в 8 % случаев становится непосредственным предиктором ВСС [10, 14, 15].
Ген NOS1AP (1q23.3) кодирует адаптерный белок NO-синтазы, который регулирует активацию нейрональной NO-синтазы. На мышах показано, что нейрональная NO-синтаза изменяет сердечную сократимость, играет роль в сердечной деполяризации [9]. В Роттердамском попу-ляционном исследовании выявлена ассоциация аллеля G rs10494366 с удлинением интервала QT на 3,8 мс, аллеля G rs10918594 с удлинением интервала QT на 3,6 мс, но не установлено статистически значимой ассоциации между ОНП гена NOS1AP и ВСС [3].
Ген GPD1L (3p22.3) кодирует глицерол-3-фосфатдегидрогеназу. Известные полиморфизмы гена ассоциированы с риском развития синдрома Бругада, который в ряде случаев также является причиной развития ВСС [11].
Обнаруженная в зарубежных исследованиях связь полиморфизмов генов CASQ2, NOS1AP, GPD1L, GPC5 с ВСС требует обязательной проверки в исследованиях дизайна «случай - контроль» с целью подтверждения наличия ассоциации с ВСС в конкретных популяционных группах и изучения особенностей вовлечения ОНП в развитие данной нозологии. Ранее в России исследований ассоциации полиморфизмов данных генов с ВСС проведено не было.
материал и методы
Группа ВСС сформирована c использованием критериев ВОЗ, в период с 1999 по 2012 г. Ау-топсийный материал (352 образца) был набран у внезапно умерших жителей Октябрьского района г. Новосибирска, подвергшихся судебно-медицинскому исследованию. Средний возраст умерших - 53,2 ± 8,7 года. Доля мужчин в группе ВСС составляла 70,9 %, женщин - 29,1 %. С учетом ограниченной информации о времени развития летального исхода в исследуемую группу включены случаи смерти, развившиеся в течение одного часа или при отсутствии свидетелей смерти в течение не более 24 часов и расцененных по данным аутопсии как смерть сердечного генеза. В группу не включались умершие с морфологическими изменениями, характерными для инфаркта миокарда, кардиомиопатий.
Группа контроля (здоровые лица, жители того же района города, n = 195) была подобрана по полу и возрасту из банка ДНК, сформированного во время проведения между-
народных исследований HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) и MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease). Мужчины составили 64,5 %, женщины 35,5 %, средний возраст - 53,5 ± 8,3 года. Группа подростков, учащихся общеобразовательных школ Октябрьского района г. Новосибирска (14-17 лет, средний возраст 15,5 ± 0,9 года, n = 297), сформирована в 2003 г. в ходе проведенного ФГБУ НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН одномоментного популяционного исследования школьников. Мальчики составили 83,0 %, девочки - 17,0 %.
ДНК выделяли методом фенолхлороформной экстракции из аутопсийного материала (ткани миокарда) и крови лиц, включенных в контрольные группы [2]. Выбор ОНП определялся последними известными данными о связи этих полиморфизмов с внезапной сердечной смертью в зарубежных исследованиях. Для проверки ассоциации с ВСС в русской популяции были отобраны полиморфизмы rs3864180 гена GPC5, rs3010396 гена CASQ2, rs10918859 гена NOS1AP, rs9862154 региона гена GPD1L. Детекцию полиморфизма rs3864180 гена GPC5 проводили методом ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин ре-стрикционных фрагментов (ПДРФ). Генотипиро-вание по полиморфизмам rs3010396 гена CASQ2, rs10918859 гена NOS1AP, rs9862154 региона гена GPD1L выполнено методом ПЦР в реальном времени на приборе AB 7900НТ с использованием TaqMan зондов (Applied Biosystems, США).
При статистической обработке результатов определены частоты генотипов и аллелей, изучаемых ОНП в группе с ВСС и в контрольных группах, с использованием критерия с2 оценено соответствие частот генотипов равновесию Хар-ди-Вайнберга в контрольной группе. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполняли с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия с2 по Пирсону. В случае четырехпольных таблиц применяли точный двусторонний критерий Фишера с поправкой Йетса на непрерывность. Относительный риск ВСС по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов с использованием точного двухстороннего критерия Фишера и критерия С2 по Пирсону. Далее в контрольной группе проводили анализ различий по ряду показателей у носителей разных генотипов (уровень систолического, диастолического, пульсового давления, частота сердечных сокращений, уровень общего холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, индекс атерогенности, уровень глюкозы). Нормальность распределения значений показателей проверяли с помощью те-
ста Колмогорова-Смирнова для одной выборки. В случае ненормального распределения значений использовали Н-тест Крускала-Уоллиса для двух и более выборок и U-тест Манна-Уитни для двух независимых выборок.
При разделении групп по возрасту был выбран возраст 50 лет. Возраст старше 50 лет является одним из факторов риска развития ИБС, которая является наиболее частым субстратом для развития ВСС. Таким образом, были условно разделены случаи ВСС, в основе которых, скорее всего, лежит ИБС, и случаи ВСС с другой патофизиологической основой. Группа подростков включена в исследование с целью обнаружения возможной возрастной динамики частот генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов генов. Такой факт описан нами ранее для rs2228314 гена SREBF2 [1].
Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН.
результаты и их обсуждение
Частоты генотипов всех изучаемых полиморфизмов в контрольных группах находятся в равновесии Харди-Вайнберга (см. таблицу).
По частотам генотипов полиморфизма rs3864180 гена GPC5 найдены статистически значимые различия между группой мужчин, умерших ВСС в возрасте старше 50 лет, и группой контроля аналогичного пола и возраста (р = 0,048), частота встречаемости генотипа GG в группе мужчин, умерших ВСС, в 0,4 раза меньше, чем в группе контроля (95 % ДИ 0,2-0,8; р = 0,020) (рис. 1). В ходе полногеномного исследования по поиску генетических маркеров ВСС, проведенного на базе популяционного проекта Oregon-SUDS, найдена ассоциация между rs3864180 гена GPC5 и частотой ВСС [4]. В этом исследовании в группу ВСС были включены мужчины и женщины европеоидной расы, умершие ВСС и имеющие в анамнезе ИБС, в том числе инфаркт миокарда. Контрольная группа была подобрана по полу и возрасту, при этом лица, включенные в контрольную группу, также имели признаки ИБС. 75 % лиц группы ВСС и 90 % лиц контрольной группы были старше 50 лет. В результате исследования выбраны приоритетные ОНП, которые могли быть генетическими маркерами ВСС, их частоты проверены на лицах европеоидной и негроидной расы с ВСС из популяционных исследований ARIC (the Atherosclerosis Risk in Communities Study) и CHS (the Cardiovascular Health Study). Полученная статистически значимая ассоциация ОНП с ВСС, как и наблюдаемое уменьшение ин-
Таблица
Частоты генотипов в исследуемых группах
Ген ОНП Генотип Контрольная группа ВСС Группа подростков
n % n % n %
GPC5 rs3864180 GG 23 13,2 45 13,2 39 13,4
AG 89 51,1 172 50,4 130 44,8
AA 62 35,6 124 36,4 121 41,8
CASQ2 rs3010396 AA 52 26,7 81 20,9 79 26,6
AG 99 50,8 173 44,7 148 49,8
GG 44 22,5 95 24,5 70 23,6
NOS1AP rs10918859 AA 10 5,2 20 5,2 20 6,8
AG 67 34,7 143 37,0 107 36,5
GG 116 60,1 189 48,8 166 56,7
GPD1L rs9862154 CC 132 68,1 238 69,0 198 67,3
CG 53 27,3 94 27,2 82 27,9
GG 9 4,6 13 3,8 14 4,8
тервала QT, были более выраженными у женщин, лиц без инфаркта миокарда в анамнезе, моложе 70 лет и без сопутствующего сахарного диабета. Полиморфизм rs3864180 локализован в интрон-ной области гена GPC5, предполагается, что он входит в один блок сцепления с полиморфизмом в экзоне гена GPC5 либо выполняет регулирующую функцию [4]. Согласно нашим результатам, гомозиготный генотип GG обладает протектив-ным эффектом в отношении развития ВСС у мужчин старше 50 лет, что не противоречит данным ARIC и CHS. Других исследований данного ОНП в мире проведено не было.
В результате поэтапного исследования, проведенного на базе того же популяционного проекта Oregon-SUDS, статистически значимая ассоциация с ВСС показана для следующих ОНП:
%
60п
Группа ВСС Контрольная группа
]]сю ДАО Наа
Рис. 1. Частоты генотипов п'3864180 в группе мужчин старше 50 лет
ге3010396 гена CASQ2, ге1091885 гена NOS1AP, ге9862154, расположенного на расстоянии 26 Кб от гена GPD1L. В группу ВСС и контрольную группу были включены лица с наличием ИБС в анамнезе. Возрастной и половой динамики частот генотипов изученных ОНП исследование не содержит, так же как и выделенных аллелей и генотипов риска [16]. В последнем мировом исследовании «случай - контроль», проведенном на китайской популяции, показана положительная связь ге10918859 гена NOS1AP с ИБС у мужчин, отмечено, что у китайцев выше, чем у европейцев, частота аллеля А [7]. Других российских или зарубежных исследований выбранных нами полиморфизмов в доступной мировой литературе не найдено. Ассоциация полиморфизмов ге10918859 гена NOS1AP, так же как и ге9862154 региона гена GPD1L с ВСС, нами не подтверждена. Отсутствие ассоциации данных ОНП с ВСС может быть связано с генетическими особенностями русской популяции, но требует дополнительной проверки. Согласно результатам настоящего исследования, группа мужчин, умерших ВСС в возрасте до 50 лет, и контрольная группа статистически значимо различаются по частотам генотипов ге3010396 гена CASQ2 (р = 0,015). Отношение шансов обнаружить носителя генотипа AG в группе ВСС в 0,4 раза меньше, чем в контрольной группе (95 % ДИ 0,2-0,7, р = 0,006), что свидетельствует о протективном эффекте этого генотипа в отношении ВСС у мужчин в возрасте до 50 лет (рис. 2). Также найдены статистически значимые различия по частотам генотипов данного ОНП в группе женщин, умерших ВСС, и группе девочек-подростков (р = 0,017). Генотип GG полиморфизма в 3,2 раза чаще встречается в
16,7
Группа ВСС □ АА
Контрольная группа
Iag I Igg
Группа ВСС
Контрольная группа
Подростки
□аа
ag
gg
Рис. 2. Частоты генотипов п'3010396 в группе муж- Рис. 3. Частоты генотипов п'3010396 в группе жен-
чин моложе 50 лет
щин
группе женщин, умерших ВСС, по сравнению с группой девочек-подростков (95 % ДИ 1,2-8,1, р = 0,023) (рис. 3). Доля носителей генотипа GG в группе подростков меньше, чем в контрольной, но различие не достигает уровня статистической значимости.
При сравнении значений систолического, диа-столического, пульсового давления, частоты сердечных сокращений, уровня общего холестерина ЛПНП, триглицеридов, индекса атерогенности, уровня глюкозы крови у носителей разных генотипов ге10918859 гена NOS1AP в контрольной группе найдены статистически значимые различия по содержанию глюкозы в крови (р = 0,03, тест Крускала-Уоллиса). У носителей генотипа GG достоверно выше концентрация глюкозы в крови, чем у носителей других генотипов (р = 0,024, тест Манна-Уитни).
заключение
Впервые в русской популяции проведено исследование ассоциации полиморфизмов ^3864180 гена ОРС5, ^3010396 гена CASQ2, ^10918859 гена NOS1AP, ге9862154 региона гена GPD1L с ВСС. У мужчин старше 50 лет с ВСС ассоциирован ге3864180 гена GPC5, у мужчин младше 50 лет - ге3010396 гена CASQ2.
благодарности
Авторы выражают глубокую признательность академику Юрию Петровичу Никитину и профессору Софье Константиновне Малютиной за предоставленную возможность сформировать контрольную группу на материале когорт НАР1ЕЕ и
MONICA, а также д.м.н. Диане Вахтанговне Денисовой за предоставленную возможность сформировать группу подростков.
Работа поддержана грантом РФФИ № 10-04-01448а.
список литературы
1. Максимов В.Н., Куликов И.В., Устинов С.Н. и др. Ассоциация полиморфизма гена SREBF2 с внезапной сердечной смертью // Бюл. СО РАМН. 2011. (5). 14-18.
2. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / Ред. К. Дейвис; пер. с англ. М.: Мир, 1990. 58-94.
3. Aarnoudse A., Newton-Cheh C., de Bakker P. et al. Common NOS1AP variants are associated with a prolonged QTc interval in the Rotterdam Study// Circulation. 2007. (116). 10-16.
4. Arking D.E., Reinier K., Post W. et al. Genome-wide association study identifies GPC5 as a novel genetic locus protective against sudden cardiac arrest // PLoS One. 2010. 3. (5). e9879.
5. Chugh S., Reinier K., Teodorescu C. et al. Epidemiology of sudden cardiac death: clinical and research // Prog. Cardiovasc. Dis. 2008. 51. (3). 213-228.
6. De Cat B., David G. Developmental roles of the glypicans // Semin. Cell Dev. Biol. 2001. 12. 117-125.
7. European detailed mortality database (DMDB). World Health Organization. Regional office for Europe. http://data.euro.who.int/dmdb/
8. Huang Y., Lian J., Huang R.S. et al. Positive association between rs10918859 of the NOS1AP gene and coronary heart disease in male Han Chinese // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013. 1. (17). 25-29.
9. Kao W., Arking D., Post W. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated
with sudden cardiac death in US white community-based populations // Circulation. 2009. 119. (7). 940-951.
10. Lahat H., Pras E., Olender T. et al. Missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel // Am. J. Hum. Genet. 2001. 69. (6). 1378-1384.
11. Norstrand D.W., Valdivia C.R., Tester D.J. et al. Molecular and functional characterization of novel glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1-like gene (GPD1-L) mutations in sudden infant death syndrome // Circulation. 2007. 116. 2253-2259.
12. Rodriguez-CalvoM., Brion M., Allegue C. et al. Molecular genetics of sudden cardiac death // Forensic Sci. Int. 2008. (182). 1-12.
13. Sovari A., Kocheril A., Baas A. Sudden cardiac death // Medscape J. Med. 2011. 13. 1-10.
14. Terentyev D., Kubalova Z., Valle G. et al. Modulation of SR Ca release by luminal Ca and calsequestrin in cardiac myocytes: effects of CASQ2 mutations linked to Sudden Cardiac Death // Biophys. J. 2008. 95. 2037-2048.
15. TurakhiaM., Tseng Z.H. Sudden cardiac death: epidemiology, mechanisms, and therapy // Curr. Probl. Cardiol. 2007. (32). 501-546.
16. Westaway S.K., Reinier K., Huertas-Vazquez A. et al. Common variants in CASQ2, GPD1L, and NOS1AP are significantly associated with risk of sudden death in patients with coronary artery disease // Circ. Cardiovasc. Genet. 4. (4). 397-402.
ASSOCIATION OF SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS OF GENE GPC5, CASQ2, NOS1AP, GPD1L WITH SUDDEN CARDIAC DEATH IN RUSSIAN POPULATION
Vladimir Nikolaevich MAKSIMOV12, Anastasiya Andreevna IVANOVA1, Pavel Sergeevich ORLOV13, Dinara Yevgenyevna IVANOSHCHUK13, Sergey Vladimirovich SAVCHENKO24, Mihail Ivanovich VOEVODA13
1 Institute of Internal and Preventive Medicine of SB RAMS
630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1
2 Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia 630091, Novosibirsk, Krasny av., 52
3 Institute of Cytology and Genetics of SB RAS
630090, Novosibirsk, Akademic Lavrentev av., 10
4 Novosibirsk Regional Bureau of Forensic Medicine Novosibirsk, 630087, Nemirovich-Danchenko str., 134
Study objective. To investigate the association of rs3864180 gene GPC5, rs3010396 gene CASQ2, rs10918859 gene NOS1AP, rs9862154 gene GPD1L region with sudden cardiac death in the Russian population. Material and methods. A group of individuals who died of sudden cardiac death (n = 352), the control group matched by age and sex (n = 195), a group of teenagers (n = 297). The statistically significant differences between the groups were not found by the frequencies of genotypes and alleles of rs10918859 gene NOS1AP, rs9862154 gene GPD1L region. The statistically significant differences between the group of men who died of sudden cardiac death and the control group (OR = 0.4, 95 % CI 0.2-0.8, p = 0.020; OR = 0.4, 95 % CI 0.2-0.7, p = 0.006, respectively) were revealed by the frequencies of genotypes of rs3864180 gene GPC5, rs3010396 gene CASQ2. rs3864180 gene GPC5 and rs3010396 gene CASQ2 are associated with sudden cardiac death in men in the Russian population.
Key words: sudden cardiac death, single nucleotide polymorphism, GPC5, CASQ2, NOS1AP, GPD1L.
Maksimov V.N. - doctor of medical sciences, head of laboratory for molecular genetic studies
of therapeutic diseases, e-mail: medik11@mail.ru
Ivanova A.A. - attending physician, e-mail: ivanova_a_a@mail.ru
Orlov P.S. - junior researcher, e-mail: dinara2084@mail.ru
Ivanoshchuk D.Y. - junior researcher, e-mail: dinara2084@mail.ru
Savchenko S.V. - doctor of medical sciences, professor offorensic medicine
Voevoda M.I. - doctor of medical sciences, professor, corresponding member of RAMS, director,
e-mail: mvoevoda@ya.ru
