CC BY
15
международный опыт
Исследование ASPRE: влияние аспирина на динамику среднего артериального давления и пульсационного индекса маточных артерий во время беременности
**
Рольник Д.Л.1, Сингелаки А.2, О'Горман Н.3, Райт Д.4, Пун Л.К.5, Николаидес К.Х.2
1 Кафедра акушерства и гинекологии, Университет Монаш, г. Мельбурн, Австралия
2 Научно-исследовательский институт медицины плода, Больница Королевского колледжа, Лондон, Великобритания
3 Университетская больница для женщин и младенцев Кумб, Дублин, Ирландия
4 Институт медицинских исследований, Эксетерский университет, Эксетер, Великобритания
5 Кафедра акушерства и гинекологии, Китайский университет Гонконга, специальный административный район Гонконг
Резюме
Механизм, с помощью которого аспирин предотвращает преэклампсию (ПЭ), плохо изучен, а его влияние на биомаркеры во время беременности неизвестно.
Цель данной работы - исследовать влияние аспирина на среднее артериальное давления (СрАД) и средний пульсационный индекс маточных артерий (ПИМА) по данным повторных измерений у женщин с повышенным риском ранней ПЭ.
Методы. Это был вторичный анализ продольного исследования комбинированного мультимаркерного скрининга и рандомизированного исследования лечения пациенток аспирином с учетом повторных измерений СрАД и ПИМА в целях доказательной профилактики ПЭ (ASPRE). В ходе исследования с применением алгоритма Фонда медицины плода были выявлены 1620 женщин с повышенным риском ранней ПЭ в сроки от 11+0 до 13+6 нед, из них 798 были рандомизированы для приема 150 мг/сут аспирина, а 822 - для приема плацебо ежедневно с 11-14 до 36 нед беременности или родов, в зависимости от того, что наступало раньше.
СрАД и ПИМА измеряли при исходном уровне и при последующем посещении на 19-24, 32-34 и 36 нед беременности. Для изучения влияния аспирина на динамику СрАД и ПИМА использовались смешанные обобщенные аддитивные модели, лечение проводилось с учетом срока беременности (гестационного возраста).
Результаты. Среди 798 участниц в группе получавших аспирин и 822 в группе получавших плацебо было проведено 5951 измерение СрАД и 5942 измерения ПИМА. Динамика измеренных и кратных медиане значений СрАД существенно не различалась между 2 группами [анализ кратных медиане (КМ) СрАД: p=0,340, для лечения с учетом срока беременности). Напротив, динамика измеренных и МоМ (Multiples of the Median, кратные медианы) значений ПИМА показали значительно более резкое снижение в группе принимавших аспирин, чем в группе принимавших плацебо, причем разница была обусловлена в основном более выраженным снижением в сроки до 20 нед беременности (анализ КМ ПИМА: p=0,006 для лечения с учетом срока беременности).
Заключение. У женщин с повышенным риском ранней ПЭ назначение аспирина в дозе 150 мг/сут с I триместра не влияет на СрАД, но сопровождается значительным снижением среднего значения ПИМА, особенно в сроки до 20 нед беременности.
Ключевые слова:
аспирин;
исследование
ASPRE;
I триместр;
среднее
артериальное
давление;
преэклампсия;
профилактика;
допплеровское
исследование
маточных артерий
* Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает ее использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Опубликовано в Интернете в Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26222 ** © 2023 Авторы. Журнал Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, опубликованный John Wiley & Sons Ltd Международным обществом ультразвука в акушерстве и гинекологии.
V
л *
г
ASPRE trial: effects of aspirin on mean arterial blood pressure and uterine artery pulsatility index trajectories in pregnancy
Rolnik D.L.1, 1 Department of Obstetrics and Gynaecology, Monash University, Melbourne, Australia
Syngelaki A.2, 2 Fetal Medicine Research Institute, King's College Hospital, London, UK
O'Gorman N.3, 3 Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Ireland
Wright D.4, 4 Institute of Health Research, University of Exeter, Exeter, UK
Poon L.C.5, 5 Department of Obstetrics and Gynecology, The Chinese University of Hong Kong,
Nicolaides K.H.2 Hong Kong SAR
Abstract
The mechanism by which aspirin prevents pre-eclampsia is poorly understood, and its effects on biomarkers throughout pregnancy are unknown.
Aim. We aimed to investigate the effects of aspirin on mean arterial pressure (MAP) and mean uterine artery pulsatility index (UtA-PI) using repeated measures from women at increased risk of preterm pre-eclampsia.
Methods. This was a longitudinal secondary analysis of the Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-Based Pre-eclampsia Prevention (ASPRE) trial using repeated measures of MAP and UtA-PI. In the trial, 1620 women at increased risk of preterm pre-eclampsia were identified using the Fetal Medicine Foundation algorithm at 11+0 to 13+6 weeks, of whom 798 were randomly assigned to receive 150 mg/day aspirin and 822 were assigned to receive placebo daily from 11-14 weeks to 36 weeks of gestation or delivery, whichever came first. MAP and UtA-PI were measured at baseline and follow-up visits at 19-24, 32-34 and 36 weeks of gestation. Generalized additive mixed models with treatment by gestational age interaction terms were used to investigate the effects of aspirin on MAP and UtA-PI trajectories over time.
Results. Among 798 participants in the aspirin group and 822 in the placebo group, there were 5951 MAP and 5942 UtA-PI measurements. Trajectories of raw and multiples of the median (MoM) values of MAP did not differ significantly between the two groups (MAP MoM analysis: P-value for treatment by gestational age interaction, 0.340). In contrast, trajectories of raw and MoM values of UtA-PI showed a significantly steeper decline in the aspirin group than in the placebo group, with the difference mainly driven by a more pronounced reduction before 20 weeks of gestation (UtA-PI MoM analysis: P-value for treatment by gestational age interaction, 0.006).
Conclusion. In women at increased risk of preterm pre-eclampsia, 150 mg/day aspirin initiated in the first trimester does not affect MAP but is associated with a significant decrease in mean UtA-PI, particularly before 20 weeks of gestation.
Keywords:
aspirin; ASPRE trial; first trimester; mean arterial pressure; pre-eclampsia; prevention; uterine artery Doppler
What are the novel findings of this work? Aspirin is effective in preventing preterm pre-eclampsia, but its precise mechanism of action remains unknown. In this secondary longitudinal analysis of the ASPRE trial, aspirin had no evident effect on the trajectory of mean arterial pressure values over time but led to a steeper decline in uterine artery pulsatility index, particularly before 20 weeks of gestation.
What are the clinical implications of this work? We found no evidence of antihypertensive effects of aspirin in pregnancy. The significant difference in uterine artery pulsatility index trajectory between high-risk women who receive aspirin compared with those who do not, particularly before 20 weeks of pregnancy, may suggest an improvement in trophoblastic invasion and uteroplacental perfusion.
Rolnik D.L., Syngelaki A., O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., Nicolaides K.H. ASPRE trial: effects of aspirin on mean arterial blood pressure and uterine artery pulsatility index trajectories in pregnancy. Obstet Gynecol 2023; 61:691-7. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.26222
Введение
Преэклампсия (ПЭ) остается ведущей причиной материнской и перинатальной смертности. Традиционные методы, используемые для выявления женщин с повышенным риском развития ПЭ, основаны на наличии факторов риска, связанных с особенностями матери, медицинским и акушерским анамнезом, но они не позволяют выявить большинство женщин, у которых заболевание [1] развивается позднее.
При использовании алгоритма конкурирующих рисков Фонда медицины плода (ФМП), который объединяет характеристики матери, а также медицинский и акушерский анамнез со средним артериальным давлением (СрАД), средним пульса-ционным индексом маточных артерий (ПИМА) при ультразвуковой допплерографии и плацентарным фактором роста (ПФР) в сыворотке для оценки индивидуального риска [1-3], может быть достигнута более точная стратификация риска в I триместре беременности.
Точная стратификация риска имеет важное значение, поскольку в исследовании «Комбинированный мультимар-керный скрининг и рандомизированное лечение пациентов аспирином для доказательной профилактики преэклампсии» (ASPRE) лечение женщин с высоким риском, выявленным с помощью алгоритма ФМП, аспирином в суточной дозе 150 мг с I триместра до 36 нед сопровождалось снижением частоты развития ПЭ на 62% и при родах до 37 нед, снижением частоты возникновения очень ранних форм заболевания - почти на 90%, при родах до 32 нед [4].
Тем не менее в то время как надлежащее лечение аспирином женщин с высоким риском, начатое в I триместре, сопровождается значительным снижением риска развития ранней ПЭ, точный механизм, с помощью которого применение аспирина способствует предотвращению ПЭ, до сих пор не выяснен. Было показано, что прием аспирина задерживает старение плаценты и начало заболевания [5, 6], другие теории основаны на улучшении инвазии трофобласта, стабилизации эндотелия и уменьшении воспаления [7-9]. Однако в настоящее время проведено недостаточно крупных клинических исследований, подтверждающих это. Влияние аспирина на биомаркеры ПЭ также плохо исследовано; изучение этого влияния поможет раскрыть механизм действия аспирина.
Вторичный анализ данных исследования ASPRE был направлен на изучение влияния аспирина на СрАД и средний показатель ПИМА во время беременности с использованием данных повторных измерений у участниц исследования.
Методы
Дизайн исследования и популяция
Это был проведенный постфактум вторичный анализ данных исследования ASPRE. Продольный дизайн исследования был использован для изучения влияния аспирина на СрАД и средние значения ПИМА во время беременности с использованием повторных измерений среди участниц с высоким риском ранней ПЭ. Исследование ASPRE проводилось в 13 родильных домах Великобритании, Испании, Италии, Бельгии, Греции и Израиля [4]. Проведение исследования было
одобрено соответствующим комитетом по этике исследований и компетентным органом каждой страны, в которой проводили исследование. Контроль качества скрининга и проверку соблюдения протокола осуществляла Группа комплексных клинических испытаний Университетского колледжа Лондона (11С1_-ССТ11).
В клиниках, принявших участие в исследовании, проводили стандартный скрининг на раннюю ПЭ на сроках от 11+0 до 13+6 нед беременности с использованием алгоритма конкурирующих рисков ФМП в I триместре, который сочетал демографические характеристики матери, медицинский и акушерский анамнез с измерениями СрАД, ПИМА, ассоциированного с беременностью белка А плазмы (PAPP-A) и ПФР в сыворотке (наборы 1-2-3, платформа с возможностью рандомного использования DELFIA ХргеББ; PerkinElmer !пс, Турку, Финляндия). Затем женщинам предлагали принять участие в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), если у них был выявлен риск ранней ПЭ выше 1 из 100, им было >18 лет, они не имели серьезных психических заболеваний или трудностей в обучении и если на момент обследования на 11-13-й неделе на ультразвуковом исследовании (УЗИ) определялась одноплодная жизнеспособная беременность без серьезных аномалий плода.
После скрининга 26 941 женщины 1776 участниц из группы высокого риска были случайным образом распределены двойным слепым методом для лечения аспирином в дозе 150 мг/сут на ночь или плацебо в период с 11-14 до 36 нед беременности или родов, в зависимости от того, что наступит раньше.
В общей сложности 152 (8,6%) женщины отозвали свое согласие во время исследования, 4 (0,2%) не продолжили наблюдение, а остальные 1620 участниц были включены в анализ, проводимый в соответствии с принципом «намерение лечить». ПЭ определяли на основании данных рекомендаций Международного общества по изучению артериальной гипертензии у беременных (ISSHP) от 2001 г. [10]. Первичным исходом была ПЭ при родах до 37 нед беременности, развитие которой было ниже на 62% в группе принимавших аспирин по сравнению с группой принимавших плацебо [1,6 против 4,3%; скорректированное отношение шансов с учетом клинического центра и предполагаемого риска 0,38 (95% ДИ, 0,20-0,74); р=0,004].
Последующее наблюдение
На 16-й и на 28-й неделе беременности и через 30 дней после приема последней дозы аспирина были запланированы интервью по телефону для оценки нежелательных реакций, о которых сообщали сами пациентки, и соблюдения режима лечения. Последующие посещения были запланированы на 19-24-й, 32-34-й и 36-й неделе беременности [11]. Во время этих посещений участницы проходили измерение СрАД, им выполнили УЗИ для оценки биометрии плода и ПИМА, а также необязательный сбор образца материнской крови при согласии женщины.
Образцы крови хранили при температуре -80 оС для измерения PAPP-A и ПФР на более позднем этапе. Все измерения проводили в соответствии со стандартными протоколами при участии операторов, обученных и сертифицированных ФМП,
а значения биомаркеров были преобразованы в значения, кратные медиане, и использовались для расчетов в опубликованных ранее уравнениях [12, 13].
Были зарегистрированы нежелательные реакции, о которых сообщали сами пациентки, а также были подсчитаны оставшиеся таблетки аспирина для оценки приверженности лечению путем расчета разницы между количеством возвращенных и назначенных таблеток. Приверженность считалась хорошей, если предполагаемое потребление таблеток составляло >85% общего количества, которое было принято пациентками между датой рандомизации и датой визита в 36 нед беременности или датой родов, если роды произошли до 36 нед беременности. Приверженность была признана хорошей у 79,9% участниц [4].
Статистический анализ
Повторные измерения СрАД и ПИМА, представленные в виде измеренных значений и значений, кратных медиане, были преобразованы в логарифмическом масштабе для представления в виде нормального распределения и стабилизации дисперсий. Учитывая несбалансированный план повторных измерений с ~6% несвоевременных измерений (все в 3-м и 4-м посещениях), многопараметрические обобщенные аддитивные смешанные модели (generalized additive mixed models, GAMM) с неструктурированными дисперсионно-ковариационными матрицами были подобраны к данным с использованием метода ограниченного максимального правдоподобия.
Такие гибкие модели позволяют включать нелинейные функции непрерывных предикторов и учитывать корреляцию внутри участников с учетом рандомизации. Учитывая доказательства нелинейной зависимости срока беременности от log10 значений СрАД и ПИМА, модели включали естественные кубические сплайновые члены для срока беременности с 3 степенями свободы (2 узла, размещенные на 20,3 и 32,4 нед беременности, делящие данные на 3 части одинакового размера), а также отдельные случайные пересечения и наклоны.
Различия в динамике СрАД и ПИМА между группами принимавших аспирин или плацебо были исследованы путем включения основных эффектов лечения и лечения с учетом срока беременности. Для учета исходного риска измерения также были скорректированы по предполагаемому риску ранней ПЭ в I триместре. Динамика между группами лечения считалась различной, когда двустороннее значение p для лечения с учетом срока беременности было статистически значимым на уровне 0,05 альфа. Динамики были представлены графически как предполагаемые предельные средние значения с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ).
Соответствие модели оценивали путем визуального контроля стьюдентизированного остатка и подобранных значений, а адекватность GAMM с вышеупомянутой спецификацией сравнивали с адекватностью линейных моделей со смешанными эффектами и моделей с другой спецификацией сплайн-функции путем сравнения скорректированного R2 и байесовского информационного критерия (БИК), полученными с оценкой максимального правдоподобия.
Чтобы оценить надежность оценок, были проведены 2 анализа чувствительности: первый был ограничен женщинами, чья приверженность лечению составляла >90%; второй -
женщинами, у которых не развилась ПЭ, чтобы исключить любое возможное влияние снижения частоты ранней ПЭ в группе принимавших аспирин на наблюдаемые различия динамики СрАД и ПИМА. Статистический анализ был проведен с использованием пакета статистического программного обеспечения R [14]. Для подбора моделей смешанных эффектов [15, 16], которые ожидались от участниц, использовали пакеты lme4 и gamm4.
Результаты
Среди 798 участниц в группе принимавших аспирин и 822 -принимавших плацебо было проведено 5951 измерение СрАД и 5942 измерения ПИМА (табл. 1). В общей сложности у 160 участниц развилась ПЭ [66/798 (8,3%) в группе принимавших аспирин и 94/822 (11,4%) - принимавших плацебо], включая 48, у которых была выявлена ранняя ПЭ [13/798 (1,6%) в группе принимавших аспирин и 35/822 (4,3%) - принимавших плацебо].
Значения были получены с помощью обобщенных аддитивных смешанных моделей с естественными кубическими сплайн-функциями срока беременности с 3 степенями свободы, отдельными случайными пересечениями и наклонами, обработкой с учетом срока беременности и неструктурированными дисперсионно-ковариационными матрицами.
Применение GAMM, включающих естественные кубические сплайн-функции срока беременности с 3 степенями свободы, обеспечило значительно лучшее соответствие данным по сравнению с моделями с другим количеством узлов для естественных кубических сплайн-функций и линейными моделями смешанных эффектов для САД (БИК -24 258 с GAMM по сравнению с -24 009 с линейной моделью смешанных эффектов; р<0,001) и для ПИМА (БИК, -9498 с GAMM по сравнению с -9339 с линейной моделью смешанных эффектов; р<0,001).
Количество измерений в каждой группе при контрольных посещениях и расчетные средние геометрические значения САД и ПИМА на 12-й, 22-й, 32-й и 36-й неделе беременности в каждой группе показаны в табл. 1.
Динамика измеренных и КМ значений СрАД существенно не различалась между группами принимавших аспирин или плацебо (анализ КМ СрАД: р=0,340 для общего лечения с учетом срока беременности) (рис. 1А). Напротив, динамика измеренных показателей и значений КМ ПИМА значительно различалась между группами, демонстрируя более резкое снижение импеданса кровотока МА (маточная артерия) в группе принимавших аспирин, чем в группе принимавших плацебо (анализ КМ ПИМА: р=0,006 для общего лечения с учетом срока беременности) (см. рис. 1Б). Разница была обусловлена в основном более выраженным снижением среднего ПИМА в первом сегменте сплайна (11-20,3 нед, р=0,006 для лечения с учетом срока беременности).
Фиксированные эффекты GAMM для прогнозирования значений КМ СрАД и КМ ПИМА показаны в табл. 2 и 3 соответственно. Оценки и выводы для значений КМ СрАД существенно не отличались при анализе чувствительности, ограниченном 1143 женщинами с комплаентностью >90%, или при анализе чувствительности, исключающем 160 женщин, у которых развилась ПЭ (р=0,270 и 0,640 соответственно для общего
Таблица 1. Расчетные предельные геометрические средние значения среднего артериального давления (СрАД) и среднего пульсационного индекса маточных артерий (ПИМА) в разные сроки беременности, выраженные в виде измеренных и кратных медиане (КМ) значений у женщин с высоким риском преэклампсии, принимающих аспирин или плацебо для ее профилактики
Биомаркер Аспирин Плацебо
n среднее геометрическое (95% ДИ) n среднее геометрическое (95% ДИ)
СрАД, мм рт.ст.
12 нед 798 94,604 (94,018-95,193) 822 94,445 (93,870-95,023)
22 нед 756 90,158 (89,615-90,703) 778 90,134 (89,599-90,673)
32 нед 721 90,950 (90,344-91,561) 726 91,457 (90,852-92,066)
36 нед 682 93,566 (92,937-94,200) 668 93,819 (93,190-94,453)
КМ СрАД
12 нед 798 1,083 (1,076-1,089) 822 1,078 (1,073-1,086)
22 нед 756 1,042 (1,036-1,048) 778 1,041 (1,035-1,047)
32 нед 721 1,027 (1,020-1,033) 726 1,032 (1,026-1,039)
36 нед 682 1,050 (1,043-1,056) 668 1,051 (1,044-1,058)
ПИМА
12 нед 798 2,071 (2,029-2,113) 822 2,095 (2,053-2,137)
22 нед 755 1,063 (1,043-1,083) 777 1,123 (1,102-1,144)
32 нед 720 0,786 (0,769-0,802) 724 0,838 (0,820-0,855)
36 нед 680 0,751 (0,736-0,767) 666 0,777 (0,761-0,793)
КМ ПИМА
12 нед 798 1,234 (1,121-1,259) 822 1,249 (1,225-1,274)
22 нед 755 1,042 (1,023-1,063) 777 1,101 (1,080-1,122)
32 нед 720 1,055 (1,033-1,078) 724 1,126 (1,102-1,149)
36 нед 680 1,055 (1,034-1,078) 666 1,093 (1,071-1,116)
лечения с учетом срока беременности). Оценки и выводы для значений КМ ПИМА также были сходными при анализе чувствительности (p=0,037 и 0,024 для лечения по сплайну 1 с учетом срока беременности соответственно).
Обсуждение
Основные результаты
В этом исследовании повторных измерений СрАД и ПИМА у участниц исследования ASPRE с повышенным риском ранней ПЭ не обнаружено значительного влияния приема аспирина на СрАД. Динамика СрАД имела U-образную кривую, характерную для физиологических изменений, ожидаемых во время беременности, и не различалась между группами принимавших аспирин или плацебо, при этом кривые в значительной степени перекрывались. И наоборот, у женщин, принимавших аспирин, было значительно более выраженное снижение импеданса маточных артерий, особенно в сроки до 20 нед беременности.
Интерпретация и клиническое применение
Во время беременности сердечный выброс значительно увеличивается, достигая пика 1,5 л/мин в начале III триместра, что сопровождается снижением системного сосудистого сопротивления [17]. Физиологическое снижение сосудистого сопротивления является следствием сниженной сосудистой реакции на вазопрессорные эффекты ангиотензина II и норадреналина, что приводит к вазодилатации и созданию контура с высоким потоком и низким сопротивлением в системе маточно-плацентарного кровообращения [18, 19]. Как правило, такие изменения вызывают U-образную зависимость между САД и сроком беременности, в основном обуслов-
ленную снижением диастолического артериального давления (ДАД) во II триместре и возвращением к уровню этого показателя до беременности в III триместре [20].
Считается, что ПЭ возникает на фоне дефектной трофоблас-тической инвазии, приводящей к увеличению сопротивления кровотоку в маточных артериях (МА), которое развивается за несколько недель до начала заболевания и распознается в течение I триместра [21]. Согласно более поздней теории, ПЭ может быть вызвана субоптимальной сердечно-сосудистой функцией матери или ее адаптацией к беременности, что приводит к нарушению плацентарной перфузии [22]. В гемодинамических исследованиях было обнаружено, что у женщин с ПЭ повышено периферическое сосудистое сопротивление [23]. Вполне вероятно, что ПЭ является результатом плацентарной гипоперфузии, которая может возникнуть из-за аномальной трофобластической инвазии или неспособности сердечно-сосудистой системы удовлетворить фетоплацен-тарные потребности, что в конечном итоге приводит к ангио-генному дисбалансу и эндотелиальной дисфункции, которые лежат в основе симптомов и признаков этого заболевания.
Несмотря на то что применение аспирина очень эффективно для предотвращения ранней ПЭ и отсрочивает начало заболевания, замедляя старение плаценты [5, 6], точный механизм, лежащий в основе предотвращения заболевания, остается малоизученным. Первоначальные исследования были проведены в 1980-х годах, когда были получены доказательства повышения уровня плацентарного тромбоксана и снижения уровня простациклина при ПЭ беременных. Последующие результаты свидетельствовали о том, что аспирин избирательно ингибирует синтез тромбоксана, не влияя на продукцию простациклина [24]. Такое селективное ингибирование синтеза тромбоксана аспирином может привести к вазодилатации плаценты и улуч-
10
10
20 30
Срок беременности, нед
40
10
20 30
Срок беременности, нед
40
10
20 30
Срок беременности, нед
40
20 30
Срок беременности, нед
40
A
В
Г
Расчетные предельные средние значения повторных измерений среднего артериального давления (СрАД) (А, Б) и среднего пульсационного индекса маточных артерий (ПИМА) (В, Г), представленные как измеренные (А, В) и кратные медиане (КМ) (Б, Г) среди женщин с повышенным риском ранней преэклампсии (ПЭ), случайным образом распределенных для приема 150 мг/сут аспирина (красная линия) или плацебо (синяя линия) в исследовании ASPRE [4], с 95% ДИ (заштрихованные области с обеих сторон от кривых). Бледные красные и синие точки и соединяющие их линии представляют измерения и динамику отдельных участниц. Оценки получены с использованием обобщенных аддитивных смешанных моделей с естественными кубическими сплайн-функциями срока беременности при тестировании с тремя степенями свободы (2 равноотстоящих узла в 20,3 и 32,4 нед беременности). Для анализа КМ СрАД: р=0,340 для общего лечения с учетом срока беременности; скорректированный R2 0,065. Для анализа КМ ПИМА: р=0,006 для общего лечения с учетом срока беременности; скорректированный R2 0,074.
Таблица 2. Зарегистрированные эффекты при прогнозировании 1с^,0 среднего артериального давления, кратного медиане
I Показатель 1 Коэффициент 1 Стандартная ошибка 1 Р 1
Пересечение 0,03060 0,00151 <0,001
Аспирин 0,00114 0,00204 0,577
Сплайн СБ 1 -0,02525 0,00235 <0,001
Сплайн СБ 2 -0,02636 0,00323 <0,001
Сплайн СБ 3 0,00379 0,00180 0,035
Риск преэклампсии 0,08592 0,00962 <0,001
Аспирин х сплайн СБ 1 -0,00579 0,00333 0,082
Аспирин х сплайн СБ 2 -0,00070 0,00460 0,880
Аспирин х сплайн СБ 3 -0,00065 0,00254 0,799
шению кровотока по МА. Другие предполагаемые механизмы включают улучшение трофобластической инвазии, стабилизацию эндотелия, уменьшение воспаления и возможные анти-гипертензивные эффекты аспирина [7-9].
В данном исследовании, несмотря на то что у женщин с высоким риском развития ПЭ СрАД было выше ожидаемого, их модели изменения СрАД в течение беременности были сходными, по сравнению с теми, которые ожидаются у общей популяции беременных. Динамика СрАД была одинаковой у женщин, которые принимали аспирин, и у тех, кто не лечился. Точно так же в проведенном ранее неинвазивном исследовании работы сердца матери было показано, что женщины, у которых развивается ПЭ, характеризуются нарушением адаптации сердечной функции к беременности и что применение аспирина не может изменить этот профиль [25].
В РКИ, проведенном R.C. Hermida и соавт. при участии 240 беременных, было показано, что прием аспирина в дозе 100 мг/сут не оказывал существенного влияния на АД при приеме утром, но сопровождался его снижением по сравнению с давлением, измеренным в группе принимавших плацебо при приеме днем или на ночь [26]. Исследования на здоровых взрослых, исключая беременных, и на людях с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний остаются безрезультатными относительно возможного влияния аспирина на АД [27, 28].
Прямой зависимости между приемом аспирина и СрАД не наблюдалось, однако у пациенток, которые начинали прием аспирина в I триместре, отмечали более выраженное снижение сопротивления МА в сроки до 20 нед беременности по сравнению с таковым у принимавших плацебо. Этот вывод согласуется с выводами проведенных исследований [8, 29]. Однако по результатам опубликованного до ASPRE плацебо-контролируемого РКИ, в котором 155 пациенток с ПИМА >95-го процентиля в 11-14 нед принимали по 150 мг аспирина, не выявлено значительных изменений в ПИМА на 28-й неделе беременности [30]. Исследование было подвергнуто критике ввиду недостаточного объема выборки (240 участников), описанной у пациенток общей, а не ранней ПЭ, и включения в исследование пациенток, осуществляемое на основе доппле-ровской регистрации сопротивления МА, изолированное использование которого недостаточно для прогнозирования данного заболевания, что выражается в низкой (4,5%) частоте ПЭ в группе высокого риска [31].
Данные получены с использованием обобщенной аддитивной смешанной модели, включающей естественную куби-
ческую сплайн-функцию срока беременности (СБ) по образцам крови, с тремя степенями свободы и узлами на 20,3 и 32,4 нед беременности, лечения с учетом сплайнов СБ и неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрицы. Случайные точки пересечения и наклоны для СБ были смоделированы как случайные эффекты для 1620 участниц с 5951 измерением СрАД. Скорректированный R2 0,065; информационный критерий Акаике -24 345; БИК -24 258; р=0,340 для общего лечения с учетом срока беременности.
Данные получены с использованием обобщенной аддитивной смешанной модели, включающей естественную кубическую сплайн-функцию СБ по образцам крови, с 3 степенями свободы и узлами на 20,3 и 32,4 нед беременности, лечения с учетом сплайнов СБ и неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрицей. Случайные пересечения и наклоны для СБ были смоделированы как случайные эффекты для 1620 участниц с 5942 измерениями (в общей сложности) среднего ПИМА. Скорректированный R2 0,074; информационный критерий Акаике -9585; БИК -9498; р=0,006 для общего лечения с учетом СБ.
Влияние аспирина на сопротивление МА может свидетельствовать о том, что его применение способствует предотвращению ПЭ благодаря улучшению трофобластической инвазии и ремоделированию спиральных артерий, а также индуцированию плацентарной вазодилатации, что приводит к улучшению перфузии, но не оказывает системного влияния на АД или на воспаление. Для дальнейшего выяснения того, улучшается ли инвазия трофобласта и оказывает ли аспирин значительное влияние на функцию эндотелия, требуются исследования влияния аспирина на сывороточные ангиогенные и антиангиогенные биомаркеры, такие как ПФР и растворимая ТшБ-подобная тирозинкиназа-1 ^1£-1) соответственно.
В результате проведенного исследования получены представления о возможных механизмах, с помощью которых аспирин предотвращает ПЭ. Тем не менее вариабельность данных слишком велика, чтобы говорить о клиническом применении, например, когда именно следует прекращать лечение на основе индивидуальных изменений ПИМА.
Преимущества и ограничения
Основным преимуществом этого исследования является большой объем выборки, включающий почти 6000 измерений СрАД и ПИМА. В ранее проведенных исследованиях влияния аспирина на АД и кровоток по МА у беременных объем выборки был меньше и сформулированы разные выводы. В данном
Таблица 3. Фиксированные эффекты при прогнозировании !с^10 среднего пульсационного индекса маточной артерии, кратного медиане
I Срок 1 Коэффициент 1 Стандартная ошибка 1 Р 1
Пересечение 0,09054 0,00505 <0,001
Аспирин -0,00376 0,00684 0,582
Сплайн СБ 1 -0,01765 0,00847 0,037
Сплайн СБ 2 -0,13904 0,01143 <0,001
Сплайн СБ 3 -0,02404 0,00631 <0,001
Риск преэклампсии 0,28200 0,03074 <0,001
Аспирин х сплайн СБ 1 -0,03309 0,01198 0,006
Аспирин х сплайн СБ 2 -0,02462 0,01628 0,130
Аспирин х сплайн СБ 3 0,01000 0,00890 0,261
исследовании использованы современные методы регрессии, которые позволили учесть схему повторных измерений и нелинейные тенденции в данных. Использование данных большого РКИ со сбалансированными исходными характеристиками между группами подразумевает безусловную взаимозаменяемость, а следовательно, любые наблюдаемые эффекты аспирина на динамику биомаркеров можно считать причинно-следственными. Также был проведен анализ чувствительности для оценки влияния комплаенса и ПЭ на полученные данные.
Основные ограничения исследования включают меньше участниц при последующих контрольных посещениях, что привело к несбалансированному объему групп, а также наличие несвоевременных наблюдений примерно у 6% участниц. Тем не менее обе эти проблемы были скорректированы с помощью моделей смешанных эффектов, с их помощью срок беременности рассматривался как непрерывная, а не категориальная переменная. Уменьшение числа участниц во время последующего наблюдения было сходным между группами принимавших аспирин или плацебо, а также ожидаемым при проведении продолжительного наблюдения, поскольку некоторые женщины родили преждевременно, с ПЭ или без нее. Полученные данные могут быть обобщены для женщин с повышенным риском ранней ПЭ, выявленным с помощью алгоритма конкурирующих рисков ФМП, и принимающих аспирин в дозе 150 мг/сут с I триместра. Однако они могут
быть неприменимы к женщинам с низким уровнем риска; с повышенным риском, выявленным другими методами; и к тем, кто принимает аспирин в более низких дозах или начинает принимать препарат после I триместра.
Заключение
У женщин с повышенным риском ранней ПЭ назначение аспирина в дозе 150 мг/сут, начатое в I триместре, не влияет на СрАД, но оно связано со снижением среднего значения ПИМА, особенно в сроки до 20 нед беременности. Эти результаты предполагают возможное улучшение трофобластической инвазии и кровотока по МА.
Благодарности. Авторы благодарны всем участницам исследования ASPRE и медицинским работникам, участвовавшим в их лечении. Исследование ASPRE было поддержано грантами 7-й рамочной программы Европейского союза (FP7-HEALTH-2013-INN0VATI0N-2; номер проекта ASPRE: 601852) и ФМП (номер благотворительной организации Великобритании: 1037116). Публикация размещена в открытом доступе при содействии Университета Монаша в рамках соглашения между Университетом Уайли и Университетом Монаша при содействии Совета библиотекарей австралийских университетов.
АВТОР, ОТВЕТСТВЕННЫЙ ЗА ПЕРЕПИСКУ
Рольник Д.Л. (Daniel Lorber Rolnik) - профессор, кафедра акушерства и гинекологии, Университет Монаш, Мельбурн, Австралия
E-mail: daniel.rolnik@monash.edu https://orcid.org/0000-0002-2263-3592
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Tan M.Y., Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Cicero S., Janga D., et al. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 743-50.
2. O'Gorman N., Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Wright A., Poon L.C., et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214: 103.e1-12.
3. O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., Syngelaki A., de Alvarado M., et al. Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks'gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 756-60.
4. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., O'Gorman N., Syngelaki A., de Paco Matal-lana C., et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017; 377: 613-22.
5. Li X, Milosavljevic A., Elsea S.H., Wang C.C., Scaglia F., Syngelaki A., Nicolaides K.H., et al. Effective aspirin treatment of women at risk for preeclampsia delays the metabolic clock of gestation. Hypertension. 2021; 78: 1398-410.
6. Wright D., Nicolaides K.H. Aspirin delays the development of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2019; 220: 580.e1-6.
7. Panagodage S., Yong H.E., Da Silva Costa F., Borg A.J., Kalionis B., Brennecke S.P., et al. Low-dose acetylsalicylic acid treatment modulates the production of cytokines and improves trophoblast function in an in vitro model of early-onset preeclampsia. Am J Pathol. 2016; 186: 3217-24.
8. Malah N., Hofstaetter C., Raio L., Surbek D. Effects of early aspirin therapy on utero-placental hemodynamics in patients at risk of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35: 2304-10.
9. Murtoniemi K., Vahlberg T., Hamalainen E., Kajantie E., Pesonen A.K., Raik-konen K., et al. The effect of low-dose aspirin on serum placental growth factor levels in a high-risk PREDO cohort. Pregnancy Hypertens. 2018; 13: 51-7.
10. Brown M.A., Lindheimer M.D., de Swiet M., Van Assche A., Moutquin J.M. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001; 20: IX-XIV.
11. O'Gorman N., Wright D., Rolnik D.L., Nicolaides K.H., Poon L.C. Study protocol for the randomised controlled trial: combined multimarker screening and randomised patient treatment with ASpirin for evidence-based PREeclampsia prevention (ASPRE). BMJ Open. 2016; 6: e011801.
12. Wright A., Wright D., Ispas C.A., Poon L.C., Nicolaides K.H. Mean arterial pressure in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45: 698-706.
13. Tayyar A., Guerra L., Wright A., Wright D., Nicolaides K.H. Uterine artery pulsa-tility index in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45: 689-97.
14. R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2022. URL: https://www.R-project.org/
15. Bates D., Machler M., Bolker B., Walker S. Fitting linear mixed-effects models using lme4. J Stat Softw. 2015; 67: 1-48.
16. Wood S., Scheipl F. Gamm4: generalized additive mixed models using mgcv and lme4. R package version 0.2-6. 2020. URL: https://cran.r-project.org/web/pack-ages/gamm4/index.html
17. Meah V.L., Cockcroft J.R., Backx K., Shave R., Stohr E.J. Cardiac output and related haemodynamics during pregnancy: a series of meta-analyses. Heart. 2016; 102: 518-26.
18. Robson S.C., Hunter S., Boys R.J., Dunlop W. Serial study of factors influencing changes in cardiac output during human pregnancy. Am J Physiol. 1989; 256: H1060-5.
19. Curran-Everett D., Morris K.G. Jr, Moore L.G. Regional circulatory contributions to increased systemic vascular conductance of pregnancy. Am J Physiol. 1991; 261: H1842-7.
20. Green L.J., Kennedy S.H., Mackillop L., Gerry S., Purwar M., Staines Urias E., et al.; International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century
(INTERGROWTH-21st). International gestational age-specific centiles for blood pressure in pregnancy from the INTERGROWTH-21st Project in 8 countries: a longitudinal cohort study. PLoS Med. 2021; 18: e1003611.
21. Plasencia W., Maiz N., Bonino S., Kaihura C., Nicolaides K.H. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30: 742-9.
22. Melchiorre K., Giorgione V., Thilaganathan B. The placenta and preeclampsia: villain or victim? Am J Obstet Gynecol. 2022; 226: S954-62.
23. Stott D., Nzelu O., Nicolaides K.H., Kametas N.A. Maternal hemodynamics in normal pregnancy and in pregnancy affected by pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 52: 359-64.
24. Beaufils M., Uzan S., Donsimoni R., Colau J.C. Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1: 840-2.
25. Ling H.Z., Jara P.G., Bisquera A., Poon L.C., Nicolaides K.H., Kametas N.A. Maternal cardiac function in women at high risk for pre-eclampsia treated with 150 mg aspirin or placebo: an observational study. BJOG. 2020; 127: 1018-25.
26. Hermida R.C., Ayala D.E., Fernandez J.R., Mojon A., Alonso I., Silva I., et al. Administration time-dependent effects of aspirin in women at differing risk for preeclampsia. Hypertension. 1999; 34: 1016-23.
27. Hermida R.C., Ayala D.E., Calvo C., Lopez J.E. Aspirin administered at bedtime, but not on awakening, has an effect on ambulatory blood pressure in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 975-83.
28. Bonten T.N., Snoep J.D., Assendelft W.J., Zwaginga J.J., Eikenboom J., Huisman M.V., et al. Time-dependent effects of aspirin on blood pressure and morning platelet reactivity: a randomized cross-over trial. Hypertension. 2015; 65: 743-50.
29. Vallejo G.M., Uriel M., Porras-Ramirez A., Romero X.C. Could aspirin treatment modify the assessment of the uterine arteries? Rev Bras Ginecol Obstet. 2022; 44: 231-7.
30. Scazzocchio E., Oros D., Diaz D., Ramirez J.C., Ricart M., Meler E., et al. Impact of aspirin on trophoblastic invasion in women with abnormal uterine artery Doppler at 11-14 weeks: a randomized controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 435-41.
31. Poon L.C. Re: Impact of aspirin on trophoblastic invasion in women with abnormal uterine artery Doppler at 11-14 weeks: a randomized controlled study. E. Scazzocchio, D. Oros, D. Diaz, J. C. Ramirez, M. Ricart, E. Meler, R. Gonzalez de Aguero, E. Gratacos and F. Figueras. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 435-441. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 433.
