Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова)

Пун Л. К.; Шеннан А.; ХайЕтт Дж. А.; Капур А.; Хадар Е.; Дивакар Н.; Маколифф Ф.; Да Силва Коста Ф.; Фон Датесцен Р.; МакинтайР Х. Д.; Кихара А. Б.; Ди Ренцо Дж. К.; Ромеро Р.; Николаидес К. Х.; Ход М.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO):

практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова)

Пун Л.К.1, Шеннан А.2, Хайетт Дж.А.3, Капур А.4, Хадар Е.5, Дивакар Н.6, МакОлифф Ф.7, да Силва Коста Ф.8, фон Датесцен Р.2, Макинтайр Х.Д.9, Кихара А.Б.10, Ди Ренцо Дж.К.11, Ромеро Р.12, Николаидес К.Х.13, Ход М.5_

1 Отделение акушерства и гинекологии, Китайский университет Гонконга

2 Отдел женского и детского здоровья, FoLSM, Королевский колледж Лондона, Великобритания

3 Отделение акушерства, Сиднейский университет, Австралия

4 Всемирный фонд диабета, Дания

5 Женский госпиталь Хелен Шнайдер, Медицинский центр Рабин, Петах-Тиква, Израиль; Медицинский факультет Саклера, Тель-Авивский университет, Тель-Авив, Израиль

6 Специализированный госпиталь Дивакара, Бангалор, Индия

7 Отделение акушерства и гинекологии, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

8 Отделение гинекологии и акушерства в Рибейран-Прету, Университет Сан-Паулу, Рибейран-Прету, Сан-Паулу, Бразилия

9 Университетская клиника-школа женского здоровья «Queensland Mater Clinical School», Брисбен, Австралия

10 Африканская федерация акушерства и гинекологии, Африка

11 Центр перинатальной и репродуктивной медицины, отделение акушерства и гинекологии Университета Перуджи, Перуджа, Италия

12 Отделение исследований в перинатологии; отделение акушерства, медицины матери и плода; отдел интрамуральных исследований, Национальный институт здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальные институты здоровья, Департамент здравоохранения и социальных служб США, Бетесда, Мэриленд, Детройт, Мичиган, США

13 Исследовательский институт медицины плода, госпиталь Королевского колледжа

Ключевые слова:

I триместр беременности, прогнозирование, профилактика, неинфекционные заболевания,

преэклампсия, среднее артериальное давление, плацентарный фактор роста, пульсационный

индекс маточных артерий

Для цитирования: Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое

руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редак-

цией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова) // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4.

С. 32-60. doi: 10.24411/2303-9698-2019-14003

Статья поступила в редакцию 20.07.2019. Принята в печать 10.08.2019.

International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia:

а pragmatic guide for first-trimester screening and prevention Adapted version in Russian edited

by Z.S. Khodzhaeva, E.L. Yarotskaya, I.I. Baranov)

Poon L.C.1, Shennan A.2, Hyett J.A.3, Kapur A.4, Hadar E.5, Divakar H.6, McAuliffe F.7, da Silva Costa F.8,

von Dadelszen P2., McIntyre H.D.9, Kihara A.B.10, Di Renzo G.C.11, Romero R.12, Nicolaides K.H.13, Hod M.5

Список сокращений

ACOG - Американская коллегия акушеров и гинекологов АФС/APS - антифосфолипидный синдром ВРТ/ART - вспомогательные репродуктивные технологии ASPRE - рандомизированное исследование ASPRE: комбинированный мультимаркерный скрининг и рандомизированное лечение аспирином для предотвращения преэклампсии AUC - область под кривой ИМТ/BMI - индекс массы тела ДИ/CI - доверительный интервал КТР/CRL - копчико-теменной размер ДАД/dBP - диастолическое артериальное давление ЧВ/DR - частота выявляемости заболевания ЗРП/FGR - задержка роста плода

FIGO - Международная федерация гинекологии и акушерства

GI - желудочно-кишечный

GWAS - полногеномный поиск ассоциаций

ОР/HR - отношение рисков

HELLP - HELLP-синдром (гемолиз, увеличение активности

печеночных ферментов, тромбоцитопения)

IAD - различие кровяного давления при измерении на двух

руках

ИКСИ/ ICSI - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку

ИФР/IGF - инсулиноподобный фактор роста

IQ - показатель умственного развития

ISSHP - Международное общество по изучению гипертензии

при беременности

ВГП/IUFD - внутриутробная гибель плода ВМИ/IUI - внутриматочная инсеминация ЭКО/IVF - оплодотворение in vitro СрАД/МАР - среднее артериальное давление MoM - кратное медианы нИЗ/NCDs - неинфекционные заболевания NHFA - Национальный кардиологический фонд Австралии NICE - Национальный институт охраны здоровья и клинического совершенствования

NICU - отделение интенсивной терапии новорожденных ОШ/OR - отношение шансов

РАРР-А - ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы

ПЭ/PE - преэклампсия

ПФР/PLGF - плацентарный фактор роста

POC - место оказания помощи

ОР/RR - относительный риск

sBP - систолическое давление

SD - стандартное отклонение

МГВ/SGA - малый размер для гестационного возраста

СКВ/SLE - системная красная волчанка

UA - пупочная артерия

США/USA - Соединенные Штаты Америки

UK - Соединенное Королевство

ПИ/UTPI - пульсационный индекс маточных артерий

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

VEGF-R1 - рецептор 1 сосудистого эндотелиального фактора

роста

Краткое содержание

Преэклампсия (ПЭ) - это мультисистемное патологическое состояние, которое, как правило, возникает у 2-5% беременных и является одной из главных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно когда оно имеет раннее начало. Во всем мире 76 тыс. женщин и 500 тыс. новорожденных ежегодно умирают от этого осложнения. Кроме того, женщины в развивающихся станах имеют более высокий риск развития ПЭ по сравнению с женщинами в развитых странах.

Несмотря на то что патогенез заболевания не вполне ясен, существующая в настоящее время теория предполагает 2 стадии процесса: на I стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремо-делированию спиральных артерий. Предполагается, что это является причиной II стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангио-генными и антиангиогенными факторами, приводящими к появлению клинических признаков заболевания.

Пока не удается добиться точного прогнозирования и единообразных профилактических мер. Поиски путей эффективного прогнозирования ПЭ в I триместре беременности вызваны стремлением выявить женщин с высоким риском развития ПЭ, чтобы как можно раньше принять необходимые меры для улучшения плацентации и, таким образом, предотвратить или хотя бы уменьшить частоту возникновения ПЭ. Кроме того, выявление пациенток группы риска позволит

рационально спланировать дородовое наблюдение, предположить и распознать возникновение клинического синдрома и немедленно приступить к лечению.

До сих пор считалось, что ПЭ - это возникновение гипертензии в сочетании со значительной протеинурией после 20 нед беременности. В последнее время определение ПЭ было расширено. Теперь существует согласованное на международном уровне определение ПЭ, предложенное Международным обществом по изучению гипертензии у беременных (^НР).

В соответствии с ^НР ПЭ определяется, когда систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст. при измерении не менее 2 раз через каждые 4 ч у женщин, имевших нормальное давление до наступления беременности, у которых на 20-й неделе беременности или позже впервые выявлено одно или более из нижеследующих состояний:

■ протеинурия (т.е. >30 мг/моль протеина к уровню креатинина; >300 мг/сут; или показатель индикаторной полоски >2+);

■ признаки других патологических состояний, в том числе острая почечная недостаточность (уровень креатинина >90 мкмоль/л), поражение печени (повышенный уровень трансаминазы, например алани-наминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза >40 МЕ/л) с болью (или без нее) в правом верхнем квадранте живота, или боли в эпигастральной обла-

сти, неврологические осложнения (например, эклампсия, изменение психического состояния, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и персистентная скотома), или гематологические осложнения (тромбо-цитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолиз) либо

■ маточно-плацентарная дисфункция (например, задержка внутриутробного роста плода, нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплеровско-го исследования или мертворождение).

Хорошо известно, что некоторые материнские факторы риска связаны с развитием ПЭ: старший возраст матери; отсутствие родов в анамнезе; ПЭ при предыдущей беременности; короткие и продолжительные интервалы между беременностями; использование вспомогательных репродуктивных технологий; ПЭ в семейном анамнезе; ожирение; принадлежность к афро-карибским и южно-азиатским этносам; сопутствующие заболевания, включая гипергликемию во время беременности, предшествующую хроническую гипертензию, почечную недостаточность, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром. Эти факторы риска были описаны различными профессиональными медицинскими обществами для выявления женщин с риском развития ПЭ, однако такой подход к скринингу недостаточен для эффективного предупреждения ПЭ.

ПЭ можно разделить на следующие подкатегории:

■ ранняя ПЭ (при родах на сроке <34+0 нед беременности);

■ ПЭ при недоношенной беременности (при родах на сроке <37+0 нед беременности);

■ поздняя ПЭ (при родах на сроке >34 нед беременности);

■ ПЭ при доношенной беременности (при родах на сроке >37+0 нед беременности).

Эти подкатегории не являются взаимоисключаемыми. Раннее возникновение ПЭ связано с более высоким риском кратковременной или продолжительной заболеваемости матери и ребенка и их смертности.

Акушерам, ведущим пациенток с ПЭ, приходится балансировать между необходимостью достижения зрелости плода в утробе матери и риском для матери и плода при дальнейшем продолжении беременности. Эти риски включают прогрессирование эклампсии, развитие отслойки плаценты и НЕ1_1_Р-синдрома. С другой стороны, преждевременные роды связаны с более высокими показателями младенческой смертности и повышенной заболеваемостью, обусловленными малым размером плода для гестационного возраста (МГВ^А), тромбоцитопенией, бронхолегочной дисплазией, церебральным параличом и повышенным риском возникновения различных хронических заболеваний во взрослой жизни, особенно диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. У женщин, перенесших ПЭ, могут также возникнуть дополнительные проблемы со здоровьем в более позднем возрасте, так как это состояние связано с повышенным риском смерти от последующих сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, инсульта, почечной не-

достаточности, метаболического синдрома и диабета. Ожидаемая продолжительность жизни женщин, перенесших ПЭ при беременности, в среднем снижается на 10 лет.

Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) собрала международных экспертов для обсуждения и оценки имеющихся знаний по данной теме, а также для разработки документа, в котором была бы очерчена структура проблемы и предложены ключевые действия для предотвращения угроз здоровью, создаваемых ПЭ.

Как изложено в этом документе, цели FIGO заключаются в том, чтобы: 1) повысить осведомленность о взаимосвязи ПЭ и неблагоприятных материнских и перинатальных исходов, а также о будущих рисках для здоровья матери и ребенка, и требовать четко определенного глобального плана действий в области здравоохранения для решения этой проблемы, и 2) создать консенсусный документ, содержащий рекомендации по скринингу в I триместре и профилактике ПЭ при недоношенной беременности, а также распространять и поощрять их применение.

Основываясь на доказательствах высокого качества, в документе изложены современные глобальные стандарты скрининга в I триместре и профилактики ПЭ при недоношенной беременности, что соответствует Рекомендациям FIGO по лучшей практике.

Этот документ представляет собой как лучшие, так и наиболее прагматичные рекомендации с точки зрения приемлемости, выполнимости и простоты реализации, которые могут оказаться эффективными в медицинских учреждениях с различными ресурсами. Предложения представлены для региональных учреждений с разными финансовыми, человеческими и инфраструктурными возможностями и ресурсами, а также для установления исследовательских приоритетов с целью заполнить пробелы в современных знаниях и доказательствах.

Для решения проблем ПЭ FIGO рекомендует следующее.

Фокусирование внимания общественного здравоохранения: международному сообществу следует уделять больше внимания вопросам ПЭ и взаимосвязи материнского здоровья с неинфекционными заболеваниями (НИЗ/NCDs), стоящими в повестке целей устойчивого развития. В приоритете общественного здравоохранения должны быть меры, направленные на повышение осведомленности, доступа, доступности и приемлемости консультирования и дородовой и послеродовой помощи женщинам в репродуктивном возрасте. Необходимы более активные усилия для повышения осведомленности о пользе дородовых посещений врача женщинами репродуктивного возраста на ранних сроках беременности, особенно в развивающихся странах.

Универсальный скрининг: в качестве одноэтапной процедуры все беременные на ранних сроках беременности до конца I триместра должны пройти скрининг, включающий определение факторов риска и биомаркеров. Калькулятор риска доступен бесплатно по ссылке: https://fetaLmedicine. org/research/assess/preecLampsia. FIGO призывает все страны и профессиональные общества адаптировать и пропагандировать стратегии, направленные на обеспечение выполнения этого скрининга. Наилучшим комплексным скринингом является тот, который включает материнские факторы риска, измерение среднего артериального дав-

ления (СрАД/МАР), плацентарного фактора роста (ПФР/ PLGF) и пульсационного индекса (ПИ/UTPI) в маточной артерии (UTPI). Если не представляется возможным измерить ПФР (PLGF) и/или ПИ (UTPI), базовый скрининг должен включать определение материнских факторов риска и измерение СрАД/^AP), а не только материнские факторы риска. Если уровень ассоциированного с беременностью белка А (PAPP-A) в плазме крови матери измеряется в рамках рутинного скрининга анеуплоидий у плода в I триместре, то результат может быть использован для оценки риска ПЭ. Модификации полного комплексного скрининга приведут к снижению эффективности скрининговых исследований. Женщину следует относить к группе высокого риска, если риск >1 из 100 при комплексном скрининге в I триместре, включающем материнские факторы риска, СрАД (MAP), ПФР (PLGF) и ПИ (UTPI).

Контингентный скрининг: там, где ограничены ресурсы, можно применять рутинный скрининг ПЭ при недоношенной беременности на основе материнских факторов риска и измерения СрАД у всех беременных, а измерение ПФР и ПИ применять только у женщин, отобранных на основании данных о риске, полученных в результате скрининга только материнских факторов и измерения СрАД.

Профилактические меры: после скрининга ПЭ в I триместре женщины с высоким риском в целях профилактики должны получать аспирин (~150 мг каждый день вечером) с 11-14+6 до 36 нед беременности, когда начнутся роды или будет диагностирована ПЭ. Не следует назначать всем беременным низкие дозы аспирина. У женщин с низким потреблением кальция (<800 мг/сут) заменитель кальция (до 1 г элементарного кальция в сутки) или применение пищевой добавки с содержанием кальция (1,5-2 г элементарного кальция в сутки) могут снизить риск как ранней, так и поздней ПЭ.

Преэклампсия: актуальность проблемы

Введение

Преэклампсия (ПЭ) - это мультисистемное патологическое состояние при беременности, характеризующееся возникновением гипертензии и сопутствующей протеинурии после 20 нед беременности. В последнее время определение ПЭ расширилось [1-4]. Как правило, ПЭ поражает 2-5% беременных и является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно когда она имеет раннее начало [5, 6]. Во всем мире 76 тыс. женщин и 500 тыс. новорожденных умирают ежегодно от этого заболевания [7]. Кроме того, женщины в развивающихся странах имеют больший риск развития ПЭ по сравнению с женщинами в развитых странах.

ПЭ можно разделить на следующие подкатегории:

1. Ранняя ПЭ (с родоразрешением до 34+0 нед беременности).

2. ПЭ при недоношенной беременности (с родоразрешением до <37+0 нед беременности).

3. Поздняя ПЭ (с родоразрешением после >34+0 нед беременности).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. ПЭ при доношенной беременности (с родоразрешением после 37+0 нед беременности).

Эти подкатегории не являются взаимоисключаемыми. Раннее возникновение ПЭ связано с более высоким риском кратковременной или продолжительной заболеваемости матери и ребенка и их смертности [8, 9].

Несмотря на то что патогенез заболевания остается не вполне ясным, существующая в настоящее время теория предполагает 2 стадии процесса: на первой стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий [10-12]. Предполагается, что это является причиной второй стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангиогенными и анти-ангиогенными факторами, которые приводят к появлению клинических признаков заболевания [10-12]. При позднем начале заболевания плацентация обычно происходит нормально, однако потребности фетоплацентарной системы превышают возможности кровоснабжения, что приводит к плацентарной реакции, которая запускает клинический фенотип. Несмотря на то что плацента, безусловно, играет важную роль в развитии ПЭ, появляется все больше доказательств того, что осложнение развивается при участии сердечно-сосудистой системы матери [13].

В то время как понимание сложной патофизиологии ПЭ становится все более полным, пока не представляется возможным достичь точного прогнозирования и единообразной практики профилактических мер. Стремление к эффективному прогнозированию ПЭ в I триместре беременности связано с желанием выявить женщин, подверженных высокому риску развития ПЭ, чтобы иметь возможность инициировать необходимые меры на раннем этапе с целью улучшить пла-центацию и снизить распространение заболевания. Кроме того, определение группы риска будет способствовать индивидуализированному дородовому наблюдению, позволяющему предположить и распознать начало клинического синдрома и незамедлительно начать лечение.

Определениепреэклампсии

ПЭ в целом определяется как развитие гипертензии и протеинурии у женщин с нормальным артериальным давлением до беременности. Трудность в интерпретации эпидемиологических исследований ПЭ обусловлена широким спектром вариантов определений этого заболевания. Существует несколько определений для диагностики ПЭ, которые были опубликованы и предложены различными профессиональными организациями. Как следствие, это привело к появлению различных руководств, разработанных профессиональными организациями по всему миру для диагностики и ведения женщин с ПЭ [1, 14-16]. Однако согласованным на международном уровне является определение ПЭ, принятое Международным обществом по изучению гипертензии при беременности (ISSHP) [4] (табл. 1) и одобренное FIGO.

Гестационная гипертензия определяется как повышение систолического артериального давления (САД/sBP) >140 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД/dBP) >90 мм рт.ст. при измерении не менее 2 раз с интервалом в 4 ч, развивающееся после 20-й недели у женщин с нормальным артериальным давлением до бере-

менности. ПЭ определяется как гестационная гипертензия в сочетании с >1 вновь возникших на 20-й неделе беременности или позже нижеследующих состояний:

■ протеинурия (т.е. >30 мг/моль протеина к уровню креатинина; >300 мг/сут; или показатель индикаторной полоски >2+);

■ другие патологические состояния матери, в том числе: острая почечная недостаточность (уровень кре-атинина >90 мкмоль/л; 1 мг/дл); поражение печени (повышение уровня трансаминаз, например аланин-аминотрансферазы или аспартатаминотрансфера-зы >40 МЕ/л) с болью или без нее в области правого верхнего квадранта живота либо в эпигастральной области; неврологические осложнения (например, эклампсия, изменение психического состояния, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и пер-систентная скотома; или гематологические осложнения (тромбоцитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолиз); или

■ маточно-плацентарная дисфункция (например, задержка внутриутробного роста плода, нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплеровско-го исследования или мертворождение).

Факторы риска

Хорошо известно, что ряд материнских факторов связан с риском развитием ПЭ. Эти факторы риска были описаны различными профессиональными организациями для выявления женщин из группы риска ПЭ [2, 3, 15, 17, 18].

Возраст матери. Поздний возраст матери, определяемый как возраст >35 лет на момент родов, ассоциируется с повышенным риском развития ПЭ в 1,2-3,0 раза [18-21]. Прогнозируемая вероятность ПЭ возрастает, когда материнский возраст составляет >35 лет, и вероятность еще более возрастает, когда материнский возраст >40 лет [18]. В одном исследовании оценивался риск, связанный с возрастом матери в зависимости от тяжести ПЭ. Путем мультивариантного логистического регрессионного анализа с учетом возможных конфаундеров было показано, что риск позднего начала ПЭ увеличивается на 4% с увеличением материнского возраста на 1 год после 32 лет [22].Тем не менее материнский возраст не связан с повышением риска ранней ПЭ [22].

Количество родов в анамнезе. Широкое распространение получили сведения о повышенном риске развития ПЭ у женщин с отсутствием родов в анамнезе. В одном систематическом обзоре сообщается, что риск развития ПЭ увеличивается в 3 раза у нерожавших женщин [23]. В другом систематическом обзоре, включавшем 26 исследований, сообщалось, что риск развития ПЭ сохраняется даже после коррекции данных с учетом других факторов риска, как, например, возраст матери, расовая принадлежность и индекс массы тела (ИМТ/ВМ!), при этом суммарный скорректированный показатель отношения шансов (0Ш/0R) составил 2,71 [95% доверительный (ДИ) 1,96-3,74) [24]. У рожавших женщин без ПЭ в анамнезе риск ПЭ низкий; однако этот защитный эффект утрачивается, если у женщины был другой партнер, от которого произошло зачатие [25].

ПЭ в анамнезе. Большое популяционное исследование, включавшее 763 795 нерожавших женщин с первыми родами в период между 1987 и 2004 гг., показало, что риск развития ПЭ составил 4,1% при первой беременности и 1,7% при последующих беременностях в целом. Однако риск составлял 14,7% при второй беременности у женщин, имевших ПЭ при первой беременности, и 31,9% у женщин с ПЭ при двух предыдущих беременностях. Риск ПЭ у рожавших женщин без ПЭ в анамнезе составил 1,1%. Эти наблюдения позволяют предположить, что риск развития ПЭ выше у нерожавших женщин, чем у рожавших, не имеющих ПЭ в анамнезе. Среди рожавших женщин риск развития ПЭ при последующих беременностях зависит от ПЭ в анамнезе [26]. Этот относительный риск последующего развития ПЭ в 7-10 раз выше при второй беременности [27-29].

Исследование ПЭ в зависимости от тяжести заболевания показало, что ПЭ в анамнезе удваивает риск ранней ПЭ (в сроке <32 нед) при последующей беременности, но не поздней ПЭ [30]. В других исследованиях сообщалось, что существует риск рецидива ранней ПЭ (в сроке <34 нед беременности) у 5-17% беременных, имевших раннюю ПЭ в прошлом [31, 32]. Систематический обзор 11 исследований, в котором участвовали 2377 женщин, показал, что суммарно риск рецидива ранней ПЭ составляет примерно 8% у женщин, которым показано родоразрешение в сроках <34 нед беременности [32].

Интервалы между беременностями. Как короткие, так и продолжительные интервалы между беременностями связаны с повышенным риском ПЭ [33-35]. В недавнем крупном ретроспективном многоцентровом исследовании с участием 894 479 женщин сообщалось, что женщины с интервалами между беременностями <12 или >72 мес имеют более высокий риск развития ПЭ по сравнению с теми, у которых интервалы между беременностями составляли 12-23 мес [36]. Было отмечено, что чем длиннее интервал, тем выше риск развития ПЭ. Связь между короткими интервалами между беременностями и ПЭ неясна, но было предложено несколько гипотез, включая факторы, связанные с социально-экономическим положением, послеродовым стрессом, недоеданием и неадекватным доступом к медицинской помощи. Между тем повышенный риск развития ПЭ у женщин с длительными интервалами между беременностями может объясняться старшим возрастом, бесплодием и заболеваниями матери [37, 38].

Вспомогательная репродукция. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВР^^Т) включают внутри маточную инсеминацию (ВМИ/ИИ), экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО/ИИ), интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ/ГО^ и донорство гамет. В нескольких исследованиях сообщалось, что использование ВРТ удваивает риск развития ПЭ [39-42]. Результаты когортного исследования, в котором участвовали более 1 млн беременных, показали, что риск развития ПЭ возрастает у женщин, принимавших гиперэ-строгенные препараты для стимуляции овуляции (независимо от типа ВРТ), в 1,32-1,83 раза по сравнению с пациентками со спонтанным зачатием (0Ш/0R) [43]. Применение негиперэ-строгенных препаратов для стимуляции яичника не было связано с увеличением риска ПЭ [43]. Высокий уровень эстрогенов во время имплантации может привести к плацентарной недостаточности, нарушению маточно-плацентарной циркуляции,

Таблица 1. Диагностика гипертензивных нарушений во время беременности согласно определению Международного общества по изучению гипертензии при беременности (ISSHP) [4]

Гестационная гипертензия

• Впервые выявленная стойкая гипертензия (САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст. после 20 нед беременности при отсутствии признаков ПЭ.

Вновь возникшая ПЭ

• Гестационная гипертензия, если имеется >1 из вновь возникших нижеследующих состояний на 20-й неделе беременности или позже:

- протеинурия: >30 мг/моль протеина к уровню креатинина; >300 мг/сут или показатель индикаторной полоски >2+;

- другое патологическое состояние:

• острая почечная недостаточность (уровень креатинина >90 мкмоль/л; 1 мг/дл);

• поражение печени (повышение уровня трансаминаз, например аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы >40 МЕ/л) с болью или без нее в области правого верхнего квадранта живота либо боли в эпигастральной области;

• неврологические осложнения (например, эклампсия, изменение психического состояния, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и персистентная скотома);

• гематологические осложнения (тромбоцитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолиз);

• маточно-плацентарная дисфункция (например, задержка внутриутробного роста плода, нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплеровского исследования или мертворождение).

ПЭ на фоне хронической гипертензии

• У женщин с хронической эссенциальной гипертензией развивается любое из вышеперечисленных патологических состояний, характерных для преэклампсии.

• Повышение артериального давления само по себе недостаточно для диагностики ПЭ на фоне хронической гипертензии.

• При отсутствии ранее существующей протеинурии появление протеинурии на фоне повышенного артериального давления является достаточным для диагностики ПЭ на фоне хронической гипертензии.

• У женщин с заболеваниями почек, сопровождающимися протеинурией, усугубление протеинурии во время беременности само по себе недостаточно для диагностики ПЭ

а также к уменьшению количества сосудов в спиральных артериях матки [43-45]. Женщины, забеременевшие в результате ВМИ, в частности с использованием донорской спермы, подвержены большему риску развития ПЭ [46-50]. Пациентки после ЭКО с донорской яйцеклеткой, по-видимому, имеют более высокий риск развития ПЭ, чем те, кому при ЭКО перенесли ауто-логичную яйцеклетку [51]. Есть данные, что при беременностях, наступивших при ЭКО с донорскими яйцеклетками, происходят изменения в экстравиллезном (вневорсинчатом) трофобласте и иммунологические изменения в decidua basalis, которые могут препятствовать модификации спиральных артерий [52].

Преэклампсия в семейном анамнезе. Хотя большинство случаев ПЭ является спорадическими, семейная предрасположенность к ПЭ была документально доказана. Дочери или сестры женщин с ПЭ имеют в 3-4 раза большую вероятность заболевания, чем женщины без ПЭ в семейном анамнезе [53-55]. Тип наследования представляется сложным, включая многочисленные варианты, которые по отдельности имеют небольшие эффекты, но в совокупности способствуют подверженности этому заболеванию. Исследования геномных ассоциаций (GWAS) с использованием анализа пар сибсов выявили вероятные, но имеющие противоречивый характер позиционные гены-кандидаты материнской подверженности ПЭ. GWAS у семей со случаями ПЭ продемонстрировали значимую связь с хромосомами 2p, 2q, 4p, 7p, 9p, 10q, 11q and 22q [56]. Однако ни в одном другом исследовании не удалось воспроизвести эти результаты.

Ожирение. Существуют убедительные доказательства того, что ожирение (ИМТ >30 кг/м2) повышает риск развития ПЭ в 2-4 раза [57-63]. Точные механизмы, связывающие избы-

точную массу тела/ожирение с ПЭ, остаются неясными. Известно, что ожирение вызывает состояние хронического, слабого воспаления, также называемого метавоспалением [64, 65]. Воспаление слабой степени может вызывать эндотелиальную дисфункцию и ишемию плаценты путем иммуноопосредо-ванных механизмов, которые, в свою очередь, вызывают выработку медиаторов воспаления, в результате чего нарастает воспалительный ответ у матери и развивается ПЭ [66].

Расовая и этническая принадлежность. Существует большое количество данных в научной литературе, доказывающих связь между расовой и этнической принадлежностью и ПЭ. Большие популяционные исследования показывают, что риск развития ПЭ у афро-карибских женщин выше на 20-50% [67-71]. Риск ПЭ также выше у женщин южноазиатского происхождения по сравнению с белыми женщинами нелатинского происхождения (скорректированное ОШ 1,3; 95% ДИ 1,2-1,4) [72]. Повышенный риск ПЭ отражает метаболический профиль вне беременности, который связан с повышенной подверженностью сердечно-сосудистым заболеваниям [73-75]. Женщины афро-карибского и южноазиатского происхождения в большей степени предрасположены к развитию хронической гипертензии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. В большом проспективном обсервационном когортном исследовании более 79 тыс. женщин с одноплодной беременностью в Лондоне (Великобритания) риск ПЭ был значительно выше у женщин афро-карибской и южно-азиатской расовой принадлежности по сравнению с женщинами европеоидной расы [76]. Повышенный риск остается значительным даже после коррекции других конфаундеров.

Сопутствующие заболевания. Ряд патологических состояний предрасполагает к развитию ПЭ. К ним относятся гипергликемия при беременности (сахарный диабет типа 1 и 2 до беременности; манифестный сахарный диабет при беременности и гестационный диабет, требующий лечения инсулином), предшествующая беременности хроническая гипертензия, почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ^1_Е) и антифосфолипидный синдром (АФС/APS). Недавний систематический обзор и метаанализ позволили оценить клинические факторы риска при беременности в сроках <16 нед у 25 356 655 беременных в 27 странах [77]. Женщины с хронической гипертензией имеют более высокий риск ПЭ, чем женщины-нормотоники (ОР 5,4; ДИ 95% 4,0-6,5). Фоновый сахарный диабет, АФС, СКВ и хроническая почечная недостаточность также связаны с высоким риском развития ПЭ (ОР 3,7; ДИ 95% 3,1-4,3; ОР 2,8; ДИ 95% 1,8-4,3; ОР 2,5; ДИ 95% 1,0-6,3; и ОР 1,8; ДИ 95% 1,5-2,1 соответственно) [77].

Интересно отметить, что сахарный диабет и ПЭ имеют много общих факторов риска, в том числе старший возраст матери, отсутствие родов в анамнезе, ожирение до беременности, расовая принадлежность (небелый цвет кожи) и многоплодная беременность [78, 79]. Некоторые патологические процессы имеют место при обоих заболеваниях. К ним относятся эндо-телиальная дисфункция (например, дилатация, связанная со слабым кровотоком) [80, 81], дисбаланс ангиогенных факторов [80, 82] повышенный окислительный стресс (например, низкий уровень общего антиоксидантного статуса, высокие уровни свободных радикалов) [83] и дислипидемия (например, повышенный уровень триглицеридов) [84, 85]. ПЭ -это фактор риска диабета типа 2 в будущем [86-89]. Эта связь очевидна, даже если исключить женщин с ПЭ и гестационным диабетом. Оба эти заболевания связаны с инсулинорези-стентностью [90-96], и у женщин с ПЭ повышается риск метаболического синдрома после родов [97-99].

Материнская и перинатальная заболеваемость и смертность в связи с преэклампсией

Материнская заболеваемость и смертность

Наиболее частой причиной смерти женщин с ПЭ является внутричерепное кровоизлияние [100]. Среди других серьезных осложнений отслойка плаценты, НЕ1_1_Р-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тром-боцитопения), острый отек легких, респираторный дистресс-синдром и острая почечная недостаточность [101].

1_.С. СИеБ1еу и соавт. были первыми, кто предложил концепцию, основываясь на наблюдении, что беременность является стресс-тестом, и женщины, у которых никогда не развивалась ПЭ, имеют более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем в популяции в целом [102], тогда как женщины с эклампсией имеют такой же риск сердечнососудистых заболеваний в последующей жизни, как и соответствующим образом отобранные женщины, история беременности которых неизвестна [102]. Поэтому хотя ПЭ может и не вызывать сердечно-сосудистые заболевания в более позднем возрасте, сама беременность выступает в качестве

провоцирующего теста для выявления метаболического фактора риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [102]. Доказательством в поддержку этой гипотезы является то, что ПЭ и сердечно-сосудистые заболевания имеют много общих факторов риска, в том числе ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет, сопутствующая гипертензия и дислипидемия [102-105]. Недавний мета-анализ показал что женщины с ПЭ в анамнезе имеют риск развития в будущем хронической гипертензии (ОШ 3,13; ДИ 95% 2,51-3,89), сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 2,28; ДИ 95% 1,87-2,78) и инфаркта миокарда (ОШ 1,8; ДИ 95% 1,43-2,21) [106]. Отмечалось, что чем раньше развивалась ПЭ, тем тяжелее состояние и тем выше риск развития в дальнейшем сердечно-сосудистых заболеваний [107].

По сравнению с нормотензивными пациентками женщины с ПЭ также имеют большую предрасположенность к микроальбуминурии (маркер повреждения почек) через 3-5 лет после родов [108]. ПЭ может неблагоприятно влиять на функцию почек в последующей жизни, поскольку гло-мерулярный эндотелиоз - типичное поражение почек при ПЭ (которое, как считалось раньше, исчезает вскоре после родов) может возникнуть через много лет после беременности у некоторых женщин с ПЭ в анамнезе [109]. В проспективном когортном исследовании сообщалось о связи между ПЭ и последующей терминальной стадией почечной недостаточности (ОР 4,7; ДИ 95% 3,6-6,1) [110]. Пациентки с ПЭ в анамнезе должны знать о повышенном риске возникновения в будущем сердечно-сосудистых заболеваний [106, 107], метаболического синдрома [111, 112] и хронической или терминальной стадии почечной недостаточности [110]. Остается определить,можетли изменение образа жизни, а также тщательный мониторинг признаков и симптомов послеродовых метаболических синдромов у женщин, перенесших ПЭ, снизить эти риски [113].

Перинатальная заболеваемость и смертность

С ПЭ связан ряд краткосрочных и долгосрочных перинатальных и неонатальных осложнений, включая смерть (табл. 2), которые преимущественно обусловлены массой тела и гестационным возрастом при рождении и поэтому ответственность за них возлагается на раннюю ПЭ.

ПЭ обычно ассоциируется с поражениями плаценты. Первопричинные сосудистые проявления, наличие окислительного стресса и повреждения эндотелия могут привести к задержке роста плода (ЗРП/FGR) на фоне гипоксии и ацидоза. Многоцентровое проспективное исследование 30 639 женщин с одноплодной беременностью показало, что у 614 (2%) женщин с ПЭ имела место значительная обратная связь между сроком беременности при родах и частотой малого размера для гестационного возраста (МГВ^А) (г=-0,99,р<0,0001). Как и следовало ожидать, частота МГВ при ПЭ составила 82; 47 и 30% у новорожденных, родившихся до 34 нед, между 34-37-й нед и позже 37 нед соответственно. Частота МГВ при беременности без ПЭ была 44, 21 и 8% соответственно [114].

В связи с гипоксией при ПЭ и частыми ассоциациями с ЗРП также увеличивается частота дистресса плода до или во время родов. Частично это связано с уменьшением ре-

зервов плода, обеспечивающих устойчивость к родовому стрессу. Это подтверждается несколькими исследованиями, в которых было показано, что уровни маркеров хронической гипоксии, таких как эритропоэтин и ядросодержащие эритроциты, в пуповинной крови плодов, рожденных женщинами с ПЭ, были повышены [115, 116].

Наиболее серьезным осложнением, для предотвращения которого требуются эффективные методы прогнозирования и профилактики ПЭ, является внутриутробная гибель плода (ВГП). Риск ВГП сильно варьируется в зависимости от региона проживания, тяжести ПЭ и наличия сопутствующих факторов [117]. У женщин с ПЭ, проживающих в странах с низким и средним уровнем дохода, риск гибели ребенка в 3 раза выше, чем в странах с высоким уровнем дохода [118]. Основными причинами ВГП, связанными с ПЭ, являются острая и хроническая гипоксия, плацентарная недостаточность, ЗРП и отслойка плаценты. В проведенном в Великобритании проспективном исследовании, включавшем 113 415 одноплодных беременностей, сообщалось о 396 случаях (3,5 к 1000) антенатальной ВГП: 230 (58%) случаев были вызваны нарушением плацентации (ПЭ, ЗРП, отслойка плаценты), а 166 (42%) случаев - были вызваны другими или необъяснимыми причинами [119].

У женщин с ПЭ есть риск рождения недоношенного ребенка, так как роды - единственное средство лечения от ПЭ. У женщин с ранней ПЭ или ее тяжелой формой этот риск намного выше. Примерно в 25% случаев ПЭ роды необходимо проводить до 37-й недели беременности. Около трети преждевременных родов проводится по медицинским показаниям, при этом ПЭ является основной причиной ятрогенных преждевременных родов [120, 121]. Недоношенные новорожденные по сравнению с доношенными подвержены более высокому риску неонатальной смертности и заболеваемости, включая некротизирующий энтероколит, ретинопатию недоношенных, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковые кровоизлияния и нарушения развития нервной системы. Риск развития данных осложнений обратно пропорционален геста-ционному возрасту плода при рождении.

Таким образом, с ПЭ связаны различные осложнения новорожденных, особенно когда заболевание является тяжелым или имеет раннее начало. В таких случаях вероятными осложнениями являются ЗРП, маловодие, ВГП, преждевременные роды, нарушение сердцебиения плода во время родов, низкая оценка по шкале Апгар, а также необходимость пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [117]. Неблагоприятные неонатальные исходы могут быть связаны с недоношенностью либо быть прямым следствием ПЭ. Чаще всего влияют оба этих фактора, особенно в случае тяжелой ранней ПЭ.

В отношении нейропсихического развития в раннем детстве и школьном возрасте опубликованы результаты больших популяционных или географических когортных исследований детей, рожденных глубоконедоношенными. В исследовании Epicure рассматривалось развитие детей школьного возраста, родившихся ранее 26-й недели в Англии в течение 5-летнего периода [122]. У 6% выживших детей развился церебральный паралич, при этом у 41% показатели IQ-теста имели более 2 стандартных отклонений ниже среднего по

Таблица 2. Ранние и отдаленные перинатальные и неонатальные осложнения, связанные с преэклампсией

I Ранние осложнения I Отдаленные осложнения 1

Задержка развития плода Церебральный паралич

Маловодие Низкий ^

Внутриутробная гибель плода Потеря слуха

Преждевременные роды Нарушение зрения

Низкая оценка по шкале Апгар Инсулинорезистентность

Слабое сердцебиение плода Сахарный диабет

Необходимость пребывания Ишемическая болезнь

в отделении реанимации сердца

и интенсивной терапии

для новорожденных

Артериальная гипертензия

FIGO поддерживает призыв о необходимости обращать больше внимания на связь между материнским здоровьем и неинфекционными заболеваниями, включая усилия по проведению раннего скрининга неинфекционных заболеваний или их факторов риска у всех беременных.

сравнению со сверстниками. Исследователи из Британской Колумбии рассматривали состояние здоровья детей в этом регионе, рожденных между 22-й и 25-й неделями в течение 17 лет (n=341) [123]. У 20% выживших детей развилась умеренная форма инвалидности (церебральный паралич, IQ-тест с показателями более 2-3 стандартных отклонений ниже среднего, нейросенсорная тугоухость или нарушения зрения более 20/70); в то же время у 10% выживших детей развилась тяжелая форма инвалидности (тяжелый церебральный паралич, IQ-тест с показателями более 3 стандартных отклонений ниже среднего, некорректируемая потеря слуха или необратимая слепота).

В своем исследовании влияния ПЭ на взрослого человека британские ученые D.J. Barker и С. Osmond предположили, что внутриутробная среда может влиять на здоровье и заболеваемость во взрослой жизни [124]. Согласно гипотезе Barker, недостаточное питание во внутриутробном периоде при плацентарной недостаточности вследствие метаболической и гормональной адаптации и морфологических изменений органов приводит к повышенному риску развития инсулинорезистентности, сахарного диабета, ише-мической болезни сердца и артериальной гипертензии. Таким образом, влияние долгосрочных осложнений ПЭ на здоровье человека, финансовые затраты на проведение интенсивной терапии, а также долгосрочные последствия для здоровья оправдывают усилия по поиску эффективного раннего прогнозирования и стратегий профилактического лечения ПЭ.

Прогнозирование преэклампсии в I триместре

Недостатки существующих методов скрининга

Текущий подход к скринингу ПЭ заключается в выявлении факторов риска по социально-демографическим

характеристикам матери и истории болезни (материнские факторы риска) [1-3, 14, 15, 125, 126]. На данный момент существуют 2 ключевые рекомендации. По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, женщины считаются подверженными высокому риску развития ПЭ, если у них есть 1 фактор высокого риска (артериальная ги-пертензия при предыдущей беременности, хроническая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, сахарный диабет или аутоиммунное заболевание) или 2 фактора умеренного риска (отсутствие родов в анамнезе, возраст >40 лет, ИМТ >35 кг/м2, ПЭ в семейном анамнезе или интервал между беременностями >10 лет) [15]. Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) опубликовала доклад о гипертензии при беременности (Hypertension in Pregnancy Task Force Report), в котором рекомендовалось ежедневно принимать малые дозы аспирина в конце I триместра женщинам с ранней ПЭ или преждевременными родами в сроках беременности <34 нед в анамнезе, а также женщинам более чем с одной беременностью, осложненной ПЭ [127]. Рабочая группа по профилактике заболеваний США (The U.S. Preventive Services Task Force) опубликовала аналогичное руководство, хотя список показаний к применению аспирина в малых дозах был более обширным [128]. Обновленная версия Руководства рабочей группы по профилактике заболеваний США была одобрена ACOG, медицинским Обществом медицины матери и плода, а также Американской диабетологической ассоциацией [129]. Профилактическое лечение аспирином в малых дозах по 81 мг/сут с 12-28 нед (оптимально до 16-й недели) и до родов необходимо рекомендовать женщинам с одним или несколькими факторами высокого риска (ПЭ в анамнезе, заболевание почек, аутоиммунное заболевание, диабет типа 1 или 2, хроническая артериальная ги-пертензия) или несколькими факторами умеренного риска (первая беременность, возраст >35 лет, ИМТ >30 кг/м2, ПЭ в семейном анамнезе, социально-демографические характеристики матери и персональные факторы) [127]. В методике, рекомендованной NICE и ACOG, каждый фактор риска предполагает отдельный скрининг-тест с показателем выявляемости заболевания и частотой положительных результатов скрининга. Хотя определение факторов риска по материнской линии может быть полезным в клинической практике для выявления женщин, подверженных риску, данный метод не является достаточным для эффективного прогнозирования ПЭ [130]. При скрининге, рекомендованном NICE, частота выявления заболевания составляет 34% для ПЭ и 39% для ранней ПЭ при 10,3% ложноположи-тельных показателей. Соответствующие показатели выявляемости при скрининге, рекомендованном Рабочей группой по профилактике заболеваний в США, составили 89 и 90% при 64,3% ложноположительных показателей [131].

Скрининг с использованием биомаркеров

Альтернативный подход к скринингу ПЭ, позволяющий оценить индивидуальные риски ПЭ для пациентки, требующие досрочного родоразрешения, включает применение теоремы Байеса для синтеза априорных материнских ри-

сков, аналитических данных и результатов различных комбинаций биофизических и биохимических параметров. Обширные исследования в последнее десятилетие выявили 4 потенциально полезных биомаркера в сроке беременности 11-13 нед: среднее артериальное давление (СрАД), пульсационный индекс маточных артерий (ПИ), ассоциированный с беременностью белок-A плазмы (PAPP-A) и плацентарный фактор роста (ПФР). Первоначально алгоритм был разработан на основе исследования 58 884 женщин с одноплодной беременностью в сроке 11-13 нед, в числе которых были 1426 (2,4%) пациенток с последующим развитием ПЭ; частота выявления ПЭ при недоношенной беременности и во всех подкатегориях ПЭ при фиксированном уровне ложноположительных результатов (10%) составила 77 и 54% [132] соответственно. Затем данные проспективного скрининга 35 948 женщин с одноплодной беременностью, включая 1058 (2,9%) беременных с ПЭ, были использованы для обновления исходного алгоритма; частота выявления ПЭ у пациенток с недоношенной и доношенной беременностью составила 75 и 47% соответственно при 10% ложноположительных результатов [133]. Прогностическая эффективность этого алгоритма была изучена в проспективном многоцентровом исследовании 8775 беременных, в том числе 239 (2,7%) женщин, у которых развилась ПЭ; частота выявления ПЭ при недоношенной и доношенной беременности составила 75 и 43% соответственно при 10% ложноположительных результатов [134]. В популяции женщин, прошедших скрининг в исследовании ASPRE, включавшем 26 941 пациенток с одноплодной беременностью из 13 родильных домов в 6 странах (Великобритания, Испания, Италия, Бельгия, Греция, Израиль), показатели выявления ПЭ при недоношенной и доношенной беременности после корректировки действия аспирина составили 77 и 43% соответственно при 9,2% ложноположительных результатов [135].

В недавнем исследовании по заказу Национального института исследований в области здравоохранения (Великобритания) было проведено проспективное валидационное исследование модели, основанной на теореме Байеса, с участием 16 747 беременных, в том числе 473 (2,8%) женщин, у которых развилась ПЭ. Частота положительных результатов скрининга по методу Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) составила 10,3%, частота выявления всех подкатегорий ПЭ - 30%, а ПЭ при недоношенной беременности - 41%. В мини-комбинированном тесте (материнские факторы риска, СрАД и PAPP-A) частота выявления всех подкатегорий ПЭ составила 43%, что превосходит показатель по методу NICE на 12,1% (95% ДИ 7,9-16,2%). При скрининге ПЭ при недоношенной беременности с помощью комбинации материнских факторов, СрАД и анализа PAPP-A частота выявления ПЭ составила 82%, что превышает показатель по методу NICE на 41,6% (95% ДИ 33,2-49,9%) [136]. Дополнение этой комбинированной модели данными об уровне концентрации PAPP-A не способствовало повышению общей эффективности скрининга. Данные скрининговых тестов при сроке беременности 11-13 нед, представленных в публикациях 3 проспективных неинтервенционных исследований, охвативших в общей сложности 61 174 женщин с одноплодной

беременностью, в том числе 1770 (2,9%) женщин, у которых возникла ПЭ, показали, что при комбинации материнских факторов, СрАД, ПФР, ПИ в маточной артерии UTPI и использование порогового значения риска ПЭ при недоношенной беременности у европейских женщин ИП (1 из 100), положительный результат скрининга составил 10%, а частота выявления ранней ПЭ, ПЭ при недоношенной и доношенной беременности - 88, 69 и 40% соответственно. При том же методе скрининга и пороговом значении риска ПЭ у женщин афро-карибской этнической принадлежности уровень положительной оценки составил 34%, а показатели выявления ранней ПЭ, ПЭ при недоношенной и доношенной беременности были 100, 92 и 75% соответственно [137].

Вторичный анализ данных исследования ASPRE с участием 34 573 женщин с одноплодной беременностью, подвергшихся проспективному скринингу ПЭ, в числе которых было 239 (0,7%) беременных с ПЭ при недоношенной беременности, показал, что у женщин с положительным результатом скрининга по методу ACOG или NICE, но с отрицательным результатом по методу Байеса, риск ПЭ при недоношенной беременности снижен до базисного риска ПЭ. Исследование показало, что по крайней мере один из критериев ACOG был соблюден у 22 287 (64,5%) беременных, а частота ПЭ при недоношенной беременности составила 0,97% (95% ДИ 0,85-1,11%); в подгруппе с положительным результатом при использовании метода Байеса частота возникновения ПЭ составила 4,80% (95% ДИ 4,14-5,55%), в подгруппе с отрицательным результатом скрининга - 0,25% (95% ДИ 0,18-0,33%), а соотношение этих двух показателей равнялось 0,051 (95% ДИ 0,037-0,071). У 1392 (4,0%) беременных по крайней мере один из критериев удовлетворял критериям высокого риска NICE, и в этой группе частота возникновения ПЭ при недоношенной беременности была 5,17% (95% ДИ 4,13-6,46%); в подгруппах с положительным и отрицательным показателем по методу Байеса частота ПЭ при недоношенной беременности - 8,71% (95% ДИ 6,93-10,89%) и 0,65% (95% ДИ 0,25-1,67%) соответственно, а относительная частота составила 0,075 (95% ДИ 0,0280,205). У 2360 (6,8%) беременных по крайней мере с двумя критериями NICE умеренного риска частота возникновения ПЭ при недоношенной беременности составила 1,74% (95% ДИ 1,28-2,35%); в подгруппах с положительным и отрицательным показателем по методу Байеса частота составляла 4,91% (95% ДИ 3,54-6,79%) и 0,42% (95% ДИ 0,20-0,86%) соответственно, относительная частота - 0,085 (95% ДИ 0,038-0,192) [138]. Эти результаты дают дополнительные доказательства в поддержку скрининга, основанного на факторах риска, с использованием биомаркеров.

В настоящее время имеются значительные доказательства в поддержку скрининга ПЭ при недоношенной беременности на основе факторов риска с использованием различных биомаркеров. Этот подход к скринингу также был апробирован в других странах, помимо стран Европы [139-142]. Метод контрольного списка с использованием информации из истории болезни матери не является настолько эффективным, и его больше нельзя считать достаточным для эффективного прогнозирования ПЭ при недоношенной беременности.

FIGO рекомендует нижеследующие мероприятия по скринингу в I триместре при одноплодной беременности.

1. Рекомендация, основанная на лучшей практике: материнские характеристики, анамнез и акушерские заболевания должны быть четко отражены в медицинской карте:

Качество доказательства Рекомендация

Высокое ©©©© Сильная

Возраст матери (лет) Масса тела матери (кг) Рост матери (см)

Этническая принадлежность матери: европеоидная, афро-карибская, южноазиатская, восточно-азиатская, смешанная Анамнез акушерских заболеваний: нерожавшая; рожавшая, без ПЭ в анамнезе; рожавшая, с ПЭ в анамнезе Интервал (в годах) между настоящей беременностью и рождением последнего ребенка

Срок беременности при родах (количество недель) и масса тела ребенка от предыдущей беременности при рождении позже 24 нед

Семейный анамнез (ПЭ у матери)

Метод зачатия: спонтанный, стимуляция овуляции, ЭКО

Курение

Хроническая гипертензия в анамнезе Сахарный диабет в анамнезе: типа 1, типа 2, прием инсулина Системная красная волчанка или антифосфолипидный синдром в анамнезе

Доказательства в поддержку включения вышеперечисленных материнских факторов риска в многомерный регрессионный анализ получены в результате скринингового исследования 120 492 женщин с одноплодной беременностью в сроке 11-13 нед, в том числе 2704 (2,2%) беременных с ПЭ. Была использована модель конкурентных рисков, основанная на непрерывной модели для срока гестации при родах при наличии ПЭ и использующая роды, не связанные с ПЭ, в качестве цензурированных наблюдений [143]. Этот подход предполагает, что, если бы беременность длилась бесконечно, у всех женщин возникла бы ПЭ; а возникнет ПЭ или нет до определенного гестационного срока, зависит от того, произойдут ли роды до или после развития ПЭ. В зависимости от материнских характеристик и анамнеза распределение сроков гестации при родах с ПЭ меняется таким образом, что при беременностях с низким риском ПЭ распределение смещается на кривой вправо; это подразумевает, что в большинстве случаев роды произойдут до развития ПЭ (рис. 1). При беременностях высокого риска распределение гестационного срока смещается влево, и чем меньше среднее значение срока беременности, тем выше риск ПЭ (см. рис. 1).

В этой модели, основанной на факторах риска, повышение риска ПЭ с соответствующим сдвигом распределения влево сроков беременности при родах с ПЭ связано с увеличением возраста и массы матери, ее принадлежностью к афро-карибскому и южно-азиатскому этносу, хронической гипертензией в анамнезе, сахарным диабетом, СКВ или АФС, ПЭ в семейном и личном анамнезе, а также зачатием путем ЭКО. Риск развития ПЭ снижается у матерей высокого роста и у рожавших женщин, у которых раньше не было ПЭ; у по-

Возраст (каждые 5 лет после 35) Рост (каждые 10 см) Вес (каждые 10 кг) Афро-карибский этнос Южно-азиатски этнос Хроническая гипертензия СКВ/АФС ЭКО

ПЭ в семейном анамнезе Сахарный диабет Рожавшие женщины без ПЭ Рожавшие женщины с ПЭ Двуяйцовые близнецы Однояйцовые близнецы •

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Относительный риск

I-1-1-1-1-1

-15 -10 -5 0 5 10 Воздействие на среднее время родов у женщин с ПЭ

2-3%

I-1-1-1-г

24 28 32 36 40

Низкий риск

1%

I-1-1-1-г

—1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

44 48 52 56 60 64 68 72 76 80

п—I—I—I—I—I—I—I—I—I

Высокий риск

I-1-1-1-гул-1-1-1-1-1-1-1-1-1

24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 Срок гестации при родах с ПЭ

Рис. 1. Модель конкурентных рисков - распределение сроков гестации при родах с преэклампсией (ПЭ)

При беременностях с низким риском ПЭ распределение смещено вправо, и в большинстве случаев роды произойдут до возникновения ПЭ. При беременностях высокого риска распределение смещено влево. Риск ПЭ, возникшей при или до определенного срока гестации, показан в виде области под кривой. Например, в группе низкого риска риск ПЭ в сроке <34 нед беременности составляет 0,01, или 1%, а в группе высокого риска - 0,6, или 60%. Схема взята из [143].

следних защитный эффект, имеющий обратную связь с интервалами между беременностями, сохраняется более 15 лет. При частоте положительного результата скрининга 11%, в соответствии с установкой NICE, новая модель прогнозировала 40% во всех случаях ПЭ и 48% при недоношенной беременности [143]. Модель, основанная на факторах риска, была дополнена включением данных о сроке гестации к моменту родов при предыдущей беременности [135].

2. Измерение среднего артериального давления

Среднее артериальное давление (СрАД) рассчитывается на основе показателей систолического (САД) и диастоли-ческого давления (ДАД), которые автоматически пересчи-тываются в СрАД калькулятором рисков по формуле:

_СрАД = ДАД +(САД - ДАД)/3._

Рекомендация лучшей практики. СрАД следует измерять в качестве составного компонента оценки риска ПЭ с помощью сертифицированных автоматических и полуавтоматических тонометров (http://www.dabLeducationaL.org/ sphygmomanometers/devices_1_cLinicaL.htmL#CLinTabLe).

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Высокое ©®@® Сильная

Рекомендация лучшей практики. Женщине следует находиться в сидяч ем положении с опорой локтевых суставов на уровне сердца; манжета тонометра должна быть соответствующего размера: маленькая (<22 см), нормальная (22-32 см) или большая (33-42 см; размер зависит от обхвата средней части руки [144]) (рис. 2). Женщина в течение 5 мин спокойно сидит, затем измеряется артериальное давление на обеих руках одновременно и записываются 2 замера с интервалом в 1 мин. Для оценки персонального риска пациентки используется окончательное значение СрАД (среднее значение 4 замеров) [144].

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Высокое @©@© Сильная

Рекомендация лучшей практики. В положении, описанном выше, артериальное давление измеряется на одной руке 2 раза с интервалом в 1 мин. Данные последнего измерения СрАД (средний показатель 2 измерений) будут использованы для расчета риска для конкретной пациентки.

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Среднее ®@@©0 Относительная уверенность в предполагаемом результате

Несколько факторов могут повлиять на показатели СрАД у беременных. В когортном исследовании около 70 тыс. беременных оценивали связь между значениями СрАД и материнскими характеристиками [145]. В значительной степени на повышение СрАД влияют срок гестации; масса и рост матери; принадлежность к афро-карибскому этносу; курение сигарет; наличие ПЭ в семейном анамнезе; ПЭ при предыдущей беременности; интервал между беременностями; хроническая гипертензия; сахарный диабет. Вследствие этого показатели СрАД преобразуются в кратное медианы с поправкой на перечисленные материнские характеристики и срок гестации [145] (Приложение 1).

L.C.Y. Poon и соавт. были первыми, кто сообщил о значении измерения СрАД с помощью сертифицированных автоматических тонометров в соответствии со стандартизированными протоколами на 11-13 нед беременности с целью прогнозирования ПЭ [146, 147]. Артериальное давление было измерено у 5590 женщин с одноплодной беременностью с помощью автоматических тонометров надлежащим образом обученными врачами. При измерении СрАД отдельно и в комбинации с данными материнского анамнеза частота выявления ПЭ при 10% ложноположительных результатов составила 38 и 63% соответственно. В наблюдательном исследовании более 9 тыс. беременностей на сроках

11-13 нед сравнивались данные скрининга САД, ДАД и СрАД [148]. Несмотря на то что показатели САД, ДАД и СрАД были высокими у женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ, лучшим маркером для выявления ранней ПЭ оказалось СрАД, измерение которого повысило частоту выявления ПЭ с 47% (на основе только материнских факторов) до 76% (на основе комбинации материнских факторов и СрАД) при 10% ложно-положительных результатов [148].

Методологически, основываясь на протоколе Национального кардиологического фонда Австралии (NHFA) [147], артериальное давление следует измерять на обеих руках не менее 2 раз с интервалом в 1 мин и фиксировать полученные результаты до тех пор, пока отклонения между последовательными показателями систолического давления не уменьшатся до 10 мм рт.ст., а диастолического - до 6 мм рт.ст. на обеих руках [147]. Когда давление стабилизируется до этих уровней, вычисляют среднее значение последних двух замеров на левой и правой руке, и учитывается более высокое из этих двух. Однако было показано, что для достижения нужной точки стабильности артериального давления в соответствии с протоколом NHFA необходимо выполнить 2 замера на обеих руках примерно в 50% случаев, 3 замера в 25% и >4 - в 25% [144]. Также имеются разногласия в отношении того, на какой руке следует измерять давление - на левой или правой. Доказательства в поддержку измерения давления на обеих руках получены в исследовании, опубликованном L.C.Y. Poon и соавт. [149]. В этом исследовании разница между артериальным давлением на правой и левой руке (IAD), определяемая как IAD >10 мм рт.ст. систолического и диастолического артериального давления, наблюдалась у 5435 женщин в течение I триместра беременности. IAD систолического и диастолического артериального давления обнаружена у 8,3 и 2,3% женщин с нормальной беременностью соответственно [149]. Упрощенный протокол для измерения артериального давления, описанный выше, был разработан на основе исследования, включавшего 25 505 женщин с одно-

плодной беременностью, в котором измерения артериального давления производили с помощью сертифицированного автоматического тонометра в сроке беременности 11-13 нед [144]. Результаты показали, что эффективность скрининга ПЭ путем использования средних значений измерения АД на обеих руках сопоставима с протоколом NHFA.

3. Измерение биохимических маркеров

Рекомендация лучшей практики. В скрининге I триместра лучшим биохимическим маркером является ПФР. Маркер РАРР-А используется в тех случаях, когда измерение ПФР и ПИ невозможно (недоступно).

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Высокое ©@©© Сильная

Концентрацию ПФР и РАРР-А в материнской сыворотке измеряют с помощью одного из трех доступных на рынке автоматических устройств. Согласованность данных измерений должен обеспечивать контроль качества.

Плацентарный фактор роста (ПФР) представляет собой гликозилированный димер гликопротеина, секретируемый трофобластическими клетками, он относится к семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста. Он связывается с рецепторами VEGFR-1, уровень которого, как было показано, увеличивается со сроком беременности. ПФР синтезируется ворсинчатым и вневорсинчатым цитотрофобла-стом и имеет как васкулогенную, так ангиогенную функции. Считается, что его ангиогенетические свойства вносят вклад в нормальное течение беременности, а изменения уровня ПФР или ингибирующих его рецепторов влияют на развитие ПЭ [150-152]. Результаты нескольких исследований показали, что у женщин, у которых впоследствии развивалась ПЭ, концентрация материнского ПФР в I триместре значительно ниже, чем у женщин с нормальным течением беременности [153-156]. Этот биомаркер выявляет раннюю и позднюю ПЭ [157] с частотой 55 и 33% соответственно при 10% ложно-положительных результатов. Систематические наблюдения и метаанализ показали, что ПФР превосходит другие био-

Спина плотно прижата к спинке стула

т

^ЕЩ

г-А-г

Ноги не скрещены

Положение при регулируемой высоте стула

Положение при регулируемой высоте стола

Рис. 2. Правильное положение женщины при измерении артериального давления Рисунок любезно предоставлен компанией «PerkinElmer Life and Analytical Sciences».

маркеры в выявлении ПЭ [158]. В частности, концентрация ПФР в материнской крови, позволяющая выявлять ПЭ, составляет 56% при 9% ложноположительных результатов при прогнозировании ранней ПЭ [158].

На показатели ПФР у беременных влияет несколько факторов. Для оценки значений взаимосвязи ПФР с моделями анализаторов и характеристиками матерей было проведено когортное исследование, включающее более 42 тыс. случаев беременности. 33 147 случаев оценивались системой DELFIA Xpress (PerkinELmer Life and Analytical Sciences), 7065 - системой Cobas e411 (Roche Diagnostics), а 2143 - системой B-R-A-H-M-S KRYPTOR compact PLUS (Thermo Fisher Scientific). На значения ПФР при беременности влияли измерения с помощью перечисленных выше анализаторов, а также следующие характеристики: срок гестации, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, курение сигарет, ПЭ при предыдущей беременности, сахарный диабет и ЭКО.

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A) представляет собой белок, связывающий метал-лопротеиназный инсулиноподобный фактор роста (ИФР). PAPP-A секретируется синцитиотрофобластом, который играет важную роль в росте и развитии плаценты. Он усиливает митогенный эффект ИФР. Развитие ПЭ связано с низким уровнем циркулирующего PAPP-A, что, по-видимому, является следствием снижения количества несвязанных ИФР, необходимых для выполнения их функции на клеточном уровне. PAPP-A является признанным биохимическим маркером при скрининге трисомий 21, 18 и 13. При нормальной беременности уровень РАРР-А (МоМ) ниже 5-го процентиля (0,4 MoM) выявляется у 8-23% женщин с ПЭ. Следовательно, анализ одного лишь этого маркера не может считаться точным методом прогнозирования ПЭ [159-161]. Недавний систематический обзор и метаанализ, включающий 8 исследований с участием 132 076 беременных в I триместре, показали, что концентрация PAPP-A в материнской крови ниже 5-го процентиля связана с риском развития ПЭ с отношением шансов 1,94 (95% ДИ 1,63-2,30). Частота выявляемости составляет 16% (9-28%) при 8% ложноположительных результатов.

В когортном исследовании более 94 тыс. случаев беременности при помощи системы DELFIA Xpress (PerkinELmer Life and Analytical Sciences) оценивалась взаимосвязь между PAPP-A и характеристиками матерей [163]. Значительное независимое влияние на уровень PAPP-A оказывают гестационный возраст плода, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, курение сигарет, сахарный диабет, способ зачатия, наличие или отсутствие в анамнезе ПЭ и масса ребенка при предыдущих родах. Измерения ПФР и PAPP-A должны быть преобразованы в MoMs с учетом этих характеристик, анализаторов и гестационного возраста плода [137] (Приложение 1).

4. Измерение пульсационного индекса (ПИ) маточной артерии

Рекомендация лучшей практики. Измерять ПИ маточной артерии следует во всех случаях, когда это возможно. Трансабдоминальное УЗИ следует проводить в сроке от 11 до 13 нед 6 дней [соответственно копчико-теменному размеру плода (КТР) 42-84 мм]. Гестационный возраст должен определяться согласно измерениям КТР плода. УЗИ также используется для измерения толщины

воротникового пространства и диагностики серьезных дефектов плода. Для измерения ПИ в маточной артерии получают сагиттальный срез матки и находят цервикальный канал и внутренний зев. Затем, удерживая датчик посередине и слегка смещая его в сторону, применяют цветное картирование для идентификации каждой маточной артерии вдоль шейки матки и тела матки на уровне внутреннего зева (рис. 3). Импульсно-волновая допплерография используется с интервалом 2 мм, чтобы охватить весь сосуд и обеспечить угол инсонации <30°. После получения трех одинаковых последовательных сигналов (рис. 3) измеряют ПИ и вычисляют среднее значение для левой и правой артерий [164].

Измерение ПИ должно проводиться специалистами ультразвуковой диагностики, получившими соответствующий сертификат компетенции Фонда медицины плода (FMF) (www.fetalmedicine.org).

I Качество доказательства I Рекомендация I

Высокое ®@@® Сильная

Ультразвуковая допплерография, оценивающая сопротивление кровотоку в маточных артериях, коррелирует как с результатами гистологических исследований, так и с клинической тяжестью ПЭ. Этот биофизический маркер является полезным неинвазивным способом оценки маточно-плацентарного кровообращения. Исследования показали, что значительное снижение резистентности в спиральных артериях происходит при наступлении беременности, что соответствует физиологическим изменениям во время беременности [165, 166]. Постоянное высокое сопротивление кровотоку в маточных артериях свидетельствует о низкой плацентации, которая проявляется в виде аномальных паттернов волн внутриплацентарного кровотока. Гистологическое исследование биопсии плацентарного ложа у беременных с ПЭ показало, что отсутствие физиологических изменений спиральных артерий чаще встречается в случаях с высоким ПИ [167].

С методологической точки зрения, измерение ПИ на уровне внутреннего зева в I триместре позволяет получить более воспроизводимые результаты, чем измерение на уровне пересечения наружных подвздошных артерий [168]. Кроме того, измерить ПИ на уровне внутреннего зева можно у большего числа женщин, чем на уровне пересечения наружных подвздошных артерий [168].

На значения ПИ у беременных могут влиять несколько факторов. Для оценки взаимосвязи ПИ с характеристиками матерей было проведено когортное исследование, включавшее более 83 тыс. случаев беременности [137]. На значения ПИ могут влиять срок гестации, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, ПЭ в анамнезе, сахарный диабет типа 1. Следовательно, перед сравнением значений между группами с ПЭ и без ПЭ необходимо скорректировать значение ПИ с учетом перечисленных характеристик, преобразовав их в МоМ (см. Приложение 1).

Большой метаанализ измерения ПИ в I триместре с целью прогнозирования ПЭ включал 8 исследований по выявлению ранней ПЭ (41 692 женщин) и 11 исследований по выявлению ПЭ на любом сроке беременности (39 179 женщин) [169]. Аномальными показателями ПИ в I триместре счита-

Рис. 3. Идентификация маточной артерии на уровне внутреннего зева (слева) и типичные формы волн допплерографии маточной артерии в I триместре беременности Предоставлено Фондом фетальной медицины.

ются показатели выше 90-го процентиля при выявлении 48% случаев ранней ПЭ и 8% ложноположительных результатов. Показатель выявляемое™ поздней ПЭ снижается до 26% при 7% ложноположительных результатов.

Международное общество ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISUOG) недавно опубликовало практическое руководство по ультразвуковой диагностике при скрининге и наблюдении за ПЭ [164]: https://www. isuog.org/uploads/assets/uploaded/14e78edc-7c46-4e3f-a13d6f563be6a9cb.pdf.

FIGO поддерживает руководство ISUOG в отношении методик измерения ПИ.

5. Комбинированная оценка риска

Рекомендация лучшей практики. Опубликованные алгоритмы следует использовать для преобразования показателей СрАД, ПФР, ПИ ± PAPP-A в значения MoM, как описано выше. Индивидуальный риск ранней ПЭ рассчитывается для каждой пациентки по методу Байеса. Калькулятором риска можно бесплатно воспользоваться на сайте (https:// fetalmedicine.org/research/assess/preeclampsia) или в мобильном приложении FMF. Он также доступен в медицинском программном обеспечении. Считается, что женщина имеет высокий риск развития ПЭ, если показатель риска составляет >1 из 100 по результатам комплексного теста в I триместре с учетом материнских факторов риска, СрАД, ПФР и ПИ

казательствам, комплексный тест в I триместре является лучшим методом диагностики ПЭ при недоношенной беременности (но не ПЭ при доношенной беременности). Идеальная модель сочетает в себе анализ материнских факторов риска с СрАД, ПФР и ПИ. Коэффициенты эффективности обнаружения ранней ПЭ с использованием различных тестов во время I триместра показаны в табл. 3. Данные основаны на результатах 3 проведенных ранее скрининговых неин-вазиных исследований, рассматривающих 61 174 случаев одноплодных беременностей, в 1770 из которых (2,9%) было

возможно сделать анализ биохимических маркеров и/

или ПИ, в базовый скрининговый тест необходимо включать анализ материнских факторов риска и СрАД. Маркер РАРР-А используется в тех случаях, когда измерение ПФР и ПИ невозможно. Такие модификации комплексного теста приведут к снижению эффективности скрининговых исследований.

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Среднее ®@еО Условная

Как показано выше, для прогнозирования ПЭ предпочтительно оценивать биомаркеры в рамках комплексного скрининга. Недавно был проведен систематический обзор с оценкой эффективности простых моделей риска (только материнские характеристики) по сравнению со специализированными моделями, которые включают такие тесты, как измерение СрАД, ПИ и/или биохимических маркеров для прогнозирования ПЭ. В обзоре рассматривались 70 моделей из 29 исследований (17 моделей для прогнозирования ПЭ; 31 модель для прогнозирования ранней ПЭ; 22 модели для прогнозирования поздней ПЭ). Среди них 22 были классифицированы как простые модели, а 48 как специализированные. Специализированные модели показали лучшие результаты в диагностике ранней и поздней ПЭ по сравнению с простыми моделями. Частота выявляемости при использовании первых была выше на 18% (95% ДИ 0-56%) при 5 или 10% ложноположительных результатов [172]. Таким образом, для диагностики ПЭ предпочтительно использовать комбинации различных тестов.

6. Контингентный скрининг

Практическая рекомендация. При ограниченных ресурсах возможно использование рутинного скрининга ПЭ при недоношенной беременности на основе материнских факторов и СрАД у всех беременных, а измерение ПФР и ПИ применять для женщин, отобранных на основе риска, полученного в результате скрининга только материнских факторов и СрАД (рис. 4).

I Качество доказательства I Рекомендация 1

Среднее ®@©О Условная

В проспективном исследовании, включавшем более 120 000 одноплодных беременностей, была проанализирована эффективность скрининга ПЭ при недоношенной беременности по двухэтапной стратегии. При фиксированной частоте положительных результатов скрининга, равной 10%, частота выявления при двухэтапном скрининге достигла 71% при исследовании материнских фак-

[135, 170, 171].

1 Качество доказательства Рекомендация 1

Высокое ©©©© Сильная

Рекомендация лучшей практики. По имеющимся до-

отмечено развитие ПЭ.

1 Качество доказательства Рекомендация 1

Высокое @®@® Сильная

Практическая рекомендация. В случаях, когда не-

Таблица 3. Частота выявления преэклампсии при недоношенной и доношенной беременности по данным оценки материнских факторов, биомаркеров и их комбинации, при 10% положительных результатов [137]

Метод скрининга Снижение риска ПЭ | Ранняя ПЭ ПЭ |

на <37-й неделе AUC ПВ % (95% ДИ) AUC ПВ % (95% ДИ)

Материнские факторы риска 1 из 62 0,788 44,8 (40,5-49,2) 0,735 33,5 (31,0-36,2)

Материнские факторы риска совместно с

СрАД (базовый тест) 1 из 61 0,841 50,5 (46,1-54,9) 0,776 38,2 (35,6-40,9)

ПИ 1 из 60 0,853 58,4 (54,0-62,7) 0,733 35,2 (32,6-37,8)

PAPP-A 1 из 61 0,810 48,5 (44,1-52,9) 0,734 35,2 (32,7-37,9)

ПФР 1 из 62 0,868 60,6 (56,3-64,9) 0,745 34,5 (32,0-37,2)

СрАД, ПИ 1 из 61 0,891 68,4 (64,1-72,3) 0,772 41,4 (38,8-44,2)

СрАД, PAPP-A 1 из 60 0,855 55,8 (51,4-60,1) 0,7741| 39,1 (36,4-41,8)

СрАД, ПФР 1 из 65 0,895 66,1 (61,8-70,2) 0,777 39,3 (36,7-42,0)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ПИ, PAPP-A 1 из 60 0,861 59,2 (54,8-63,5) 0,735 36,3 (33,7-39,0)

ПИ, ПФР 1 из 62 0,892 66,9 (62,7-70,9) 0,744 36,9 (34,3-39,6)

ПФР, PAPP-A 1 из 62 0,869 63,5 (59,2-67,6) 0,745 35,7 (33,1-38,4)

СрАД, ПИ, PAPP-A 1 из 61 0,896 68,2 (63,9-72,1) 0,773 40,6 (37,9-43,3)

СрАД, PAPP-A, ПФР 1 из 65 0,896 67,3 (63,1-71,3) 0,777 39,3 (36,7-42,0)

СрАД, ПИ, ПФР 1 из 66 0,915 74,8 (70,8-78,5) 0,7761| 41,0 (38,3-43,7)

ПИ, PAPP-A, ПФР 1 из 63 0,892 68,2 (63,9-72,1) 0,745 36,9 (34,3-39,6)

СрАД, ПИ, PAPP-A, ПФР 1 из 66 0,916 74,8 (70,8-78,5) 0,777 41,3 (38,7-44,1)

Отрицательный результат

Первый этап скрининга

Отрицательный результат Второй этап скрининга

' г Отрицательный результат f

Положительный результат

Рис. 4. Стратегия двухэтапного скрининга преэклампсии при недоношенной беременности.

На первом этапе всем беременным проводят скрининг материнских факторов риска и СрАД. На втором этапе группе риска проводят скрининг ПФР и ПИ [173].

торов и СрАД в сроке 11-13 нед 6 дней на первом этапе и дополнительном измерении ПФР и ПИ на втором этапе у 30% женщин [173].

7. Многоплодная беременность

Качество доказательства Рекомендация

Среднее @@©0 Условная

Практическая рекомендация. Комплексный тест для предикции ПЭ в I триместре, используемый при одноплодной беременности, может быть адаптирован для многоплодной беременности. Он приводит к выявлению практически всех случаев ПЭ, но при высокой частоте положительных результатов скрининга.

В проспективном исследовании скрининга ПЭ было рассмотрено 2219 случаев беременностей двойней. В I триместре всем пациенткам был проведен обычный комплексный скрининг с целью выявления анеуплоидии. Впоследствии у этих женщин (при сроке беременности от 24 нед) родились по 2 фенотипически нормальных живых или мертворож-

денных ребенка. В результате исследования было выявлено, что вероятность развития ПЭ при ди- и монохориальных дву-плодных беременностях в 4 и 3 раза выше соответственно [174]. При двуплодных беременностях, во время которых развилась ПЭ, значения СрАД и ПИ были выше нормы, а значения ПФР и PAPP-A - ниже нормы. Распределения Log10 значений MoM биомаркеров по сроку гестации на момент родов при двуплодной беременности были аналогичны показателям при одноплодной беременности, поэтому комбинированный тест, используемый в I триместре одноплодной беременности, можно применять для многоплодной беременности. В смешанной популяции женщин, беременных одним плодом или двойней, был проведен скрининг на материнские факторы риска, СрАД, ПИ и ПФР. Частота выявления ПЭ при недоношенной беременности и прочих форм ПЭ при одноплодной беременности составила 77 и 57% соответственно при частоте положительного результата скрининга равной 13%. Соответствующие показатели при многоплодной беременности составили 99 и 97%, при частоте положительного результата 75% [174]. Добавление маркера PAPP не улучшило эффективность скрининга.

Профилактика преэклампсии в I триместре

Для профилактики ПЭ назначают аспирин 75 мг/сут, женщинам с высоким риском развития ПЭ - 81 мг/сут, [1-3, 15, 127]. Считается, что прием низких доз аспирина во время беременности предотвращает развитие ПЭ благодаря ин-гибированию биосинтеза тромбоксана А2 с минимальным воздействием на уровень простациклина [175]. Фермент циклооксигеназы играет ключевую роль в синтезе как про-стациклина, так и тромбоксана А2. Аспирин ингибирует ци-клооксигеназу эндотелиальных клеток [176]. Этот процесс необратим в тромбоцитах, где ферменты ингибируются на протяжении всего жизненного цикла клеток. Когда же фер-

мент повторно синтезируется в эндотелиальных клетках, синтез простациклина возобновляется достаточно быстро. Селективное ингибирование циклооксигеназы и, как следствие, изменение соотношения простациклина и тромбок-сана А2 являются основной причиной применения аспирина для предотвращения или замедления развития ПЭ.

Исследования А. Сгапс1оп и й. ЬИешоос! показали, что у первородящих женщин, которые принимали аспирин 1 раз в 2 нед в течение всей беременности, риск развития ПЭ был ниже, чем у женщин, не принимавших аспирин [177]. В 1985 г. открытое рандомизированное исследование показало, что у женщин с риском развития ПЭ или ЗРП (на основе акушерского анамнеза), получавших во время беременности 300 мг дипиридамола и 150 мг аспирина, начиная с 12-й недели и до родов, беременность не осложнялась ПЭ, потерей плода или тяжелой формой ЗРП [178]. Метаанализ, включающий 31 рандомизированное исследование по профилактике ПЭ, в которых приняли участие 32 217 женщин, показал, что у пациенток, получавших антитромбоцитарные препараты, в частности аспирин, на 10% был ниже риск развития ПЭ (ОР 0,90; 95% ДИ 0,84-0,97), риск преждевременных родов до 34-й недели беременности, а также риск неблагоприятного исхода беременности (ПЭ, роды до 34-й недели беременности, МГВ, гибель плода или матери) [179]. Как показало исследование ВщоЫ и соавт., прием низких доз аспирина с началом приема до 16-й недели беременности значительно снижает риск развития ПЭ у женщин с высоким риском развития ПЭ (ОР 0,47; 95% ДИ 0,34-0,65). Однако прием аспирина после 16-й недели беременности не снижает риск развития ПЭ (ОР 0,81; 95% ДИ 0,87-1,10) [180]. Последующие метаанализы неоднократно подтверждали, что прием низких доз аспирина (50-150 мг/сут) с началом приема до 16 нед значительно снижают риск развития ПЭ, в частности ПЭ при недоношенной беременности, у женщин с высоким риском развития ПЭ (ОР 0,22; 95% ДИ 0,080-0,567) [181]. Кроме того, данный метаа-нализ показал, что профилактическое лечение аспирином снижает риск ЗРП на 50%, а риск перинатальной смерти на 60% [180]. Результаты исследования показали необходимость в проведении проспективного рандомизированного исследования для оценки потенциальной пользы аспирина в профилактике ПЭ.

Эти доказательства эффективности аспирина были представлены в результатах исследования ASPRE (проект № 601852; Еис1гаСТ № 2013-003778-29; ШШ13633058; www.aspre.eu). Исследование ASPRE показало, что число родов, связанных с ПЭ при недоношенной беременности, можно сократить на 62%, если назначать женщинам с высоким риском развития ПЭ лечение аспирином на 11-14-й неделе беременности [182]. Исследование ASPRE было проведено для проверки гипотезы, согласно которой прием аспирина в дозе 150 мг/сут в сроки от 11-14-й до 36-й недели приведет к сокращению случаев ПЭ при недоношенной беременности вдвое по сравнению с плацебо. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимали участие женщины с одноплодной беременностью, отобранные на основе высокого риска развития ПЭ при недо-

ношенной беременности. При помощи комплексного теста в I триместре все участницы исследования были случайным образом распределены на 2 группы - от 11-14-й до 36-й недели беременности; первая группа получала аспирин (150 мг/сут), а вторая группа - плацебо. Случаи развития ПЭ при недоношенной беременности были зафиксированы у 1,6% (13/798) женщин в группе, принимавшей аспирин, по сравнению с 4,3% (35/822) в группе, принимавшей плацебо (ОШ в группе, принимавшей аспирин 0,38; 95% ДИ 0,20-0,74). Однако значительного снижения риска развития остальных видов ПЭ при профилактическом лечении аспирином обнаружено не было (ОШ в группе, принимавшей аспирин, 0,95; 95% ДИ 0,57-1,57). Приверженность лечению оценивали как часть назначенных таблеток принятых пациентками. Приверженность лечению была оценена как «хорошая»: 80% пациенток принимали >85% прописанных таблеток. Значительных отличий в побочных эффектах, частоте кровотечений из половых путей (3,6 против 2,6%) и частоте желудочно-кишечных симптомов (7,4 против 7,1%) между группами не отмечено. В частности, в группе, принимающей аспирин, частота влагалищных кровотечений (4,8 против 2,9%) и желудочно-кишечных симптомов (6,8 против 6,4%) у женщин с нормальной или избыточной массой тела практически не отличалась.

Кроме того, вторичный анализ данных 1620 женщин и 1571 живорожденного ребенка показал, что общая продолжительность пребывания в ОРИТН в группе, принимавшей плацебо, была значительно выше по сравнению с группой, принимавшей аспирин (1696 дней против 531 дня). Это является следствием того, что дети из исследуемой группы, принимавшей аспирин, проводили в ОРИТН значительно меньше времени по сравнению с детьми из группы, принимавшей плацебо (11,1 против 31,4 дня; на 20,3 дня меньше) [183]. В целом с учетом детей, которые не проводили в ОРИТН ни дня, дети женщин группы, получавшей плацебо, проводили в отделении больше времени, чем те, кто получал аспирин (2,06 против 0,66 дня; на 1,4 дня больше), что соответствует сокращению пребывания новорожденных в ОРИТН при приеме аспирина матерями на 68%.

Результаты исследования ASPRE предоставляют убедительные доказательства того, что эффективного скрининга для выявления ранней ПЭ можно достичь, используя комплексный тест на материнские факторы риска и биомаркеры в сроках беременности 11-13 нед, а профилактическое лечение аспирином с I триместра беременности может значительно снизить риск развития ПЭ при недоношенной беременности. Кроме того, длительность пребывания в ОРИТН детей у женщин с высоким риском ПЭ, получавших аспирин, на 68% короче. Результаты исследования имеют большое значение в кратко- и долгосрочной перспективе. Они будут полезны для исследований в области экономики, человеческих ресурсов, инвалидности и выживаемости новорожденных.

Для профилактики ранней ПЭ FIGO дает следующие рекомендации.

1. Рекомендации лучшей практики. После проведения скрининга в I триместре и последующей оценки риска развития ПЭ при недоношенной беременности пациенткам

с высоким риском необходимо назначать профилактическое лечение аспирином (~150 мг вечером), начиная со срока беременности 11-14 нед 6 дней до 36-й недели, вплоть до родов или диагностирования ПЭ [170].

1 Качество доказательства 1 Рекомендация 1

Высокое ®®@® Сильная

Данные рекомендации основываются на результатах исследования ASPRE [182].

Употребление аспирина в вечернее время рекомендуется ввиду положительных результатов рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по хронотерапии, в котором принимали участие 350 женщин с высоким риском развития ПЭ. Результаты исследования показали, что женщины, принимающие низкие дозы аспирина (100 мг), по сравнению с группой плацебо имели значительно более низкое отношение рисков (ОР) неблагоприятных исходов, таких как ПЭ, преждевременные роды, ЗРП и ВГП (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22-0,56). При этом частота неблагоприятных исходов была значительно ниже у группы, принимавшей низкие дозы аспирина вечером, по сравнению с группой, принимавшей аспирин утром и днем (ОР 0,19, 95% ДИ 0,10-0,39) [184].

Недавний систематический обзор и метаанализ, включающий 16 рандомизированных контролируемых исследований с участием 18 907 женщин, показал, что прием аспирина снижает риск развития ПЭ при недоношенной беременности (ОР: 0,62, 95% ДИ от 0,45 до 0,87). Однако значительного эффекта для ПЭ при недоношенной беременности обнаружено не было (ОР: 0,92, 95% ДИ от 0,70 до 1,21). Только в группе, принимающей аспирин в дозах >100 мг/сут на сроке беременности менее 16 нед, замечено снижение частоты ПЭ при недоношенной беременности [ОР 0,33 (0,19-0,57); р=0,0001]. Прием аспирина в дозах <100 мг после 16-й недели беременности не повлиял на снижение риска развития ПЭ при недоношенной или доношенной беременности [185].

Рекомендуемые дозы аспирина:

Масса Рекоменду- Способ применения и дозы

матери, емая суточ-

кг ная доза, мг

<40 100 1 х 100 мг

>40 ~150 2 х 60 мг;

2 х 75 мг;

2 х 81 мг;

1 х 100 мг + % х 100 мг (вторую

половину не использовать);

%% х 300 мг (вторую половину

не использовать)

Низкой дозой аспирина считается <300 мг/сут. В 1979 г. МаБоШ и соавт. показали, что доза аспирина 2,5-3,5 мг/кг необходима для обеспечения последовательного ингиби-рования агрегации тромбоцитов с небольшим ингибирова-нием продукции простагландина [186]. Рекомендуемая доза 150 мг/сут будет достаточной для среднестатистической женщины с массой тела 65 кг при первом визите.

Практическая рекомендация. В случаях когда соблюдение приведенного выше режима приема аспирина не-

возможно, минимальная назначаемая доза аспирина для женщин с высоким риском развития ПЭ должна составлять 100 мг/сут.

1 Качество доказательства 1 Рекомендация 1

Среднее ®@®0 Слабая

2. Рекомендации лучшей практики. Женщин с высоким риском развития ПЭ необходимо информировать о важности соблюдения режима лечения, а также проводить оценку приверженности лечения во время каждого визита, вплоть до родов.

1 Качество доказательства 1 Рекомендация 1

Высокое @®@® Сильная

При вторичном анализе данных исследования ASPRE оценивалось влияние приверженности лечению на положительный эффект аспирина в отношении профилактики ПЭ при недоношенной беременности. В качестве показателя хорошей приверженности лечению было принято значение >90%. Выбор данного значения был основан на результатах эффективности лечения в предварительном анализе. ПЭ при недоношенной беременности была диагностирована у 5 из 555 (0,9%) участников в группе, принимающей аспирин, с показателем приверженности лечению >90%; у 8 из 243 (3,3%) женщин в группе, принимавшей аспирин с приверженностью лечению <90%; у 22 из 588 (3,7%) женщин в группе плацебо с показателем приверженности лечению >90%; и у 13 из 234 (5,6%) женщин в группе плацебо с приверженностью лечению <90%. Значение ОШ ПЭ при недоношенной беременности в группе, принимавшей аспирин, составляло 0,24 (95% ДИ 0,09-0,65) при приверженности лечению >90% и 0,59 (95% ДИ 0,23-1,53) при показателях приверженности лечению <90%. Положительный эффект аспирина при профилактике ранней ПЭ напрямую зависит от приверженности лечению [187]. Кроме того, не отмечено гетерогенности эффективности аспирина между группами, распределенными с учетом материнских факторов риска, и акушерских анамнезов, за исключением подгруппы с хронической артериальной гипертензией.

Среди женщин с хронической артериальной гипертензией ПЭ при недоношенной беременности диагностирована у 10,2% (5/49) женщин в группе, принимавшей аспирин, и у 8,2% (5/61) женщин в группе плацебо (ОШ 1,29; 95% ДИ 0,33-5,12); соответствующие показатели у женщин без хронической артериальной гипертензии составляли 1,1% (8/749) в группе, принимавшей аспирин, и 3,9% (30/761) в группе плацебо (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,12-0,60). Таким образом, профилактическое лечение аспирином может быть не столь эффективным в снижении риска ПЭ при недоношенной беременности у женщин с хронической артериальной гипертензией. Кроме того, у женщин с показателем приверженности лечению >90% ОШ в группе, принимавшей аспирин, составило 0,24 (95% ДИ 0,09-0,65), в то время как в подгруппе с хронической артериальной гипертензией ОШ составило 2,06 (95% ДИ 0,40-10,71), а у женщин без хронической артериальной гипертензии ОШ - 0,05 (95% ДИ 0,01-0,41).

3. Практическая рекомендация. При скудных кровянистых выделениях из половых путей необходимо своевременно провести осмотр. Прекращать профилактическое лечение аспирином при этом не следует.

1 Качество доказательства 1 Рекомендация I

Высокое ©@@® Сильная

Несколько систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований показали, что прием малых доз аспирина во время беременности не вызывает геморрагических осложнений [179, 188, 189]. Исследование, проведенное Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (USPSTF) и включавшее более 23 тыс. беременных, не выявило значительного увеличения риска отслойки плаценты (ОР 1,17; 95% ДИ 0,93-1,48) и послеродового кровотечения (ОР 1,02; 95% ДИ 0,96-1,09) при приеме аспирина [188]. Кроме того, средние показатели кровопотери у женщин, которые принимали низкие дозы аспирина во время беременности, и у тех, кто не принимал аспирин, были аналогичны [188]. Недавно проведенный метаанализ, включающий 12 585 беременных, показал, что прием аспирина в дозах <100 или >100 мг/сут, независимо от срока беременности (<16 или >16 нед), не влиял на повышение риска отслойки плаценты или послеродовых кровотечений [190]. В исследовании ASPRE у женщин, принимавших аспирин, повышения риска возникновения побочных эффектов в виде кровотечений не отмечено [135]. Во время исследования женщинам со скудными кровянистыми выделениями не рекомендовалось прекращать прием аспирина.

4. Рекомендации лучшей практики. При низком потреблении кальция (<800 мг/сут) замещение кальция (<1 г элементарного кальция в сутки) или прием пищевых добавок с кальцием (1,5-2 г элементарного кальция в сутки) могут снизить риск развития как ранней, так и поздней ПЭ [191].

1 Качество доказательства 1 Рекомендация I

Низкое ®©00 Слабая

При приеме малых доз кальция риск развития ПЭ снижался (9 исследований, включающих 2234 женщин: ОР 0,38; 95% ДИ 0,28-0,52). В подгруппе, принимавшей только малые дозы кальция (4 исследования, включавшие 980 женщин), ОР составило 0,36; 95% ДИ 0,23-0,57. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с линолевой кислотой (2 исследования, включавших 134 женщины), ОР составило 0,23; 95% ДИ 0,09-0,60. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с витамином й (2 исследования, включавшие 1060 женщин), ОР составило 0,49; 95% ДИ 0,31-0,78. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с антиоксидантами (1 исследование, включающее 60 женщин), ОР составило 0,24; 95% ДИ 0,06-1,01. Общие результаты соответствовали результатам единственного проведенного качественного исследования по приему только малых доз кальция (171 женщина: ОР 0,30; 95% ДИ 0,06-1,38). При приеме высоких доз кальция риск развития гипертензии в сравнении с плацебо снижался (12 испытаний, включающих 15 470 женщин: ОР 0,65; 95% ДИ 0,53-0,81). Также было отмечено снижение риска развития ПЭ при приеме пищевых добавок с кальцием (13 исследований, включающих 15 730 женщин: ОР 0,45: 95% ДИ 0,31-0,65). Наибольшая эффективность отмечалась у женщин с изначально низким потреблением кальция (8 испытаний, включающих 10 678 женщин: ОР 0,36; 95%

ДИ 0,20-0,65), а также отнесенных к группе высокого риска развития ПЭ (5 исследований, включающих 587 женщин: ОР 0,22; 95% ДИ 0,12-0,42). Разнообразие отбора пациенток с высоким риском развития ПЭ ограничивает клиническую значимость этих результатов [191].

5. Практическая рекомендация: в случае, когда у женщины есть высокий риск развития ПЭ, а также присутствует чувствительность или аллергия на аспирин, при отсутствии других видов проверенной терапии рекомендуется придерживаться выжидательной тактики ведения с тщательным наблюдением. Данная тактика включает частые измерения артериального давления для своевременной диагностики ПЭ. Эффективность гепарина, витамина С и Е, магния, фолиевой кислоты, метформина и статинов для профилактики ПЭ при недоношенной беременности пока не имеет достоверных доказательств, вследствие чего не рекомендуется их прием во время беременности с целью профилактического лечения ПЭ [192-198].

1 Качество доказательства 1 Рекомендация I

Очень высокое ©ООО Слабая

6. Практическая рекомендация. Для профилактики ПЭ у женщин с многоплодной беременностью можно рекомендовать прием малых доз аспирина. Однако для подтверждения высокого уровня доказательности данной методики требуются дополнительные исследования.

I Качество доказательства 1 Рекомендация I

Очень низкое ©ООО Слабая

Новый систематический обзор и метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 898 пациенток, показал значительное снижение риска развития ПЭ (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48-0,94) и легкой формы ПЭ (ОР 0,44; 95% ДИ 0,24-0,82), но не тяжелой формы ПЭ (ОР, 1,02; 95% ДИ 0,61-1,72) при приеме малых доз аспирина. Риск SGA не изменился (ОР 1,09; 95% ДИ 0,80-1,47). Снижение частоты ПЭ у женщин, рандомизированных до 16-й недели (ОР 0,86; 95% ДИ 0,41-1,81) и после 16-й недели, не отличались (ОР 0,64; 95% ДИ 0,43-0,96) (р=0,50). Авторы пришли к выводу, что качество доказательности эффективности приема малых доз аспирина для профилактики ПЭ и маленького для гестационного возраста плода у женщин с многоплодными беременностями, по данным этих исследований, является низким [199].

Инициатива FIGO по преэклампсии призвана разработать практическое руководство для его дальнейшего представления национальным ассоциациям с целью принятия и продвижения единого подхода к диагностике и профилактике ранней ПЭ во всех странах и регионах с учетом их инфраструктуры, финансовых и человеческих ресурсов (рис. 5).

• FIGO поддерживает позицию Фонда медицины плода о необходимости одноэтапного скрининга ПЭ при недоношенной беременности у всех беременных в I триместре при помощи комплексного теста, включающего оценку материнских факторов риска, среднего артериального давления, пульсационного индекса маточных артерий и плацентарного фактора роста.

• FIGO поддерживает позицию Фонда медицины плода, согласно которой пациенткам с высоким риском развития ПЭ (по результатам комплексного теста) необходимо назначать профилактическое лечение аспирином (~150 мг вечером), начиная со срока беременности 11-14 (+6) нед до 36-й недели, вплоть до начала родов или диагностирования ПЭ.

• При ограниченности ресурсов в странах с низким и средним уровнем дохода можно использовать различные варианты комплексного теста в I триместре, однако базовый тест обязательно должен включать оценку материнских факторов риска и среднего артериального давления.

• FIGO призывает страны и профессиональные ассоциации - члены FIGO к принятию и продвижению стратегий по улучшению дородовой помощи.

• FIGO рекомендует всем странам и профессиональным ассоциациям - членам FIGO принять необходимые меры, для того чтобы оценка риска и соответствующее тестирование преэклампсии при недоношенной беременности стали неотъемлемой частью стандартного протокола обследования в I триместре, предлагаемого всеми службами охраны материнского здоровья.

Ресурсно-ориентированный подход к скринингу

Реализация рекомендаций руководств - не простой процесс. Реальность такова, что большинство развивающихся стран не обладают ресурсами для осуществления программ скрининга с использованием комплексного теста для диагностики ранней ПЭ.

Непрактичные и негибкие рекомендации, скорее всего, не будут реализованы и, следовательно, не будут иметь сколько-нибудь значительного влияния. Однако практичные, хоть и не идеальные рекомендации могут оказать значительное влияние ввиду более широких возможностей для их реализации.

Подход FIGO состоит из 3 этапов: 1) продвигать, рекомендовать и поддерживать идеальные, основанные на доказательной медицине руководства; 2) в случае ограниченных ресурсов предлагать другие практичные (хотя и менее доказательные) варианты, основываясь на местном опыте; 3) содействовать проведению исследований, направленных на улучшение доказательной базы, как в условиях хорошего финансирования, так и в условиях ограниченного финансирования.

Рекомендации FIGO основаны на доступных ресурсах на уровне страны и доказательной базе определенного региона. Все страны мира делятся на 4 категории в соответствии с количеством доступных ресурсов. Однако в любой стране можно найти несоответствия. В стране с высоким уровнем ресурсов медицинская помощь может быть плохо финансируемой и, наоборот, в стране с ограниченным или средним уровнем ресурсов может присутствовать современное медицинское обслуживание для определенного круга в частном секторе.

В странах с низким и средним уровнем дохода, где ресурсы ограничены, можно рекомендовать использование различных вариантов комплексного теста в I триместре, однако только базовый тест включает измерение как материнских факторов риска, так и СрАД. При отсутствии одного или двух биомаркеров риск развития ПЭ все еще можно рассчитать, однако частота выявляемости ПЭ при недоношенной беременности будет ниже. Это, в свою очередь, сделает профилактическое лечение аспирином в целом менее эффективным с клинической точки зрения, но более выполнимым с точки зрения экономических затрат.

Поскольку 99% тяжелых случаев заболеваемости происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, чтобы улучшить мировую ситуацию, в таких странах необходимо применять все возможные стратегии для прогнозирования и профилактики ПЭ. По имеющимся оценкам, ежегодно от ПЭ умирают 70 тыс. женщин. Страны с низким и средним уровнем дохода в непропорционально большей степени страдают от материнской предотвратимой смертности, при этом 84% материнской смертности приходится на страны Африки к югу от Сахары и Южную Азию [200]. Региональные различия особенностей артериальной гипертензии во время

Материнские характеристики, медицинская карта и акушерский анамнез

+

Показатели СрАД

±

Показатели ПФР

±

Показатели ПИ

Комплексная оценка рисков с учетом материнских факторов, СрАД, ПФР и ПИ в сроке беременности 11-13 (+6) нед

Низкий риск развития ПЭ <1 к 100

Стандартная дородовая помощь

Высокий риск развития ПЭ >1 к 100

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Прием аспирина -150 мг вечером, начиная с 11-14 (+6) до 34-й недели

Рис. 5. Единый подход к диагностике и профилактике ранней преэклампсии

беременности являются основной причиной материнской смертности в Латинской Америке и Карибском бассейне (22% смертей по сравнению с 14% в мире). На каждую женщину, которая умирает, приходится еще 20 женщин, страдающих от болезней, полностью меняющих их жизнь.

Прогнозирование и профилактика ПЭ для снижения предотвратимой смертности и тяжелой заболеваемости является основной задачей мирового сообщества. Однако ее выполнение по-прежнему представляет собой проблему ввиду различий в системах здравоохранения. Для совершенствования моделей прогнозирования, основанных на материнских факторах риска, и для оценки риска ПЭ на ранних строках беременности необходимо обеспечить взаимодействие женщин со службами оказания помощи в I триместре беременности. Систематический анализ дородовых консультаций на ранних сроках беременности с 1990 по 2013 г. показал, что, хотя процент дородовых консультаций во всем мире увеличился на 40%, в 2013 г. в странах с низким уровнем дохода количество дородовых консультаций составило только 24% по сравнению с 82% в странах с высоким уровнем дохода [201]. Несмотря на расширение охвата дородовой помощи, она все еще не является повсеместной. Дальнейшее изучение контекстуальных факторов, ограничивающих получение дородовой помощи приемлемость, ценовая и географическая доступность, имеет решающее значение при рассмотрении возможностей повышения качества и расширения охвата медицинской помощи. Стратегии по работе с населением (например, создание мобильных клиник) являются примером попыток расширения охвата медицинской помощью. Однако качество медицинской помощи в таких условиях практически не исследовалось. Перекрестное исследование, сравнивающее качество дородовой помощи в стационарных и мобильных клиниках на Гаити, показало низкое число обращений за медицинской помощью, при этом 95% женщин с артериальной гипертензией не были направлены в медицинские учреждения более высокого уровня для теста на протеинурию [202]. Это подчеркивает необходимость внимания к подготовке персонала, последовательному соблюдению клинических руководств и совершенствованию системы направлений в медицинские учреждения. Данный подход к улучшению систем здравоохранения необходимо развивать и поддерживать, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, где системы здравоохранения являются наименее эффективными. Сосредоточение внимания исключительно на предоставлении медицинских услуг и новых технологиях, направленных на прогнозирование риска, вряд ли будет эффективным при снижении заболеваемости и смертности. Однако это остается важной задачей, поэтому для достижения эффективности профилактического лечения, например основанного на приеме аспирина, необходимые меры должны осуществляться на основе продуманных стратегий. Для того чтобы данные стратегии были эффективными, помимо обеспечения их доступности, следует также обозначить подходы к обучению персонала, назначению/предоставлению лечения. Необходимо также учитывать рабочую силу, доступность и наличие основных лекарственных средств, информационных систем, систем управления и финансирование. В условиях ограниченных ресурсов приоритет должен отдаваться обеспечению точными

и функциональными устройствами контроля артериального давления, средствам оценки факторов риска (таких как про-теинурия), обучению персонала (особенно если используется ультразвуковая диагностика), обеспечению надежности цепей поставок аспирина, гипотензивных средств, сульфата магния и доступности лабораторных услуг.

Оценка экономической эффективности ранней диагностики и профилактики ПЭ в странах с высоким уровнем дохода показала существенную экономию средств [203]. Однако в странах с низким и средним уровнем дохода существуют многочисленные барьеры на уровне системы, которые будут влиять на реализацию, оценку и устойчивость таких подходов. В результате проведенного в условиях ограниченных ресурсов экономического анализа основного оборудования для скрининга (тонометр и тест-полоски для анализа мочи) было определено, что простое оборудование является наиболее экономически эффективным [204]. Для оценки более сложного оборудования необходимо провести анализ в тех же условиях. Также требуется провести больше исследований для установления баланса между эффективностью и стоимостью скрининга с учетом действующих алгоритмов прогнозирования заболевания и способов лечения в странах с низким уровнем дохода.

Основным фактором, препятствующим ранней диагностике и профилактике ПЭ в развивающихся странах, является позднее обращение за первичной дородовой консультацией (или любое другое обращение к врачу). Кроме того, во многих странах на данном этапе измерение АД вообще не проводится. Повышение осведомленности о преимуществах ранней дородовой консультации среди женщин репродуктивного возраста, работников первичной медико-санитарной помощи и женских групп самопомощи в сочетании с повышением компетентности работников первичного звена медицинской помощи в области оценки риска, точности измерения АД и консультирования, а также обеспечение доступности аспирина и приверженности лечению и наблюдению окажет гораздо большее влияние на исход ПЭ, чем разработка более совершенных технологий тестирования и скрининга. Включение оценки риска развития ПЭ в единый скрининг I триместра (измерение массы тела, АД, гемоглобина, уровня сахара в крови и т.д.) потребует много времени.

Каждая страна обязана применять наилучшие возможные методы диагностики и лечения преэклампсии

Экономическая эффективность скрининга преэклампсии

Значительные ресурсы здравоохранения необходимо вкладывать в предотвращение заболеваемости и смертности, связанной с ПЭ, и, следовательно, повышать расходы на меры по охране здоровья матерей и новорожденных в большей степени, чем на неосложненную беременность. Учитывая относительную частоту ПЭ, затраты на лечение данного заболевания являются для системы здравоохранения значительными; широкомасштабное применение стратегий прогнозирования и профилактики поможет снизить данные расходы. Поскольку для эффективного скрининга необходимо провести множество различных тестов, данный метод исследования счита-

ется сложным и дорогостоящим. В связи с этим сначала необходимо оценить текущие расходы на лечение ПЭ и сравнить с потенциальной выгодой от эффективной профилактики с использованием комплексного скрининга.

Расходы на лечение ПЭ могут значительно отличаться в зависимости от региона. Рассмотрим подобные расходы на примере систем здравоохранения США и Ирландии. Обзор данных выставленных счетов, собранных калифорнийской программой медицинского страхования МесИ-Са1, определил стоимость неосложненных вагинальных родов в $4500 в 2011 г. ($4900 на основе индекса потребительских цен на 2017 г.) [205]. Средние дополнительные расходы при беременности, осложненной артериальной гипертензией, составили $8200 (при общих дополнительных расходах на роды в Калифорнии более $200 млн). Самые высокие расходы были определены у женщин, имеющих тяжелые заболевания, требующие досрочного родоразрешения (<34 нед). В этой группе дополнительные расходы составили $70 100 долларов США на одну беременность. Несмотря на то что в Ирландии стоимость несложных родов была ниже ($3000), там также было замечено увеличение расходов при беременности с ПЭ (увеличение на $3300) [206].

При сравнении баз данных матерей и новорожденных становится ясно, что основным фактором увеличения расходов при преждевременных родах является неонатальный уход [207]. В то время как расходы на дородовый уход возрастают в 2,7 раза у женщин с риском преждевременных родов до 32 нед, расходы на неонатальный уход возрастают в 35 раз. Преждевременные роды случаются только у 8% в популяции, но на них приходится 61% всех расходов; преждевременные роды на сроке до 32-й недели влияют на здоровье только 1% новорожденных, но на них приходится 36% расходов на акушерскую помощь. Третий набор данных из Калифорнии показал, что эти показатели относятся как к ПЭ, так и другим неблагоприятным исходам. При анализе этих данных расходы были оценены в $1311 при родах на 36-й неделе по сравнению с $150 000 при родах на 26-й неделе [208]. Авторы предположили, что расходы США в 2012 г. на ПЭ, включая уход за матерью и ребенком в течение первых 12 мес после родов, составили $2,18 млрд.

Систематический обзор литературы выявил только 4 экономически эффективных анализа, которые рассматривают различные методики профилактики ПЭ: в 3 из них исследуется влияние аспирина, в 4 - рассматривается потенциальная эффективность добавок кальция.

В 1-й работе, оценивающей экономическую ценность комплексного скрининга в I триместре (на основе материнских факторов риска, биомаркеров плацентарного белка 13, ПФР и ПИ) были рассмотрены 3 показателя: распространенность ПЭ, расходы после родов до выписки и дополнительные расходы на год качественной жизни (0А1У) для предотвращения перинатальной смерти [209]. Авторы не проводили разделение по какому-либо способу лечения, предполагая, что возможно использование малых доз аспирина, кальция или витаминов как отдельно, так и совместно. Для исследования различий эффективности был проведен анализ чувствительности. Оценка расходов была основана на стоимости лечения в Израиле. Авторы также продемон-

стрировали, что распространенность заболевания влияет на экономическую выгоду. Используя вышеуказанные модели, авторы пришли к выводу, что скрининг на ПЭ был эффективным при различных ситуациях.

Е. Werner и соавт. использовали модель принятия решения, чтобы определить, какая из четырех потенциальных стратегий профилактики ПЭ была экономически наиболее эффективной [210]. Первая стратегия подразумевала полное отсутствие профилактического лечения; вторая -профилактическое лечение аспирином назначалось только женщинам с высоким риском развития ПЭ в соответствии с практическими рекомендациями Американского общества акушеров-гинекологов (ACOG); третья - профилактическое лечение проводилось согласно рекомендациям Рабочей группы по профилактике заболеваний США (USPSTF); четвертая - профилактическое лечение всех беременных [16, 128]. Оценка расходов была основана на стоимости лечения в США. Исследование показало, что значительное сокращение случаев ПЭ было как при использовании рекомендаций ACOG, так и при профилактическом лечении всех беременных. Основное отличие этих двух стратегий заключается в том, что если следовать рекомендациям ACOG, 76,5% женщин не будут принимать аспирин. Авторы рекомендовали применять любой из этих двух подходов для всех беременных в США, что привело бы к экономии средств примерно на $370 млн (одинаково для обеих стратегий).

Низкая стоимость лечения аспирином обусловливает привлекательность и обоснованность всеобщего скрининга беременных. Однако важно понимать, что, во-первых, несмотря на то что прием аспирина в настоящее время рекомендуется в качестве профилактики, лишь малая доля женщин с высоким риском развития ПЭ начинает лечение вовремя [211]. Во-вторых, в настоящий момент отсутствуют качественные доказательства того, что стратегия всеобщего скрининга беременных действительно эффективна. В-третьих, многие беременные предпочитают не принимать лекарства во время беременности, вследствие чего приверженность лечению, скорее всего, будет низкой. Хотя аспирин обладает благоприятным профилем безопасности, новейшие эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что данный препарат может быть связан с небольшим увеличением риска развития у ребенка церебрального паралича [212]. Относительный риск развития церебрального паралича намного ниже, чем риск преждевременных родов, поэтому данный показатель не является важным при беременности высокого риска. Однако это требует осторожности в назначении аспирина всем беременным.

В результате исследования ASPRE не было выявлено значительного снижения частоты госпитализаций детей в ОРИТН (6,8% в контрольной группе по сравнению с 6,2% у женщин, входящих в группу повышенного риска и принимающих аспирин). Однако для последних было отмечено значительное сокращение пребывания в отделении (31,4 дня по сравнению с 11,1 дня соответственно) [183]. При равном снижении затрат на неонатальный уход в обеих группах (которые являются основными расходами в рассматриваемых моделях) продолжительность пребывания в ОРИТН в группе матерей, принимавших аспирин, была на 68% меньше.

Перед проведением скрининга на ПЭ в I триместре канадские исследователи рассмотрели потенциальную экономическую эффективность скрининга при профилактическом лечении аспирином у женщин, входящих в группу повышенного риска [203]. Для исследования использовалась модель принятия решений, определяющая вероятные исходы и связанные с ними затраты на каждом этапе; в качестве источника использовались местные опубликованные данные и государственные базы данных. В модели рассматривался подход ASPRE, который сравнивался с действующим стандартом лечения (назначение 81 мг аспирина с учетом истории болезни матери). Затем был проведен анализ чувствительности для определения вида скрининга, а также необходимости назначения аспирина при выявлении беременности высокого риска. В результате было выявлено, что скрининг I триместра и назначение аспирина женщинам, входящим в группу повышенного риска, привели как к снижению частоты заболеваемости, так и к снижению расходов системы здравоохранения Канады на $14,4 млн. Снижение расходов было отмечено, несмотря на неизменную стоимость некоторых услуг. Стоимость родов на сроке беременности <34 нед оценивалась всего в С$13 268,21, поэтому экономия расходов на профилактику ранней ПЭ могла оказаться недооцененной. Стоимость скрининга I триместра оценивалась в С$668,84, однако в случаях проведения скрининга на анеуплоидию в I триместре стоимость, скорее всего, будет ниже (С$100/тест), что приведет к дополнительному снижению расходов (и дальнейшей экономии средств) на $220 млн в год.

4-й анализ экономической эффективности направлен на исследование профилактического лечения кальцием. В нем используется аналитическая модель принятия решений для изучения эффективности данного лечения в случаях, когда кальций назначается всем беременным;

женщинам, с высоким риском развития ПЭ; и женщинам с низким потреблением кальция [213]. Во всех группах было отмечено снижение частоты заболеваемости на 25, 8 и 13% соответственно. Во всех случаях модель также продемонстрировала экономию средств на €2-4,6 млн на 100 тыс. беременных. Как уже было сказано выше, низкая стоимость обусловливает привлекательность стратегии общей профилактики для всех беременных. Ни одна из этих моделей не учитывала долгосрочные последствия для здоровья при ПЭ. Хотя нарушения мозгового кровобращения во время беременности случаются достаточно редко, N. Роига! и соавт. оценили стоимость пожизненного лечения данного заболевания у 25-летней женщины в $659 156 [205]. У женщин с ПЭ в анамнезе выше риск развития в среднем возрасте других сердечно-сосудистых заболеваний, которых можно избежать при эффективном скрининге и профилактике в I триместре. Недоношенные дети имеют значительно более высокий риск развития церебрального паралича и задержки развития нервной системы, а лечение при последующей инвалидности оценивается в $38 250 в год [205]. Эти дети/молодые люди также имеют более высокий риск развития артериальной гипертензии, диабета типа 2 и метаболического синдрома, что будет влиять на их состояние здоровья и затраты на лечение.

Дальнейший анализ экономической эффективности необходим для определения значимости скрининга в I триместре для разных групп при различной распространенности ПЭ и при различных моделях и стоимости оказания медицинской помощи. На данный момент все модели указывают на преимущества прогнозирования и профилактики в I триместре над современными стратегиями скрининга. Во многом это обусловлено снижением расходов вследствие сокращения числа преждевременных родов.

Приложение 1. Формула расчета значений кратных медианы (МоМ) на сроке беременности 11-13 нед [137]

Среднее артериальное давление

Формула была выведена на основе исследования 69 808 одноплодных беременностей на сроке 11-13 нед.

Параметр I Значение

Константа 1,936400000

Гестационный возраст, дни - 77 0,000428017

(Гестационный возраст, дни - 77)А2 -0,000028811

Масса тела, кг - 69 0,001205300

(Масса тела, кг - 69)А2 -0,000009280

Рост, см - 164 -0,000181570

Раса: афро-карибская -0,003930000

Курильщик -0,008640000

Хроническая артериальная гипертензия 0,053630000

Хроническая артериальная гипертензия х (масса, кг - 69) -0,000239750

Сахарный диабет типа 1 0,004370000

Сахарный диабет типа 2 с инсулинотерапией 0,004370000

Сахарный диабет типа 2 типа 0,004370000

Преэклампсия в семейном анамнезе 0,006240000

Рожавшая женщина без преэклампсии в анамнезе -0,006630000

Рожавшая женщина без преэклампсии в анамнезе х (интервал между беременностями, годы - 2) 0,000826390

Рожавшая женщина с преэклампсией в анамнезе 0,008570000

Пульсационный индекс маточных артерий

Формула была выведена основе исследования 83 640 одноплодных беременностей на сроке 11-13 нед.

Параметр I Значение

Константа 0,264570000

Гестационный возраст, дни - 77 -0,004838365

Масса тела, кг - 69 -0,000874430

(Масса тела, кг - 69)А2 0,000007330

Возраст матери, лет - 35 -0,000641750

Раса: афро-карибская 0,021620000

Раса: восточно-азиатская 0,007630000

Раса: смешанная 0,011990000

Сахарный диабет типа 1 -0,027490000

Рожавшая женщина без преэклампсии в анамнезе -0,002950000

Рожавшая женщина с преэклампсией в анамнезе 0,009650000

Плацентарный фактор роста в крови

Формула была выведена на основе исследования 42 355 одноплодных беременностей на сроке 11-13 нед, из них 7065 оценивались системой Cobas e411 («Roche Diagnostics»), 2143 - системой B-R-A-H-M-S KRYPTOR compact PLUS («Thermo Fisher Scientific»), а 33 147 - системой DELFIA Xpress («PerkinELmer Life and Analytical Sciences»).

Параметр I Значение

Константа: DELFIA Xpress 1,332959332

Константа: Cobas e411 1,542535524

Константа: B-R-A-H-M-S KRYPTOR 1,430615169

Гестационный возраст, дни - 77 0,012263018

(Гестационный возраст, дни - 77)А2 0,000149743

Масса тела, кг - 69 -0,001682761

(Масса тела, кг - 69)А2 0,000008780

Возраст матери, лет - 35 0,002174191

Раса: афро-карибская 0,193561059

Раса: южно-азиатская 0,072679108

Раса: восточно-азиатская 0,034550109

Раса: смешанная 0,079010576

Курильщик 0,160836176

Сахарный диабет типа 1 -0,029630891

Сахарный диабет типа 2 с инсулинотерапией -0,039984195

Оплодотворение in vitro -0,022250585

Рожавшая женщина без преэклампсии в анамнезе 0,020750050

Приложение 2. Алгоритм прогнозирования преэклампсии [182]

Модель конкурентных рисков преэклампсии (ПЭ) представляет собой модель определения срока гестации д (недели) при родах с ПЭ, при отсутствии другой причины родоразрешения. Данный метод основан на теореме Байеса и объединяет априорное распределение вероятности д с учетом материнских факторов риска с функцией правдоподобия для д на основе показателей биомаркеров и значений кратных медианы (МоМ). Риски ПЭ, возникающие в конкретном интервале беременности, определяются с помощью интегрирования апостериорного распределения вероятности к интервалу.

Модель априорной вероятности

В модели априорной вероятности предполагается, что д имеет распределение Гаусса со средним значением уи стандартным отклонением а. Среднее значение уд получают из регрессионной модели с коэффициентами, приведенными в табл. 1 [143].

Таблица 1. Регрессивная модель коэффициентов

1 Параметр I Коэффицент I

Константа 54,3637

Возраст, годы - 35, если возраст >35; 0 если возраст <35 -0,206886

Рост, см - 164 0,11711

Афро-карибская раса -2,6786

Южно-азиатская раса -1,129

Хроническая артериальная гипертензия -7,2897

Окончание табл. 1

Параметр I Коэффицент

Системная красная волчанка или антифосфолипидный синдром -3,0519

Оплодотворение in vitro -1,6327

Предшествующие роды с ПЭ -8,1667

Предшествующие роды с ПЭ (предыдущий гестационный возраст, нед - 24)2 0,0271988

Предшествующие роды без ПЭ -4,335

Предшествующие роды без ПЭ (перерыв между беременностями, годы)-1 -4,15137651

Предшествующие роды без ПЭ (перерыв между беременностями, годы)-05 9,21473572

Предшествующие роды без ПЭ (предыдущий гестационный возраст, недели - 24)2 0,01549673

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Без хронической артериальной гипертензии

Масса тела, кг - 69 -0,0694096

Случаи заболевания ПЭ в семье -1,7154

Сахарный диабет типа 1 или 2 -3,3899

Стандартное распределение вероятности 6,8833

Расчет функции правдоподобия

Функция правдоподобия представляет собой многомерную плотность Гаусса для распределения значений биомаркера 1од1, МоМ с учетом д. Элементы среднего вектора (р ) данного распределения задаются случайным образом:

если д<-Д/Д.

0 в других случаях.

Расчетные параметры регрессии приведены в табл. 2. Таблица 2. Расчетные параметры регрессии для расчета р

Биомаркер ß„ ß1

Среднее артериальное давление 0,09564 -0,001824

Пульсационный индекс маточных артерий 0,54453 -0,013143

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы -0,62165 0,014692

Плацентарный фактор роста -0,93687 0,021930

Корреляции и стандартные отклонения для многомерного распределения Гаусса приведены в табл. 3 и 4 [133]. Таблица 3. Корреляции !с^10 МоМ

1 Биомаркер 1 пи PAPP-A I ПФР

Среднее артериальное давление -0,05133 -0,00497 -0,02791

Пульсационный индекс маточных артерий -0,15992 Ц -0,15084

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы 0,32085

Таблица 4. Стандартные отклонения log10 MoM

Маркер Стандартные отклонения

Среднее артериальное давление 0,03724

Пульсационный индекс маточных артерий 0,12894

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы 0,23539

Плацентарный фактор роста 0,17723

Апостериорная плотность вероятности

Апостериорная плотность вероятности р(д) с точностью до нормализующей константы рассчитывается путем умножения функции правдоподобия на априорную вероятность:

p(g)= dmvnorm(x, р, a^q ).

В представленном выше примере dmvnorm - это многомерная плотность Гаусса, обозначенная как х, со средним значением рх и ковариационной матрицей X. dnorm - это одномерная плотность Гаусса, обозначенная как д, со средним значением рд и стандартным отклонением ад в соответствии с регрессивной моделью.

Апостериорные риски

Риск ПЭ с преждевременными родами до наступления срока беременности в (недели), при отсутствии других причин ро-доразрешения:

риск=-

S2p(g)dg

в=37 для расчета риска ПЭ, при отсутствии других причин родоразрешения, на сроках беременности до 37 нед.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Tranquilli A.L., Dekker G., Magee L., et al. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens. 2014; 4: 97104.

2. Magee L.A., Pels A., Helewa M., Rey E., et al.; Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens 2014; 4: 105-45.

3. Lowe S.A., Bowyer L., Lust K., et al. SOMANZ guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2014. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2015; 55: e1-29.

4. Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., et al. The hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis and management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens 2018; 13: 291-310.

5. Villar J., Say L., Gulmezoglu A.M., Meraldi M., et al. Eclampsia and pre-eclampsia: a health problem for 2000 years. In H. Critchly, A. MacLean, L. Post, J. Walk (eds). Pre-Eclampsia. London: RCOG Press, 2003: 189207.

6. Ronsmans C., Graham W.J. Maternal mortality: who, when, where, and why. Lancet. 2006; 368: 1189-200.

7. Kuklina E.V., Ayala C., Callaghan W.M. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States. Obstet Gynecol. 2009; 113: 1299-306.

8. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209: 544.e1-12.

9. Lisonkova S., Sabr Y., Mayer C., Young C., et al. Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2014; 124: 771-81.

10. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005; 308: 1592-4.

11. Jim B., Karumanchi S.A. Preeclampsia: pathogenesis, prevention, and long-term complications. Semin Nephrol. 2017; 37: 386-97.

12. Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Yeo L., Romero R. Preeclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 466-80.

13. Thilaganathan B. Pre-eclampsia and the cardiovascular-placental axis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 714-7.

14. World Health Organization. WHO Recommendations for Prevention and Treatment of Pre-Eclampsia and Eclampsia. Geneva: WHO, 2011.

15. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK). Hypertension in Pregnancy: The management of Hypertensive Disorders during Pregnancy. London: RCOG Press, 2010.

16. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013; 122: 1122-31.

17. Lowe S.A., Brown M.A., Dekker G.A., et al. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009; 49: 242-6.

18. Khalil A., Syngelaki A., Maiz N., Zinevich Y., et al. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 42: 634-43.

19. Lamminpaa R., Vehvilainen-Julkunen K., Gissler M., Heinonen S. Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008. BMC Pregnancy Childb. 2012; 12: 47.

20. Yogev Y., Melamed N., Bardin R., Tenenbaum-Gavish K., et al. Pregnancy outcome at extremely advanced maternal age. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203: 558.e1-7.

21. Balasch J., Gratacos E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012; 24: 187-93.

22. Poon L.C.Y., Kametas N.A., Chelemen T., Leal A., et al. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach. J Hum Hypertens. 2010; 24: 104-10.

23. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565.

24. Luo Z.-C., An N., Xu H.-R., Larante A., et al. The effects and mechanisms of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Pae-diatr Perinat Epidemiol. 2007; 21 (suppl 1): 36-45.

25. Robillard P.Y., Hulsey T.C., Alexander G.R., Keenan A., et al. Paternity patterns and risk of preeclampsia in the last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol. 1993; 24: 1-12.

26. Hernandez-Diaz S., Toh S., Cnattingius S. Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies: prospective cohort study. BMJ. 2009; 338: b2255.

27. Campbell D.M., MacGillivray I., Carr-Hill R. Pre-eclampsia in second pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1985; 92: 131-40.

28. Sibai B.M., el-Nazer A., Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-ec-lampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155: 1011-6.

29. Lie R.T., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H.K., et al. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study. BMJ. 1998; 316: 1343-7.

30. Odegard R.A., Vatten L.J., Nilsen S.T., Salvesen K.A., et al. Risk factors and clinical manifestations of pre-eclampsia. BJOG. 2000; 107: 1410-6.

31. van Rijn B.B., Hoeks L.B., Bots M.L., Franx A., et al. Outcomes of subsequent pregnancy after first pregnancy with early-onset pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 723-8.

32. Langenveld J., Jansen S., van der Post J., Wolf H., et al. Recurrence risk of a delivery before 34 weeks of pregnancy due to an early onset hypertensive disorder: a systematic review. Am J Perinatol. 2010; 27: 565-71.

33. Rousso D., Panidis D., Gkoutzioulis F., Kourtis A., et al. Effect of the interval between pregnancies on the health of mother and child. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002; 105: 4-6.

34. King J.C. The risk of maternal nutritional depletion and poor outcomes increases in early or closely spaced pregnancies. J Nutr. 2003; 133: 1732S-6S.

35. Conde-Agudelo A., Rosas-Bermudez A., Kafury-Goeta A.C. Effects of birth spacing on maternal health: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196: 297-308.

36. Mignini L.E., Carroli G., Betran A.P., et al. Interpregnancy interval and perinatal outcomes across Latin America from 1990 to 2009: a large multi-country study. BJOG. 2016; 123: 730-7.

37. Winikoff B. The effects of birth spacing on child and maternal health. Stud Fam Plann. 1983; 14: 231-45.

38. Klebanoff M.A. The interval between pregnancies and the outcome of subsequent births. N Engl J Med. 1999; 340: 643-4.

39. Jackson R.A., Gibson K.A., Wu Y.W., Croughan M.S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004; 103: 551-63.

40. Trogstad L., Magnus P., Moffett A., Stoltenberg C. The effect of recurrent miscarriage and infertility on the risk of pre-eclampsia. BJOG. 2009; 116: 108-13.

41. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012; 18: 485-503.

42. Thomopoulos C., Tsioufis C., Michalopoulou H., Makris T., et al. Assisted reproductive technology and pregnancy-related hypertensive complications: a systematic review. J Hum Hypertens. 2013; 27: 148-57.

43. Martin A.S., Monsour M., Kawwass J.F., Boulet S.L., et al. Risk of preeclampsia in pregnancies after assisted reproductive technology and ovarian stimulation. Matern Child Health J. 2016; 20: 2050-6.

44. Albrecht E.D., Bonagura T.W., Burleigh D.W., Enders A.C., et al. Suppression of extravillous trophoblast invasion of uterine spiral arteries by estrogen during early baboon pregnancy. Placenta. 2006; 27: 483-90.

45. Imudia A.N., Awonuga A.O., Doyle J.O., et al. Peak serum estradiol level during controlled ovarian hyperstimulation is associated with increased risk of small for gestational age and preeclampsia in singleton pregnancies after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2012; 97: 1374-9.

46. Fisher S.J. Why is placentation abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: S115-22.

47. Smith G.N., Walker M., Tessier J.L., Millar K.G. Increased incidence of preeclampsia in women conceiving by intrauterine insemination with donor versus partner sperm for treatment of primary infertility. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: 455-8.

48. Hoy J., Venn A., Halliday J., Kovacs G., et al. Perinatal and obstetric outcomes of donor insemination using cryopreserved semen in Victoria, Australia. Hum Reprod. 1999; 14: 1760-4.

49. Salha O., Sharma V., Dada T., et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod. 1999; 14: 2268-73.

50. Need J.A., Bell B., Meffin E., Jones W.R. Pre-eclampsia in pregnancies from donor inseminations. J Reprod Immunol. 1983; 5: 329-38.

51. Simeone S., Serena C., Rambaldi M.P., Marchi L., et al. Risk of preeclampsia and obstetric outcome in donor oocyte and autologous in vitro fertilization pregnancies. Minerva Ginecol. 2016; 68: 9-14.

52. Nakabayashi Y., Nakashima A., Yoshino O., et al. Impairment of the accumulation of decidual T cells, NK cells, and monocytes, and the poor vascular remodeling of spiral arteries, were observed in oocyte donation cases, regardless of the presence or absence of preeclampsia. J Reprod Immunol. 2016; 114: 65-74.

53. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., et al. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 762-9.

54. Cincotta R.B., Brennecke S.P. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas. Int J Gynaecol Obstet. 1998; 60: 23-7.

55. Williams P.J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011; 25: 405-17.

56. Zintzaras E., Kitsios G., Harrison G.A., et al. Heterogeneity-based genome search meta-analysis for preeclampsia. Hum Genet. 2006; 120: 360-70.

57. Cnattingius S., Bergstrom R., Lipworth L., Kramer M.S. Prepregnancy weight and the risk of adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med. 1998; 338: 147-52.

58. Weiss J.L., Malone F.D., Emig D., et al. Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate — a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190: 1091-7.

59. Leung T.Y., Leung T.N., Sahota D.S., et al. Trends in maternal obesity and associated risks of adverse pregnancy outcomes in a population of Chinese women. BJOG. 2008; 115: 1529-37.

60. Syngelaki A., Bredaki F.E., Vaikousi E., Maiz N., et al. Body mass index at 11-13 weeks' gestation and pregnancy complications. Fetal Diagn Ther. 2011; 30: 250-65.

61. Liu L., Hong Z., Zhang L. Associations of prepregnancy body mass index and gestational weight gain with pregnancy outcomes in nulliparous women delivering single live babies. Sci Rep. 2015; 5: 12863.

62. Rahman M.M., Abe S.K., Kanda M., et al. Maternal body mass index and risk of birth and maternal health outcomes in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015; 16: 758-70.

63. Wei Y.-M., Yang H.-X., Zhu W.-W., et al. Risk of adverse pregnancy outcomes stratified for pre-pregnancy body mass index. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29: 2205-9.

64. Catalano P.M. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome. Reproduction. 2010; 140: 365-71.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

65. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011; 29: 415-45.

66. Spradley F.T., Palei A.C., Granger J.P. Immune mechanisms linking obesity and preeclampsia. Biomolecules. 2015; 5: 3142-76.

67. Mittendorf R., Lain K.Y., Williams M.A., Walker C.K. Preeclampsia. A nested, case-control study of risk factors and their interactions. J Reprod Med. 1996; 41: 491-6.

68. Knuist M., Bonsel G.J., Zondervan H.A., Treffers P.E. Risk factors for preeclampsia in nulliparous women in distinct ethnic groups: a prospective cohort study. Obstet Gynecol. 1998; 92: 174-8.

69. Mostello D., Catlin T.K., Roman L., Holcomb W.L.J., et al. Preeclampsia in the parous woman: who is at risk? Am J Obstet Gynecol. 2002; 187: 425-9.

70. Caughey A.B., Stotland N.E., Washington A.E., Escobar G.J. Maternal ethnicity, paternal ethnicity, and parental ethnic discordance: predictors of preeclampsia. Obstet Gynecol. 2005; 106: 156-61.

71. Ghosh G., Grewal J., Mannisto T., et al. Racial/ethnic differences in pregnancy-related hypertensive disease in nulliparous women. Ethn Dis. 2014; 24: 283-9.

72. Russell R.B., Green N.S., Steiner C.A., et al. Cost of hospitalization for preterm and low birth weight infants in the United States. Pediatrics. 2007; 120: e1-9.

73. Burt V.L., Whelton P., Roccella E.J., et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995; 25: 305-13.

74. Kestenbaum B., Seliger S.L., Easterling T.R., et al. Cardiovascular and thromboembolic events following hypertensive pregnancy. Am J Kidney Dis. 2003; 42: 982-9.

75. Bellamy L., Casas J.-P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007; 335: 974.

76. Khalil A., Rezende J., Akolekar R., Syngelaki A., et al. Maternal racial origin and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41: 278-85.

77. Bartsch E., Medcalf K.E., Park A.L., Ray J.G. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and metaanalysis of large cohort studies. BMJ. 2016; 353: i1753.

78. Mudd L.M., Owe K.M., Mottola M.F., Pivarnik J.M. Health benefits of physical activity during pregnancy: an international perspective. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45: 268-77.

79. Schneider S., Freerksen N., Rohrig S., Hoeft B., et al. Gestational diabetes and preeclampsia--similar risk factor profiles? Early Hum Dev. 2012; 88: 179-84.

80. Conti E., Zezza L., Ralli E., et al. Growth factors in preeclampsia: a vascular disease model. A failed vasodilation and angiogenic challenge from pregnancy onwards? Cytokine Growth Factor Rev. 2013; 24: 411-25.

81. de Resende Guimaraes M.F.B., Brandao AHF, de Lima Rezende C.A., et al. Assessment of endothelial function in pregnant women with preeclampsia and gestational diabetes mellitus by flow-mediated dilation of brachial artery. Arch Gynecol Obstet. 2014; 290: 441-7.

82. Kane S.C., da Silva Costa F., Brennecke S. First trimester bio-markers in the prediction of later pregnancy complications. Biomed Res Int. 2014; 2014: 807196.

83. Karacay O., Sepici-Dincel A., Karcaaltincaba D., et al. A quantitative evaluation of total antioxidant status and oxidative stress markers in preeclampsia and gestational diabetic patients in 24-36 weeks of gestation. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89: 231-8.

84. Wiznitzer A., Mayer A., Novack V., et al. Association of lipid levels during gestation with preeclampsia and gestational diabetes mellitus: a population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201: 482.e1-8.

85. Zhou J., Zhao X., Wang Z., Hu Y. Combination of lipids and uric acid in mid-second trimester can be used to predict adverse pregnancy outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 2633-8.

86. Engeland A., Bjorge T., Daltveit A.K., et al. Risk of diabetes after gestational diabetes and preeclampsia. A registry-based study of 230,000 women in Norway. Eur J Epidemiol. 2011; 26: 157-63.

87. Feig D.S., Shah B.R., Lipscombe L.L., et al. Preeclampsia as a risk factor for diabetes: a population-based cohort study. PLoS Med. 2013; 10: e1001425.

88. Libby G., Murphy D.J., McEwan N.F., et al. Pre-eclampsia and the later development of type 2 diabetes in mothers and their children: an intergenerational study from the Walker cohort. Diabetologia. 2007; 50: 523-30.

89. Mannisto T., Mendola P., Vaarasmaki M., et al. Elevated blood pressure in pregnancy and subsequent chronic disease risk. Circulation. 2013; 127: 681-90.

90. Parretti E., Lapolla A., Dalfra M., et al. Preeclampsia in lean normo-tensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes. Hypertension. 2006; 47: 449-53.

91. Sierra-Laguado J., Garcia R.G., Celedon J., et al. Determination of insulin resistance using the homeostatic model assessment (HOMA) and its relation with the risk of developing pregnancy-induced hypertension. Am J Hypertens. 2007; 20: 437-42.

92. Legro R.S. Insulin resistance in women's health: why it matters and how to identify it. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009; 21: 301-5.

93. Ryan E.A., Imes S., Liu D., et al. Defects in insulin secretion and action in women with a history of gestational diabetes. Diabetes. 1995; 44: 506-12.

94. D'Anna R., Baviera G., Corrado F., et al. Adiponectin and insulin resistance in early- and late-onset pre-eclampsia. BJOG. 2006; 113: 1264-9.

95. Soonthornpun K., Soonthornpun S., Wannaro P., Setasuban W., et al. Insulin resistance in women with a history of severe pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35: 55-9.

96. Fuh M.M.-T., Yin C.-S., Pei D., et al. Resistance to insulin-mediated glucose uptake and hyperinsulinemia in women who had preeclampsia during pregnancy. Am J Hypertens. 1995; 8: 768-71.

97. Ray J.G. Dysmetabolic syndrome, placenta-mediated disease and future risk of cardiovascular disease. Fetal Matern Med Rev. 2004; 15: 231-46.

98. Harborne L., Fleming R., Lyall H., Sattar N., et al. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4116-23.

99. Girouard J., Giguere Y., Moutquin J.-M., Forest J.-C. Previous hypertensive disease of pregnancy is associated with alterations of markers of insulin resistance. Hypertension. 2007; 49: 1056-62.

100. Beck D.W., Menezes A.H. Intracerebral hemorrhage in a patient with eclampsia. JAMA. 1981; 246: 1442-3.

101. Zhang J., Meikle S., Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy. 2003; 22: 203-12.

102. Chesley L.C., Annitto J.E., Cosgrove R.A. The remote prognosis of eclamptic women. Sixth periodic report. Am J Obstet Gynecol. 1976; 124: 446-59.

103. Kaaja R. Insulin resistance syndrome in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol 1998; 16: 41-6.

104. Garovic V.D., Hayman S.R. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3: 613-22.

105. Craici I., Wagner S., Garovic V.D. Preeclampsia and future cardiovascular risk: formal risk factor or failed stress test? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2008; 2: 249-59.

106. Brown M.C., Best K.E., Pearce M.S., Waugh J., et al. Cardiovascular disease risk in women with pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2013; 28: 1-19.

107. McDonald S.D., Malinowski A., Zhou Q., Yusuf S., et al. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am Heart J. 2008; 156: 918-30.

108. McDonald S.D., Han Z., Walsh M.W., Gerstein H.C., et al. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 1026-39.

109. Fisher K.A., Luger A., Spargo B.H., Lindheimer M.D. Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and remote prognosis. Medicine (Baltimore). 1981; 60: 267-76.

110. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T., Skjaerven R., et al. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med. 2008; 359: 800-9.

111. Callaway L.K., Lawlor D.A., O'Callaghan M., Williams G.M., et al. Diabetes mellitus in the 21 years after a pregnancy that was complicated by hypertension: findings from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: 492.e1-7.

112. Carr D.B., Newton K.M., Utzschneider K.M., et al. Preeclampsia and risk of developing subsequent diabetes. Hypertens Pregnancy. 2009; 28: 435-47.

113. Carty D.M., Delles C., Dominiczak A.F. Preeclampsia and future maternal health. J Hypertens. 2010; 28: 1349-55.

114. Yu C.K.H., Khouri O., Onwudiwe N., Spiliopoulos Y., et al. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery and small-for-gestational age. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31: 310-3.

115. Teramo K.A., Hiilesmaa V.K., Schwartz R., Clemons G.K., et al. Amniotic fluid and cord plasma erythropoietin levels in pregnancies complicated by preeclampsia, pregnancy-induced hypertension and chronic hypertension. J Perinat Med. 2004; 32: 240-7.

116. Aali B.S., Malekpour R., Sedig F., Safa A. Comparison of maternal and cord blood nucleated red blood cell count between pre-eclamptic and healthy women. J Obstet Gynaecol Res. 2007; 33: 274-8.

117. Yucesoy G., Ozkan S., Bodur H., et al. Maternal and perinatal outcome in pregnancies complicated with hypertensive disorder of pregnancy: a seven year experience of a tertiary care center. Arch Gynecol Obstet. 2005; 273: 43-9.

118. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009; 33: 130-7.

119. Yerlikaya G., Akolekar R., McPherson K., Syngelaki A., et al. Prediction of stillbirth from maternal demographic and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 607-12.

120. Moutquin J.-M. Classification and heterogeneity of preterm birth. BJOG. 2003; 110 (suppl): 30-3.

121. Ilekis J.V., Reddy U.M., Roberts J.M. Preeclampsia — a pressing problem: an executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop. Reprod Sci. 2007; 14: 508-23.

122. Marlow N., Wolke D., Bracewell M.A., Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med. 2005; 352: 9-19.

123. Khashu M., Narayanan M., Bhargava S., Osiovich H. Perinatal outcomes associated with preterm birth at 33 to 36 weeks' gestation: a population-based cohort study. Pediatrics. 2009; 123: 109-13.

124. Osmond C., Barker D.J. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women. Environ Health Perspect. 2000; 108 (suppl): 545-53.

125. Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J., et al. Screening for preeclampsia: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017; 317: 1661-7.

126. Committee Opinion No. 638. First-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2015; 126: e25-7.

127. ACOG Committee Opinion No. 743 Summary. Low-dose aspirin use during pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 132: 254-6.

128. LeFevre M.L. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2014; 161: 819-26.

129. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes — 2018. Diabetes Care. 2018; 41: S137-43.

130. Wallenburg H.C. Prevention of pre-eclampsia: status and perspectives 2000. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 94: 13-22.

131. O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., et al. Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 756-60.

132. Akolekar R., Syngelaki A., Poon L., Wright D., et al. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013; 33: 8-15.

133. O'Gorman N., Wright D., Syngelaki A., et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214: 103.e1-12.

134. O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., et al. Accuracy of competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 751-5.

135. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C.Y., et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50: 492-5.

136. Tan M.Y., Wright D., Syngelaki A., et al. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 743-50.

137. Tan M.Y., Syngelaki A., Poon L.C., et al. Screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 52: 186-95.

138. Poon L.C., Rolnik D.L., Tan M.Y., et al. ASPRE trial: incidence of preterm pre-eclampsia in patients fulfilling ACOG and NICE criteria according to risk by FMF algorithm. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 738-42.

139. Park F.J., Leung C.H.Y., Poon L.C.Y., Williams P.F., et al. Clinical evaluation of a first trimester algorithm predicting the risk of hypertensive disease of pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2013; 53: 532-9.

140. Oliveira N., Magder L.S., Blitzer M.G., Baschat A.A. First-trimester prediction of pre-eclampsia: external validity of algorithms in a prospectively enrolled cohort. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 44: 279-85.

141. Lobo G.A.R., Nowak P.M., Panigassi A.P., et al. Validation of Fetal Medicine Foundation algorithm for prediction of pre-eclampsia in the first trimester in an unselected Brazilian population. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32: 286-92.

142. Rocha R.S., Alves J.A.G., Maia e Holanda Moura S.B., et al. Simple approach based on maternal characteristics and mean arterial pressure for the prediction of preeclampsia in the first trimester of pregnancy. J Perinat Med. 2017; 45: 843-9.

143. Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Poon L.C., et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: 62.e1-10.

144. Poon L.C.Y., Zymeri N.A., Zamprakou A., Syngelaki A., et al. Protocol for measurement of mean arterial pressure at 11-13 weeks' gestation. Fetal Diagn Ther. 2012; 31: 42-8.

145. Wright A., Wright D., Ispas C.A., Poon L.C., et al. Mean arterial pressure in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45: 698-706.

146. Poon L.C.Y., Kametas N.A., Pandeva I., Valencia C., et al. Mean arterial pressure at 11(+0) to 13(+6) weeks in the prediction of preeclampsia. Hypertension. 2008; 51: 1027-33.

147. National Heart Foundation of Australia. Hypertension Management Guide for Doctors. 2004. URL: www.heartfoundation.org.au.

148. Poon L.C.Y., Kametas N.A., Valencia C., Chelemen T., et al. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at 11-13 weeks. Hypertens Pregnancy. 2011; 30: 93-107.

149. Poon L.C.Y., Kametas N., Strobl I., Pachoumi C., et al. Inter-arm blood pressure differences in pregnant women. BJOG. 2008; 115: 1122-30.

150. Maynard S.E., Min J.-Y., Merchan J., et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003; 111: 649-58.

151. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004; 350: 672-83.

152. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ Res. 2004; 95: 884-91.

153. Chau K., Hennessy A., Makris A. Placental growth factor and preeclampsia. J Hum Hypertens. 2017; 31: 782-6.

154. Wortelboer E.J., Koster M.P.H., Kuc S., et al. Longitudinal trends in fetoplacental biochemical markers, uterine artery pulsatility index and maternal blood pressure during the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38: 383-8.

155. Tidwell S.C., Ho H.N., Chiu W.H., Torry R.J., et al. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 1267-72.

156. Thadhani R., Mutter W.P., Wolf M., et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 770-5.

157. Akolekar R., Zaragoza E., Poon L.C.Y., Pepes S., et al. Maternal serum placental growth factor at 11 + 0 to 13 + 6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32: 732-9.

158. Zhong Y., Zhu F., Ding Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childb. 2015; 15: 191.

159. Smith G.C.S., Stenhouse E.J., Crossley J.A., Aitken D.A., et al. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1762-7.

160. Spencer K., Yu C.K.H., Cowans N.J., Otigbah C., et al. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and

free beta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005; 25: 949-53.

161. Dugoff L., Hobbins J.C., Malone F.D., et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 1446-51.

162. Morris R.K., Bilagi A., Devani P., Kilby M.D. Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2017; 37: 253-65.

163. Wright D., Silva M., Papadopoulos S., Wright A., et al. Serum pregnancy-associated plasma protein-A in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46: 42-50.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

164. Sotiriadis A., Hernandez-Andrade E., da Silva Costa F., et al. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in screening for and follow-up of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2019. Vol. 53, N 1. P. 7-22. doi: 10.1002/uog.20105.

165. Carbillon L., Perrot N., Uzan M., Uzan S. Doppler ultrasonography and implantation: a critical review. Fetal Diagn Ther. 2001; 16: 327-32.

166. Carbillon L., Challier J.C., Alouini S., Uzan M., et al. Uteroplacental circulation development: Doppler assessment and clinical importance. Placenta. 2001; 22: 795-9.

167. Olofsson P., Laurini R.N., Marsal K. A high uterine artery pulsatility index reflects a defective development of placental bed spiral arteries in pregnancies complicated by hypertension and fetal growth retardation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1993; 49: 161-8.

168. Lefebvre J., Demers S., Bujold E., et al. Comparison of two different sites of measurement for transabdominal uterine artery Doppler ve-locimetry at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012; 40: 288-92.

169. Velauthar L., Plana M.N., Kalidindi M., et al. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 43: 500-7.

170. Magee L.A., Dadelszen P.V., Stones W.M.M. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension. An evidence-based guide to monitering, prevention and management. London: The Global Library of Woman's Medicine, 2016.

171. Nicholaides K.H., Poon C.Y.L., Fonseca E.B., the FIGO Working Group on the Best Practice in Maternal Fetal Medicine. First trimester screening and prevention of preeclampsia in singleton pregnancy. Int J Gyn-aecol Obstet.

172. Al-Rubaie Z., Askie L.M., Ray J.G., Hudson H.M., et al. The performance of risk prediction models for pre-eclampsia using routinely collected maternal characteristics and comparison with models that include specialised tests and with clinical guideline decision rules: a systematic review. BJOG. 2016; 123: 1441-52.

173. Wright D., Gallo D.M., Gil Pugliese S., Casanova C., et al. Contingent screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 47: 554-9.

174. Francisco C., Wright D., Benko Z., Syngelaki A., et al. Competing-risks model in screening for pre-eclampsia in twin pregnancy according to maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50: 589-95.

175. Sibai B.M. Thrombophilia and severe preeclampsia: time to screen and treat in future pregnancies? Hypertension. 2005; 46: 1252-3.

176. Dekker G., Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet. 2001; 357: 209-15.

177. Crandon A.J., Isherwood D.M. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet. 1979; 1: 1356.

178. Beaufils M., Uzan S., Donsimoni R., Colau J.C. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1: 840-2.

179. Askie LM, Duley L., Henderson-Smart D.J., Stewart L.A. Anti-platelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2007; 369: 1791-8.

180. Bujold E., Roberge S., Nicolaides K.H. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014; 34: 642-8.

181. Roberge S., Giguere Y., Villa P., et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2012; 29: 551-6.

182. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017; 377: 613-22.

183. Wright D., Rolnik D.L., Syngelaki A., et al. Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention trial: effect of aspirin on length of stay in the neonatal intensive care unit. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 612.e1-6.

184. Ayala D.E., Ucieda R., Hermida R.C. Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol Int. 2013; 30: 260-79.

185. Roberge S., Bujold E., Nicolaides K.H. Aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 287-93.e1.

186. Masotti G., Galanti G., Poggesi L., Abbate R., et al. Differential inhibition of prostacyclin production and platelet aggregation by aspirin. Lancet. 1979; 2: 1213-7.

187. Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., et al. Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention trial: Influence of compliance on beneficial effect of aspirin in prevention of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2017; 217: 685.e1-5.

188. Henderson J.T., Whitlock E.P., O'Conner E., Senger C.A., et al. Low-dose aspirin for the prevention of morbidity and mortality from pre-eclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014; 160 (10): 695-703.

189. Duley L., Henderson-Smart D.J., Meher S., King J.F. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: CD004659.

190. Roberge S., Bujold E., Nicolaides K.H. Meta-analysis on the effect of aspirin use for prevention of preeclampsia on placental abruption and antepartum hemorrhage. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 483-9.

191. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Torloni M.R. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 10: CD001059.

192. Rodger M.A., Gris J.-C., de Vries J.I.P., et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet. 2016; 388: 2629-41.

193. Mastrolia S.A., Novack L., Thachil J., et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2016; 116: 868-78.

194. Chiswick C., Reynolds R.M., Denison F., et al. Effect of metformin on maternal and fetal outcomes in obese pregnant women (EMPOWaR): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 778-86.

195. Kalafat E., Sukur Y.E., Abdi A., Thilaganathan B., et al. Metformin for the prevention of hypertensive disorders of pregnancy in women with gestational diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018. Vol. 52, N 6. P. 706-14. doi: 10.1002/ uog.19084.

196. Rumbold A., Ota E., Nagata C., Shahrook S., et al. Vitamin C supplementation in pregnancy. Cochrane database Syst Rev. 2015; 9: CD004072.

197. Rumbold A., Ota E., Hori H., Miyazaki C., et al. Vitamin E supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 9: CD004069. doi: 10.1002/14651858.CD004069.pub3.

198. Wen S.W., White R.R., Rybak N., et al. Effect of high dose folic acid supplementation in pregnancy on pre-eclampsia (FACT): double blind, phase III, randomised controlled, international, multicentre trial. BMJ. 2018; 362: k3478.

199. Bergeron T.S., Roberge S., Carpentier C., Sibai B., et al. Prevention of preeclampsia with aspirin in multiple gestations: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2016; 33: 605-10.

200. Say L., Chou D., Gemmill A., et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014; 2: e323-33.

201. Moller A.-B., Petzold M., Chou D., Say L. Early antenatal care visit: a systematic analysis of regional and global levels and trends of coverage from 1990 to 2013. Lancet Glob Health. 2017; 5: e977-83.

202. Phillips E., Stoltzfus R.J., Michaud L., Pierre G.L.F., et al. Do mobile clinics provide high-quality antenatal care? A comparison of care delivery, knowledge outcomes and perception of quality of care between fixed and mobile clinics in central Haiti. BMC Pregnancy Childb. 2017; 17: 361.

203. Ortved D., Hawkins T.L.-A., Johnson J.-A., Hyett J., et al. The cost-effectiveness of first trimester screening and early preventative use of aspirin in women at high risk of early onset pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 53 (2): 239-44. doi: 10.1002/uog.19076.

204. McLaren Z.M., Sharp A., Hessburg J.P., et al. Cost effectiveness of medical devices to diagnose pre-eclampsia in low-resource settings. Dev Eng. 2017; 2: 99-106.

205. Pourat N., Martinez A.E., Jones, J.M., Gregory K.D., et al. Costs of Gestational Hypertensive Disorders in California: Hypertension, Preeclampsia, and Eclampsia. Los Angeles, CA: UCLA Center for Health Policy Research, 2013.

206. Fox A., McHugh S., Browne J., Kenny L.C., et al. Estimating the cost of preeclampsia in the healthcare system: cross-sectional study using data from SCOPE study (screening for pregnancy end points). Hypertension. 2017; 70: 1243-9.

207. Phibbs C.S., Schmitt S.K., Cooper M., Gould J.B., et al. Birth hospitalization costs and days of care for mothers and neonates in California, 2009-2011. J Pediatr. 2018 Oct 5. pii: S0022-3476(18)31215-0.

208. Stevens W., Shih T., Incerti D., et al. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system. Am J Obstet Gynecol. 2017; 217: 237-48.e16.

209. Shmueli A., Meiri H., Gonen R. Economic assessment of screening for pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2012; 32: 29-38.

210. Werner E.F., Hauspurg A.K., Rouse D.J. A cost-benefit analysis of low-dose aspirin prophylaxis for the prevention of preeclampsia in the United States. Obstet Gynecol. 2015; 126: 1242-50.

211. Helou A., Walker S., Stewart K., George J. Management of pregnancies complicated by hypertensive disorders of pregnancy: could we do better? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2017; 57: 253-9.

212. Petersen T.G., Liew Z., Andersen A.N., Andersen G.L., et al. Use of paracetamol, ibuprofen or aspirin in pregnancy and risk of cerebral palsy in the child. Int J Epidemiol. 2018; 47: 121-30.

213. Meertens L.J.E., Scheepers H.C.J., Willemse J.P.M.M., Spaan-derman M.E.A., et al. Should women be advised to use calcium supplements during pregnancy? A decision analysis. Matern Child Nutr. 2018; 14 (1). doi: 10.1111/mcn.12479. Epub 2017 Jun 18.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пун Л. К., Шеннан А., ХайЕтт Дж. А., Капур А., Хадар Е.