CC BY
34Оригинальные исследования
Исследование антиноцицептивных эффектов сочетанного применения лидокаина и димедрола при различных способах введения у лабораторных животных
Н.В. Насибянц1, О.Г. Тихонович2, Ж.А. Гладкова2
Investigation of antinociceptive activity of combined use of lidocaine and diphenhydramine in various methods of administration in laboratory animals
N.V. Nasibyants 1, O.G. Tikhonovich 2, Zh.A. Gladkova2
1ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск, Республика Беларусь. 2ГНУ «Институт физиологи НАН Беларуси», г. Минск, Республика Беларусь.
Ключевые слова: анестезия, ноцицептивный компонент, фармакологический эффект, катехоламины, латентный период, лиганды адренорецепторов, психоэмоциональный статус
Резюме
Исследование антиноцицептивной активности сочетанного применения лидокаина и димедрола при различных способах введения у лабораторных животных
Н.В. Насибянц, О.Г. Тихонович, Ж.А. Гладкова
Безболезненность всех диагностических и лечебных манипуляций является важнейшим условием эффективного лечения пациентов.
Цель работы - исследовать острую болевую чувствительность экспериментальных животных (крыс) и потенциальный анальгезирующий эффект новых комбинаций фармакологических препаратов в модели «Регионарная анестезия».
Материал и методы. Объектом экспериментальных исследований явились комбинации лекарственных препаратов лидокаина гидрохлорида 2% (производство Республика Беларусь) и димедрола 1%, при их сочетанном применении в различных дозировках и соотношениях при различных способах введения и 40 лабораторных животных. Выполнено 350 исследований. Для установления закономерностей проводился всесторонний внутригрупповой и межгрупповой статистический анализ минимальных, максимальных, средних величин, центральной варианты,
Насибянц Наталья Владимировна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования, докторант кафедры челюстно-лицевойхирургии Государственного учреждения образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования». Контактная информация: nata¡ia.nas@ramЫer.ru, 220013, Республика Беларусь, г. Минск, ул. П. Бровки, 3, к. 3
Тихонович Ольга Геннадьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрофизиологии Государственного научного учреждения "Институт физиологии Национальной академии наук Беларуси". Контактная информация: tixon-o1@mai1.ru, 220072, Республика Беларусь, г. Минск,ул. Академическая, 28
Гладкова Жанна Анатольевна - младший научный сотрудник, аспирант лаборатории нейрофизиологии Государственного научного учреждения "Институт физиологии Национальной академии наук Беларуси". Контактная информация: e-mai¡:g¡adkova_z@mai¡.ru, 220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Академическая, 28
-Крымский терапевтический журнал-
среднего отклонения и статистического отклонения. Уровень достоверности определялся с использованием непараметрического критерия Уитни-Манна с помощью программы «Statistica - 10».
Результаты и обсуждение. Анализируя полученные данные, можно констатировать, что максимальная глубина анестезии в группах наблюдения отмечена при сочетании «0,45 мл лидокаина + 0,15 мл димедрола» и «0,45 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина», о чем свидетельствует максимальные величины латентного периода (р<0,05). Однако, в ранней серии опытов в группе «0,45 мл димедрола+0,15 мл лидокаина» отмечена гибель животного. Максимальные значения латентного периода через 30 минут отмечены в группах «0,15 мл лидокаина+0,3 мл димедрола» и «0,3 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина» и статистически достоверны, что свидетельствует об эффективности исследуемой лекарственной комбинации фармакологических препаратов лидокаина и димедрола в модели «Регионарная анестезия». Кратковременный анальгезирующий эффект, время наступления и максимальные значения через 5 минут отмечены в группах «0,15 мл лидока-ина+0,15 мл димедрола», «0,3 мл лидокаина+0,15 мл димедрола».
Выводы. Таким образом, можно резюмировать, полученные данные свидетельствуют об эффекте подавления сенсорной чувствительности предлагаемых лекарственных комбинаций фармакологических препаратов. Соотношение лидокаина гидрохлорида 2% и димедрола 1% позволяет обеспечить адекватную, достаточную по глубине и продолжительности, управляемую анестезию в зависимости от выполняемой манипуляции, что является очень важным моментом в практике врача-стоматолога.
Ключевые слова: анестезия, ноцицептивный компонент, фармакологический эффект, катехола-мины, латентный период, лиганды адренорецепторов, психоэмоциональный статус.
Abstract
Investigation of antinociceptive activity of combined use of lidocaine and diphenhydramine in various methods of administration in laboratory animals
N.V. Nasibyants, O.G. Tikhonovich, Zh.A. Gladkova
The painlessness of all diagnostic and therapeutic manipulations is the most important condition for effective treatment of patients.
The aim of the study was to investigate the acute pain sensitivity of experimental animals (rats) and the potential analgesic effect of new combinations of pharmacological drugs in the regional anesthesia model.
Materials and methods. The object of the experimental studies were combinations of lidocaine hydrochloride 2% medicines (manufactured by the Republic of Belarus) and diphenhydramine 1%, when combined in different dosages and ratios for different administration methods and 40 laboratory animals. 350 studies were performed.
To establish the regularities, a comprehensive intergroup and intergroup statistical analysis of the minimum, maximum, average values, central variants, mean deviation and statistical deviation was carried out. The level of reliability was determined using the nonparametric Whitney-Mann criterion using the «Statistica-10» program.
Results and discussion. Analyzing the obtained data, it can be stated that the maximum depth of anesthesia in the observation groups was noted with the combination of «0.45 ml of lidocaine + 0.15 ml of dimedrol» and «0.45 ml of dimedrol + 0.15 ml of lidocaine» as evidenced by the maximum latent Period (p <0.05). However, in the early series of experiments in the group «0.45 ml of dimedrol + 0.15 ml of lidocaine,» the death of the animal was noted. The maximum values of the latent period after 30 minutes were recorded in the groups «0.15 ml of lidocaine + 0.3 ml of dimedrol» and «0.3 ml of dimedrol + 0.15 ml of lidocaine» and statistically significant, which indicates the efficacy of the study drug combination of pharmacological preparations of lidocaine and diphenhydramine in the model of regional anesthesia. The short-term analgesic effect, the onset time and the maximum values after 5 minutes were noted in the groups «0.15 ml of lidocaine + 0.15 ml of dimedrol», «0.3 ml of lidocaine + 0.15 ml of dimedrol».
Conclusions. Thus, it can be summarized, the obtained data testify to the effect of suppressing sensory sensitivity of the proposed medicinal combinations of pharmacological preparations. The ratio of lidocaine hydrochloride 2% and diphenhydramine 1% makes it possible to provide adequate, sufficient in depth and duration, controlled anesthesia depending on the manipulation performed, which is very important in the practice of a dentist.
Keywords: anesthesia, nociceptive component, pharmacological effect, catecholamines, latent period, adrenoreceptor ligands, psycho-emotional status.
Эффективное обезболивание при проведении всех диагностических и лечебных манипуляций является важнейшим условием терапии пациентов. Болевые ощущения во время стоматологического приема доставляют беспокойство как пациенту, так и врачу, не позволяя выполнить полный объем вмешательств, снижая качество выполняемой манипуляции, способствуя формированию у пациента негативной доминанты, вплоть до «ятро-генного стресса», вызванного воздействием медицинских факторов. В болевой реакции, условно, выделяют четыре компонента: психоэмоциональный, сенсорный, вегетативный, двигательный [1, 2].
Мировые тенденции развития обезболивания в клинической медицине вообще и в стоматологии, в частности, имеют основные направления:
• совершенствование способов анестезии (развитие малоинвазивных способов (аппликационные, инфильтрационные);
• совершенствование качества лекарственных препаратов для выполнения анестезии, а именно, добавление адъювантов;
• использование дифференцированного подхода при обследовании на основе применения клинико-лабораторных методов исследования биологических жидкостей пациента.
Наиболее эффективными группами лекарственных препаратов для достижения максимального фармакологического (клинического) эффекта являются:
• опиоиды (фентанил);
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
• глюкокортикоиды (дексаметазон);
Факторы, повышающие частоту развития реакций системной токсичности местных анестетиков:
• беременность;
• подростковый и пожилой возраст (старше 6065 (ВОЗ) лет);
• сердечная недостаточность;
• ИБС;
Рис. 1. Проведение теста «Randall-Selitto»
• заболевания печени;
• метаболический (диабет, острые и хронические инфекционные процессы) и дыхательный ацидоз (астма);
• прием алкоголя, лекарственных препаратов (НПВП, бета-блокаторы, ингибиторы МАО, гормоны щитовидной железы;
• высокая физическая нагрузка;
• использование жирорастворимых анестетиков амидного ряда; превышение дозы местного анестетика (клинический протокол «Диагностика и лечение системной токсичности при применении местных анестетиков», Постановление МЗ РБ от 18.07. 2016 № 88) [3-13].
В рамках ГПНИ «Фундаментальные и прикладные науки - медицине» по заданию 3.11. «Разработать новые методики местного обезболивания у стоматологических пациентов (2016-2018 гг.)», предложена схема эксперимента и отработана методика оценки особенностей антиноцицептивной активности лидокаина и димедрола при их сочетан-ном применении при различных способах введения у лабораторных животных. У экспериментальных животных возникновение ноцицептивного возбуждения можно определить как по электрофизиологическим показателям, так и по регистрации ответных вегетативных реакций [3-13].
Цель работы
Исследовать острую болевую чувствительность экспериментальных животных (крыс) и потенциальный анальгезирующий эффект новых комбинаций фармакологических препаратов в модели регионарной анестезии. Для выполнения поставленной цели необходимо решение следующих задач исследования: определить латентные периоды и порог ноцицептивной чувствительности в модели регионарной анестезии комбинациями фармакологических препаратов у экспериментальных животных; установить частоту развития побочных эффектов сочетанного применения лидокаина и димедрола; определить безопасное и эффективное в отношении антиноцицептивной активности сочетание лидокаина и димедрола; исследовать влияние новых комбинаций фармакологических препаратов на лабораторные показатели биологических жидкостей и ноцицептивные реакции у лабораторного животного при моделировании инфильтрационной анестезии новыми лекарственными комбинациями фармакологических препаратов.
Материал и методы
Программа экспериментальных исследований выполнена в соответствии с международными этическими и научными стандартами качества планирования и проведения исследований на животных, получила одобрение Этической комиссии Института физиологии НАН Беларуси [14-19].
Табл. 1
Схема эксперимента
№ п/п Название эксперимента и схема его проведения Вид и количество животных Изучаемые показатели (ЛПБР, г), сроки наблюдения (мин)
I группа
1.1-1.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,15 мл димедрола (смесь препаратов в одном шприце) Крысы, п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5,15,30,45 мин
II группа
2.1-2.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,3 мл димедрола (смесь препаратов в одном шприце) Крысы, п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
III группа
3.1-3.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,45 мл димедрола (смесь препаратов в одном шприце) Крысы, п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
IV группа
4.1-4.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,15 мл димедрола (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции (г) До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
V группа
5.1-5.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,3 мл димедрола (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
VI группа
6.1-6.5 Введение в объеме 0,15 мл лидокаина + 0,45 мл димедрола (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5,15,30,45 мин
VII группа
7.1-7.5 Введение в объеме 0,15 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
VIII группа
8.1-8.8 Введение в объеме 0,30 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
IX группа
9.1-9.5 Введение в объеме 0,45 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина (последовательно с интервалом 2 минуты) Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
X группа
10.1-0.5 Введение лидокаина в объеме 0,3 мл Крысы,п=7 Порог ноцицептивной реакции До введения, через 5, 15, 30, 45 мин
Объектом экспериментальных исследований явились лабораторные животные и комбинации лекарственных препаратов лидокаина гидрохлорида 2% и димедрола 1% (Белмедпрепараты), при их сочетанном применении в различных дозировках и соотношениях при различных способах введения. Выполнено 350 исследований.
Для оценки поведенческих защитных реакций животных и оценки ноцицептивного (болевого) порога у экспериментальных животных в условиях применения комбинаций анестетиков, влияющих
на лиганды адрено-, гистаминовых, допаминовых рецепторов, нами использован «тест механической компрессии лапы» (тест «RandaП-SeHtto»). В качестве раздражителя применялся механический стимул с возрастающим давлением на лапу крысы, при котором болевые ощущения возникали в тот момент, когда сила давления достигала значений, достаточных для возбуждения А-дельта механорецеп-торов и С-полимодальных ноцицепторов. Уровень болевой чувствительности в данном тесте определяли по величине критического давления на подо-
Протокол исследования (0.15 мл лидокаина + 0.3 мл димедрола, последовательное введение)
Табл.2
№ крысы порог ноцицептивной реакции (г), до введения порог ноцицептивной реакции (г), через 5 минут порог ноцицептивной реакции (г), через 15 минут порог ноцицептивной реакции (г), через 30 минут порог ноцицептивной реакции (г), через 45 минут Приме-чания
1 156 280 280 280 280 Левая лапа
2 116 159 258 280 218 Левая лапа
3 150 145 166 141 175 Левая лапа
4 124 170 252 159 173 Левая лапа
5 121 91 218 255 280 Левая лапа
6 132 145 242 280 232 Левая лапа
7 127 155 251 280 280 Левая лапа
Табл. 3
Результаты статистических исследований (внутри группы 0,15лид + 0.3 димедрола)
Величины до 5 мин 15 мин 30 мин 45 мин
Минимальные значения 116,0 91,0 166,0 141,0 173,0
Максимальные значения 156,0 280,0 280,0 280,0 280,0
Средние значения 132,2857 163,5714 238,1429 239,2857 234,0
Медиана 127,0 155,0 251,0 280,0 235,0
Среднее отклонение 11,8367 35,10204 26,36735 51,02041 39,42857
Статистическое отклонение 15,08547 57,22429 36,80774 61,89161 47,97569
Примечание: Критерий Уитни-Манна р<0,05 р<0,05 р<0,05; р - уровень достоверности<0,05
швенную часть задней лапы животного [20].
Исследования проводили в экспериментальном помещении в светлое время суток при Т=20°С на бодрствующих белых крысах-самцах линии Вистар массой тела 300-320 г с учетом рекомендаций Европейской конвенции о гуманном обращении с лабораторными животными [21].
В зависимости от комбинаций препаратов было сформировано 10 групп по 7 особей в каждой группе наблюдения. Измерения латентного периода болевой реакции (ЛПБР, г) проводили пятикратно: до выполнения анестезии (контроль), и через 5, 15, 30, 45 минут. Для изучения порога ноцицептивной реакции до и после введения препаратов в четырехглавую мышцу бедра (M. quadriceps femoris) у животных посредством электронного алгезиметра (PanLab, Испания) измеряли силу надавливания (грамм/мм2) пластикового конуса на стопу, при котором отмечалась специфическая болевая реакция (отдергивание лапы или вокализация). Животные, которые не подавали голоса вплоть до максимально допустимого давления, выбраковывались. Схема эксперимента представлена в таблице 1.
После реакции животного на экране отображается значение приложенной силы в граммах [20, 22]. Тест проводили поочередно на обеих задних лапах у каждого животного (рисунок 1).
Протокол исследования в качестве примера представлен в таблице 2.
Результаты и обсуждение
Для установления закономерностей проводился всесторонний внутригрупповой и межгрупповой статистический анализ минимальных, максимальных, средних величин, центральной варианты, среднего отклонения и статистического отклонения. Уровень достоверности определялся с использованием непараметрического критерия Уитни-Манна с помощью программы <^а^йса-10». Результаты внутригруппового статистического анализа отражены в таблице 3 на примере группы «0,15 мл лидокаина гидрохлорида 2% + 0.3 мл димедрола 1%».
Анализируя полученные экспериментальные данные, можно констатировать, что максимальная глубина анестезии в группах наблюдения достигается через 15, 30, 45 минут (р<0,05). Однако следует отметить, что в группах лекарственных препаратов фармакологических комбинаций при введении в одном шприце (при смешивании) и при последовательном введении лидокаина и димедрола с интервалом 2 минут статистически значимых различий не выявлено.
Результаты межгруппового статистического ана-
Табл. 4
Результаты статистических исследований (межгрупповое сравнение)
Комбинация веществ ЛПБР (г) до введения ЛПБР (г) через 5 мин после введения ЛПБР (г) через 15 мин после введения ЛПБР (г) через 30 мин после введения ЛПБР (г) через 45 мин после введения
лидокаин в объеме 0,3 мл 114,8± 37,6 162 ± 80,4 163,4 ± 105 211 ± 84,3* 198,8 ± 79,1*
0,15 мл лидокаина + 0,15 мл димедрола 111,9 ± 42,2 204,8 ± 80* 157,8 ± 84,1 189,9 ± 98,8 172,8 ± 92,7
0,15 мл лидокаина + 0,3мл димедрола 132,3 ± 15 163,6 ± 57 238,1 ± 36,8* 239,3 ± 61,9* 234 ±50*
0,15 мл лидокаина + 0,45 мл димедрола 117,7 ± 32,5 169,6 ± 38,9* 196,3 ± 34* 235 ± 53,3* 258 ± 41,1*
0,3 мл лидокаина + 0,15 димедрола 157,9 ± 45,5 236,9 ± 39,4* 205,7 ± 85,6 225,4 ± 76,6 236,4 ± 80,1*
0,45 мл лидокаина + 0,15 димедрола 139,3 ± 23,9 164,9 ± 12,1* 247,9 ± 39,6* 272,4 ± 8,6* 271,1 ± 10,6*
0,15 мл димедрола + через 2 мин 0,15 мл лидокаина 174,6 ± 60 160,1 ± 57,3 201,4 ± 48 221,1 ± 36,8* 155,8 ± 14
0,3 мл димедрола + через 2 мин 0,15 мл лидокаина 201,1 ± 30,6 131,1 ± 16* 210,8 ± 38 241,5 ± 12,8* 161,5 ± 21,4*
0,3 мл димедрола + через 2 мин 0,3 мл лидокаина 204,1 ± 27,2 160, ± 24,7* 188,8 ± 17,2 265 ± 17,2* 271,4 ± 8,3*
Примечание: * - достоверно по отношению к фону (р<0,05)
лиза латентного периода, выраженного в граммах (ЛПБР/г) до введения лекарственной комбинации и через 5, 15, 30 минут представлены в таблице 4.
После однократного введения лидокаина и комбинаций препаратов лидокаина с димедролом у крыс-самцов отмечен гипоалгезический эффект, на что указывает достоверное увеличение латентного период ноцицептивной реакции.
Анализируя полученные данные, можно констатировать, что максимальная глубина анестезии в группах наблюдения отмечена при сочетании «0,45 мл лидокаина + 0,15 мл димедрола» и «0,45 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина» о чем свидетельствует наибольшие величины латентного периода (р<0,05). Однако, в ранней серии опытов в группе «0,45 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина» отмечена гибель животного. Максимальные значения латентного периода через 30 минут отмечены в группах «0,15 мл лидокаина + 0,3 мл димедрола» и «0,3 мл димедрола + 0,15 мл лидокаина» и статистически достоверны, что свидетельствует об эффективности исследуемой лекарственной комбинации фармакологических препаратов лидокаина и димедрола в модели регионарная анестезия. Кратковремен-
ный анальгезирующий эффект, время наступления и максимальные значения через 5 минут отмечены в группах «0,15 мл лидокаина+0,15 мл димедрола», «0,3 мл лидокаина+0,15 мл димедрола»
Выводы
Полученные данные в выполненной серии опытов на лабораторных животных в модели регионарной анестезии при сочетанном применении ли-докаина и димедрола свидетельствуют об эффекте подавления сенсорной чувствительности и эффективности предлагаемых лекарственных комбинаций фармакологических препаратов. Соотношение лидокаина гидрохлорида 2% и димедрола 1% позволяет обеспечить адекватную, достаточную по глубине и продолжительности, управляемую анестезию в зависимости от выполняемой манипуляции, что является ключевым моментом в практике врача- стоматолога.
В физиологических экспериментах на лабораторных животных установлено, что побочных эффектов и достоверных изменений в работе карди-ореспираторной системы при применении данных
лекарственных комбинаций фармакологических препаратов не зафиксировано.
Комбинация «димедрол+лидокаин» в различных соотношениях при последовательном введении рекомендуется к использованию у пациентов с аллергическим компонентом в анамнезе.
Литература
1. Рабинович СА. Проблема боли и обезболивание в стоматологии. Современное состояние стоматологической анестезиологии и перспективы ее развития / СА. Рабинович, О.Н. Московец // Боль. — 2009.-№3(24).- С. 12-17.
2. Артюшкевич А.С., Насибянц Н.В., Перспективы разработка новых анестетиков в стоматологии // Материалы 5-го съезда стоматологов Беларуси. — Минск, 2004 г. — С. 231-232.
3. Нейрофизиологические критерии эффективности инфильтрационной анестезии с целью купирования ноцицептивных стимулов, индуцированных раздражением ветвей тройничного нерва / А.С. Артюшкевич, Н.В. Насибянц, ОА. Азев, ВА. Кульчицкий// Юбилейная конференция, посвященная 50-летию со дня основания института физиологии Нац. акад. наук Беларуси, Минск, 7-8 окт. 2003 г. — Минск, 2003. — С.6-7.
4. А.С. Артюшкевич, Н.В. Насибянц Комбинированные методы обезболивания // «Стоматолог». — 2014. — № 15. — С. 61-64.
5. Артюшкевич А.С. Сравнительная эффективность фармакологических препаратов и их комбинации при инфильтрационной анестезии десны у крыс» / А.С. Артюшкевич, Насибянц Н.В., ОА. Азев, О.Г. Тихонович // Стоматологический журнал. — 2012., т.12, №2 — С. 85-92.
6. Насибянц Н.В., Юрага Т.М, Устимчук А.М. «Программа доклинических исследований нейромедиаторов» // Сборник научных статей международной научно-технической конференции Медэлектроника. — Минск, Беларусь, 4-5 декабря 2015 г., С. 79-82.
7. Насибянц Н.В. Изучение местноанестезирующей активности комбинации «лидокаин +димедрол» при моделировании истинной аллергии в эксперименте // Сборник материалов международной научной конференции «Нейрофизиология боли в эксперименте и клинике» Новости медико-биологических наук. — 2015. — Т. 12, № 3. — С. 45-46.
8. Насибянц Н.В., Юрага Т.М, Устимчук А.М. «Программа доклинических исследований нейромедиаторов» // Сборник научных статей международной научно-технической конференции Медэлектроника. -Минск, Беларусь, 4-5 декабря 2015 г. — С.79-82.
9. Насибянц Н.В., Тихонович О.Г., Юрага Т.М. Влияние комбинаций фармакологических препаратов на физиологические и биохимические показатели экспериментальных животных // «Научные исследования в медицине: от теории к практике» сборник научных трудов научно-прак-
тической конференции, посвященной 85-летию БелМАПО. — 25 ноября 2016 г. — С. 568 — 573.
10. Насибянц Н.В., Тиханович О.Г., Юрага Т.М. Влияние комбинаций фармакологических препаратов на ноцицептивныереакции крыс // Сборник научных статей X международной научно-технической конференции «Медэлектроника. Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии» — г. Минск, 8-9 декабря
11. Насибянц Н.В., Юрага Т.М., Тихонович О.Г. Программа исследования метаболического влияния и эффективности обезболивающих препаратов при моделировании аллергии в эксперименте // Материалы VIII Съезда врачей клинико-лабораторной службы Министерства здравоохранения Республики Беларусь. — Минск, 10-11 ноября 2016 г.
12. Насибянц Н.В. Динамика показателей катехоламинов при моделировании инфильтрационной анестезии в эксперименте // Крымский терапевтический журнал. 2016. — № 3 — С. 43-47.
13. Насибянц Н.В. Анализ вегетативных эффектов у пациентов стоматологического профиля при разработке новых методов обезболивания // Сборник трудов 3-го стоматологического конгресса Республики Беларусь. — Минск, 21-23 октября 2015 г. — С. 198-201.
14. Хельсинская Декларация «Всемирной Медицинской Ассоциации» «Этические принципы медицинских исследований сучетом человека в качестве испытуемого»: принята в июне 1964 г. Генеральной ассамблеей Всемир. ассоц. врач.; пересмотр. 52 Генеральной ассамблеей Всемир. ассоц. врач. Эдинбург, окт. 2000 г. — Эдинбург, 2000. — С.50.
15. Технический кодекс установившейся практики 125-2008 «Надлежащая лабораторная практика», 34 с.
перераб. и доп. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 832с.
17. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».
18. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Бондарен-ко ДА. [и др.] // Биомедицина. — 2011. — № 2. — С. 84—94.
19. Koulchitsky, S.V. Central and peripheral mechanisms of nociceptive reflexes in conditions of a cute phase reaction / S.V Koulchitsky, VA. Koulchitsky VA. // Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. Chia B. — 2001. — Vol. 25, № 4. — P. 197-213.
20. RandallL.O. Selitto J.J. A methodfor measurement of analgesic activity on inflammed tissue / Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. — 1957. — Vol. 111. — P. 409—419.
21. European Conventionfor the protection of vertebrate animals used for experimental^ and other scientific purposes. — Strasbourg: Europ. Treaty Series,
22. Barton N.J. [et al.] Pressure application measurement (PAM): 'A novel behavioural technique for measuring^ hypersensitivity in a rat model of joint pain" / J. of Neuroscience Methods. — 2007. — Vol. 163. — P. 67—75.
