CC BY
37
Yonsei Med. J. - 1999. - Vol. 40, N 1. - P. 5660.
12. Scoper D. Trichomoniasis: Under control or uncontrolled? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. -Vol. 190, N 2. - P. 281-290.
13. Watt L., Jennison R.F. Insidence of Trichomonas vaginal in marital partners. // Br. J. Vener. Dis. -1960. - Vol. 36. - P. 163-166.
14. Wolner-Hansen P.J. et al. Clinical manifestation of vaginal trichomoniasis // JAMA. - 1989. -Vol. 261. - P. 571-576.
15. World Health Organization. Global prevalence
and incidence of selected curable sexually transmitted diseases: overview and estimates.
WHO/GPA/STD/95. WHO. Geneva. 1995.
Клиническая медицина УДК 616.127-005.8:615.37
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ В ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
© Гаврилюк Е.В., Конопля А.И., Михин В.П.
Кафедра внутренних болезней № 2 Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
В клинических исследованиях изучено состояние цитокинового статуса, системы комплемента, функционально-метаболической активности нейтрофилов и перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда и установлены иммунокорригирующие эффекты применения цитопротекторов (пре-дуктала МВ в дозе 70 мг/сут и мексикора в дозе 400 мг/сут) у данной категории больных. Выявлено, что цитопротекторы (предуктал МВ и мексикор) оказывают выраженное корригирующее влияние на цитокино-вый про- и противовоспалительный статус, активность системы комплемента, нормализующее влияние на функционально-метаболический статус нейтрофилов, при этом у мексикора по сравнению с предукталом МВ данные эффекты более выражены.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, предуктал МВ, мексикор, иммунореабилитация.
USE OF CYTOPROTECTORS IN IMMUNO MODULATING THERAPIES OF PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION Gavrilyuk E.V., Konoplya A.I., Mikhin V.P.
Department of Internal Diseases N 2 of the Kursk State Medical University, Kursk
The work aims at studying citokyne status, complement system, functional-metabolic activity of neutrophils and lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction. The immunocorrective effects of Preduktal MB and Mexicor in the given pathology have been established. Mexicor is more effective in correcting the disturbances of citokyne status, complement system, functional-metabolic activity of neutrophils and lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction.
Key words: acute myocardial infarction, Preduktal MB, Mexicor, immunorehabilitation.
Несмотря на успехи современной кардиологии в медикаментозной терапии острого инфаркта миокарда, совершенствование методов его лечения остается одной из актуальнейших проблем на сегодняшний день, а в связи с появившейся в последние 10-15 лет группой кардиопротективных препаратов, способных оптимизировать внутриклеточный энергообмен и противостоять окислительному стрессу, данная группа препаратов представляет заманчивую перспективу для дальнейшего совершенствования терапии острых сердечно-сосудистых состояний [15].
Исследования последних лет показали, что системные и локальные медиаторы воспаления, вырабатываемые эндотелием, играют значимую роль в формировании эндотелиальной дисфункции при различной сердечно-сосудистой патологии. При этом особая роль отводится активизации провоспалитель-ных цитокинов, в частности ФНОа, ИЛ-1Р,
ИЛ-6, подавляющих продукцию оксида азота, являющимся самым мощным эндогенным ва-зодилататором. Кроме того, выявлены существенные изменения фагоцитарной и метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов у больных с инфарктом миокарда во все сроки наблюдения, что отражает реактивные изменения в организме и может иметь диагностическое значение [13]. Все это говорит о важности состояния иммунного статуса у больных в условиях инфаркта миокарда.
В связи с этим внедрение препаратов с метаболической активностью в кардиологическую практику, минимизирующих выраженность "окислительного стресса", являющегося одной из причин развития иммунных нарушений, представляется актуальным. Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является триметазидин (предуктал). Его клиническая эффективность была показана в крупных рандомизирован-
ных исследованиях у больных как острой, так и хронической ИБС [12].
В настоящее время в кардиологической практике стали использоваться и другие препараты, обладающие кардиопротективной активностью. Одним из них является мекси-кор, который показал свою эффективность при комплексной терапии больных с кризо-вым течением гипертонической болезни, т.к. приводит к сокращению сроков посткризовой стабилизации состояния, дополнительному гипотензивному эффекту, уменьшению кардиоваскулярного риска, снижению частоты возникновения предкризовых состояний в постгоспитальном периоде [5].
В то же время применение мексикора и предуктала у больных инфарктом миокарда в качестве иммунокорректора остается практически неизученным. Таким образом, целью исследования явилось изучение иммуномодулирующей эффективности использования предуктала МВ и мексикора в коррекции нарушений иммунного статуса у больных, перенесших первичный острый инфаркт миокарда.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под постоянным наблюдением находилось 46 больных, перенесших первичный острый инфаркт миокарда (ОИМ) левого желудочка 1-Ш класса клинической тяжести и проходивших лечение в МУЗ ГБ СМП г. Курска. Диагноз ОИМ верифицировался на основании характерной клинической картины, лабораторных и ЭКГ-данных.
Критерии включения больных в исследование: возраст 40-60 лет; лица, перенесшие первичный ОИМ 1-Ш класса клинической тяжести не более чем трое суток назад; получающие стандартную однотипную традиционную терапию, включающую нитраты, [3-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиа-греганты и антикоагулянты; информированное согласие больного на участие в исследовании. При этом 14 больных дополнительно получали предуктал МВ (Servier, Франция) (70 мг/сут.), а 15 пациентов - мексикор ("ЭкоФарм-Инвест", Россия) (400 мг/сут.). Группа контроля состояла из 18 здоровых до-норов-добровольцев того же возраста.
Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам при поступлении и на 21-е сутки нахождения в стационаре. При оценке гемограмм за основу брались физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях [10].
Содержание С3, С3а, С4, С5, С5а, С1-ингибитора-компонентов комплемента (С1 -инг), фактора Н определяли в плазме крови методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, используя диагностический набор ООО НПЦ "Медицинская иммунология" (г. Москва). Количественная оценка уровней ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, грануло-цитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), ИЛ-4, ИЛ-10, интерферона а и у, рецепторного антагониста ИЛ-1 (Ra-1) проводилась с помощью тест-систем (ООО "Ци-токин", г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по фагоцитарному индексу (ФИ) и фагоцитарному числу (ФЧ). Активность кисло-родзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия спонтанного (НСТ-сп.) и стимулированного зимозаном (НСТ-ст.) [3, 9, 14].
Выраженность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по содержанию в крови малонового диальдегида (МДА) и ацилгидроперекисей (АГП) [1, 4]. Кроме этого, определяли активность каталазы [7].
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса [8].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В первые сутки поступления в стационар у больных ОИМ регистрируется повышение концентрации изучаемых провоспалительных цитокинов, особенно ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИНФу, ИЛ-6, ИЛ-8, за исключение значений Г-КСФ, концентрация которого остается на уровне здоровых доноров (рис. 1).
Рис. 1. Состояние нарушенных параметров иммунного и оксидантного статусов у больных ОИМ до и после традиционной фармакотерапии.
Примечания: 1 - радиус окружности - значение показателей у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - значения показателей у больных ОИМ до лечения (различия по всем показателям по отношению к группе здоровых доноров за исключением активности каталазы достоверны) (2 группа); 3 - сплошная линия - значения показателей у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии (3 группа); 4 -О - р<0,05 по отношению к 2 группе; 5 - □ - р>0,05 по отношению к 1 группе.
В исследуемых группах больных наблюдается повышение концентрации в плазме крови противовоспалительных цитокинов: Ra-1, ИЛ-4 и ИЛ-10 и активация системы комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути, что проявляется повышением концентрации всех изучаемых компонентов системы комплемента: С3, С3а, С4, С5, С5а, С ^ингибитора-компонентов комплемента, фактора Н (рис. 1). При этом уже с первых суток выявлена активация функционально-метаболической активности нейтро-филов периферической крови как активности и интенсивности фагоцитоза, так и активности их кислородзависимых систем (рис. 1). Кроме этого, уже в первые сутки имеет место повышение в плазме крови концентрации продуктов ПОЛ (АГП и МДА) при неизменной активности каталазы (рис. 1).
Традиционное комплексное лечение к 21-м суткам нормализовало в плазме крови концентрацию ИНФа, снизило, но не до уровня нормы, концентрации ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-4, С5, МДА и АГП и повысило концентрации ИЛ-10, ИЛ-8, С5а, значения ФИ, ФЧ и НСТ-сп. и активность каталазы (рис. 1).
Использование предуктала МВ дополнительно к традиционной фармакотерапии нормализует активность и интенсивность фагоцитоза, значение НСТ-ст. и концентрацию в плазме крови МДА, существенно снижает концентрации в плазме крови ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-4, всех изучаемых показателей системы комплемента (исключая концентрацию фактора Н) и еще больше повышает активность каталазы (рис. 2).
Использование мексикора в комплексном лечении больных ОИМ позволило к 21-му дню нахождения в стационаре дополнительно
Рис. 2. Динамика нарушенных параметров иммунного и оксидантного статусов у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии, дополненной использованием предуктала МВ.
Примечания: 1 - радиус окружности - значение показателей у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - значения показателей у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии (2 группа); 3 - сплошная линия -значения показателей у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии, дополненной использованием предуктала МВ (3 группа); 4 -О - р<0,05 по отношению к 2 группе; 5 - □ - р>0,05 по отношению к 1 группе.
нормализовать концентрации в плазме крови ФНОа, ИЛ-6, С5 и С1-ингибитора-компонен-тов системы комплемента, все изучаемые показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови, концентрации продуктов ПОЛ и еще больше повысить активность каталазы и концентрации противовоспалительных цитоки-нов - ИЛ-4, ИЛ-10 (рис. 3).
На основе полученных результатов можно заключить, что применение цитопротекторов предуктала МВ и мексикора, в комплексной фармакотерапии больных ОИМ, по сравнению с традиционным лечением, оказывает выраженное корригирующее влияние на ци-токиновый про- и противовоспалительный статус, активность системы комплемента, нормализующее влияние на функциональнометаболический статус нейтрофилов, при этом у мексикора по сравнению с предукта-лом МВ данные эффекты более выражены.
При расчете для каждого из лабораторных показателей во всех группах больных степени иммунных расстройств (СИР) и построении рейтингового алгоритма иммунных расстройств [6] нами были получены следующие результаты (табл.).
Если до лечения у больных ОИМ показателей со 2-3 СИР было 20 (15 показателей с 3 СИР и 5 показателей с 2 СИР), то после комплексного традиционного лечения количество показателей со 2-3 СИР уменьшилось до 16 (все показатели имели 3 СИР). Применение предуктала МВ уменьшает количество показателей, требующих дополнительной фармакологической коррекции до 14 (3 показателя со 2 СИР, а 11 - с 3 СИР), а использование мексикора снижает количество показателей с 2-3 СИР до 12 (1 показатель со 2 СИР и 11 показателей с 3 СИР) (табл.).
При расчете собственных корригирующих эффектов в отношении показателей иммунно-
Рис. 3. Динамика нарушенных параметров иммунного и оксидантного статусов у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии, дополненной использованием мексикора.
Примечания: 1 - радиус окружности - значение показателей у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - значения показателей у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии (2 группа); 3 - сплошная линия -значения показателей у больных ОИМ после традиционной фармакотерапии, дополненной использованием мексикора (3 группа); 4 -О - р<0,05 по отношению к 2 группе; 5 - □ - р>0,05 по отношению к 1 группе.
Таблица
Рейтинговый алгоритм иммунных нарушений и степень иммунокоррекции на фоне проводимого
лечения у больных ОИМ
Проводимое лечение Рейтинговый алгоритм иммунных нарушений Показатель коррекции
I СИР II СИР III СИР £
До лечения 2 5 15 22 —
ТЛ 5 - 16 21 -
ТЛ + предуктал МВ 4 3 11 18 298
ТЛ + мексикор 1 1 11 13 722
го статуса и состояния ПОЛ установлено, что более эффективной является схема, включающая мексикор, так как сумма баллов коррекции по изучаемым показателям для этой схемы терапии составила 722, тогда как для предуктала МВ данный показателей оказался более чем в 2 раза меньше - 298 (табл.).
Развитие инфаркта миокарда влечёт за собой возникновение системной и локальной
воспалительной реакции, привлечение клеток макрофагально-моноцитарного ряда, активация в зоне поражения которых приводит к развитию "окислительного стресса" и активации острофазовых белков, в частности - С-реактивного белка, являющегося важным звеном в патогенезе постинфарктного кардиосклероза и фактором развития сердечной недостаточности. Повышенная продукция
последнего запускает комплементный каскад, что стимулирует элиминацию обломков клеток, а затем под контролем ингибиторов протеаз, воссоздание соединительной ткани. Провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе ИБС, так как их повышение также сопряжено с развитием сердечной недостаточности. Так, по данным литературы, пик концентрации С-реактивного белка, например, коррелирует с максимальным увеличением концентрации ИЛ-6. Кроме того, интересным является то, что при сопоставлении различных неспецифических показателей воспаления и некроза большинство авторов отмечает, что ФНОа и интерлейкин-6 в сыворотке больных инфарктом миокарда встречается чаще, чем лейкоцитоз, ускорение СОЭ, подъём температуры, и предлагают использовать их как маркёр инфаркта миокарда [2]. Кроме этого, циркулирующие цитокины стимулируют клетки печени, которые и синтезируют С-реактивный белок, последний активирует систему комплемента так же активно, как и антитела класса G, и таким образом может вызывать воспалительные, литические, опсонические эффекты комплемента. В связи с этим адекватная коррекция нарушений ци-токинового звена, системы комплемента, функционально-метаболической активности нейтрофилов и перекисного окисления липидов в условиях ОИМ является важным звеном к комплексной реабилитации больных ОИМ, т.к. может снизить риск развития сердечной недостаточности, являющейся одной из первых осложнений ОИМ [2].
В литературе имеются убедительные сведения, что прогрессирование сердечной недостаточности в условиях ОИМ ассоциируется с активацией провоспалительных цитокинов и экспрессией молекул межклеточной адгезии, с повышенной генерацией свободных радикалов и инициацией оксидативного стресса, оказывающих кардиодепрессивное действие и индуцирующих процессы деза-даптивного ремоделирования миокарда [11]. В наших исследовании установлено, что применение цитопротекторов (предуктала и мексикора) благоприятно сказывается на состоянии цитокинового звена иммунитета, как про- так и противовоспалительного, системы комплемента, функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической
крови и перекисного окисления липидов, что, безусловно, нивелирует процессы ремоделирования в сердечной мышце, снижая риск прогрессирования сердечной недостаточности и улучшая качество жизни пациентов.
Таким образом, полученные результаты позволяют рекомендовать применение в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда цитопротекторов, таких как: предуктал МВ и мексикор, - не только с целью коррекции метаболического статуса клеток эндотелия и кардиомиоцитов, но и с целью снижения выраженности иммунных расстройств, играющих важную роль в патогенезе инфаркта миокарда и в развитии его осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бенисевич В.И., Идельсон Л.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Мар-киафава-Микели // Вопр. мед. химии. - 1973. - Т. 19, Вып. 6. - С. 596-599.
2. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда: воспаление и прогноз // Российский кардио-логич. журн. - 2003. - № 4. - С. 21-28.
3. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитроси-него тетразолия. - Казань, 1979. - 15 с.
4. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперикисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. - 1983. - № 3. - С. 33-36.
5. Голиков А.П., Бойцов С.А., Полумисков В.Ю. и др. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Леч. врач. - 2003. - № 4. -С. 70-74.
6. Земсков А.М., Земсков В.М., Полякова С.Д. Методы оценки эффективности иммунокоррекции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1997. - № 1. - С. 52.
7. Кушманова О.Д., Ивченко Е.М. Руководство к лабораторным занятиям по биологической химии. - М.: Медицина, 1983. - С. 98-99.
8. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1980. - 243 с.
9. Медведев А.Н., Чаленко В.В. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза // Лаб. дело. - 1991. - № 2. - С. 19-20.
10. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1987. -365 с.
