ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕРАПИИ СВЕТОМ У ИНСТИТУАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК : 615.831+37.018.324-053.2 DOI:10.37279/2413-0478-2021-27-4-4-11

Ярошенко С. Я.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТЕРАПИИ СВЕТОМ У ИНСТИТУАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

Государственная образовательная организация высшего профессионального образования "Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького", г Донецк, Донецкая Народная Республика

Iaroshenko S. Ya.

THE USE OF LIGHT THERAPY IN INSTITUTIONALIZED CHILDREN

State educational institution of higher professional education «M. Gorky Donetsk national medical university», Donetsk,

Donetsk People's Republic

РЕЗЮМЕ

Актуальность. Проблема формирования госпитального синдрома активно изучается последние 70 лет. Показатели здоровья, динамика развития институализированных детей и изменения, выявляемые в регуляторных системах, позволяют говорить о хроническом, «токсическом» стрессе, характерном для этой группы детей. Изменения качества сна, выявляемые у воспитанников домов ребенка, позволяют считать сон важным патогенетическим компонентом в поддержании стрессовой реакции и формировании задержек развития. Известно, что терапия светом позволяет снизить уровень стресса и нормализовать работу циркадных систем. Цель. Изучить эффективность терапии светильниками искусственного света, проводимой в комплексе абилитационно-реабилитационных мероприятий по улучшению состояния здоровья и предотвращения развития синдрома госпитализма у детей, лишенных материнской опеки, в условиях дома ребенка. Материалы и методы. В исследование включены 114 детей дошкольного возраста (от 3 лет до 5 лет), воспитывавшиеся в Республиканском специализированном доме ребенка г. Донецка в 2017-2021 гг. Данные сравнивались с показателями группы контроля - 44 сверстников, воспитывавшихся в семье. Для сбора первичного материала использованы русскоязычная версия опросника Children's Sleep Habits Questionnaire, опросников «Признаки тревожности», «Определение уровня агрессивности ребенка» (Лаврентьева Г. П., Титаренко Т. М.), «Сильные стороны и трудности (ССТ)», а также уровень достигнутого нервно-психического развития при помощи Денверского скринингового теста (Denver Developmental Screening Tests). Проведено лабораторное обследование: оценены уровни кортизола слюны, мелатонина слюны, нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови. Результаты. У институализированных детей отмечаются высокие уровни кортизола и сглаженность его суточного ритма (характерной для «токсического» хронического стресса), приводящие на фоне дефицита антистрессорных систем (мелатонина, ДГЭА) к развитию задержки физического и нервно-психического развития - формированию синдрома госпитализма. Наиболее вероятным патогенетическим звеном отставания нервно-психического развития при этом является дефицит нейротрофической поддержки, обнаруживаемый у институализируемых детей. В частности - нейротрофического фактора головного мозга. Применение терапии светом позволяет нормализовать ритм синтеза мелатонина, снизить уровни кортизола слюны, особенно в вечернее время (что позволяет говорить о нормализации его суточной кривой), при этом увеличивая уровни ДГЭА-сульфата и нейротрофического фактора головного мозга. Заключение. Терапия светом в течение трех месяцев не вызвала осложнений и побочных реакций и может быть рекомендована в комплексе абилитационно-реабилита-ционных мероприятий, проводимых в закрытых коллективах.

Ключевые слова: задержка развития, стресс, терапия светом, мелатонин, кортизол, BDNF, нарушения сна, сироты.

SUMMARY

The problem of hospital syndrome formation has been actively studied for the last 70 years. Health indicators, the dynamics of the development of institutionalized children and changes detected in regulatory systems allow us to talk about chronic, "toxic" stress in this group of children. Changes in the sleep quality detected in orphanages allow us to consider sleep as an important pathogenetic component in maintaining a stress response and the formation of developmental delays. It is known that light therapy can reduce stress levels and normalize the work of circadian systems. Aim. To study the effectiveness of light therapy carried out in a complex of habilitation and rehabilitation measures to improve health and prevent the development problems in children deprived of maternal care in the conditions of a child's home. Materials and methods. The study included 114 preschool children (from 3 years to 5 years) who were brought up in the Republican Specialized Children's Home in Donetsk in 2017-2021. The data were compared with the indicators of the control group - 44 peers who were brought up in a family. To collect the primary material, the Russian-language version of the Children's Sleep Habits Questionnaire, the questionnaires "Signs of anxiety", "Determining the level of aggressiveness of the child" (by Lavrentieva G. P., Tita-renko T. M.), "Strengths and Difficulties Questionnaire (CDQ)", as well as the level of neuropsychiatric development achieved using the Denver Developmental Screening Tests. Laboratory examination was performed: the levels of saliva cortisol, saliva melatonin, brain neurotrophic factor and DHEA in blood serum were assessed. Results. Institutionalized children had high levels of cortisol and flattening of its circadian rhythm (characteristic of "toxic" chronic stress). In a context of deficiency of antistress systems (melatonin, DHEA) it results in the development of physical and neuropsychiatric development delays - the formation of hospitalism syndrome. The most likely pathogenetic link in the lag of neuropsychiatric development in this case is a deficit of neurotrophic support, found in institutionalized children. In particular, the neurotrophic factor of the brain. The use of light therapy could normalize the rhythm of melatonin synthesis, reduce salivary cortisol levels, especially in the evening (which allows us to talk about the normalization of its circadian curve), while increasing the levels of DHEA sulfate and neurotrophic factor of the brain. Conclusions. Light therapy for three months did not cause complications and adverse reactions and could be recommended in a complex of habilitation and rehabilitation measures carried out in closed collectives.

Key words: developmental Disabilities, stress, phototherapy, melatonin, cortisol, Brain-Derived Neurotrophic Factor, sleep disorders, child, orphaned.

Введение

Детский возраст - период наиболее активных изменений. Наряду с процессами роста, происходит совершенствование и усложнение структуры, «настройка» взаимодействия всех органов и систем. Для адекватного обеспечения происходящих процессов необходимыми ресурсами требуются полноценное питание, стимулирующая окружающая среда, а также достаточный отдых. Именно в периоды отдыха происходит наиболее интенсивный рост и развитие ребенка: линейный рост ко -стей, формирование устойчивых межнейрональ-ных связей, процессы наилучшего обучения и запоминания, которые наиболее активны во сне - состоянии, которое, согласно современным представлениям, является не просто периодом бездействия. Наоборот - это время наиболее активной переработки информации, восстановления состояния органов и систем и перенастройки их в соответствии с опытом, полученным в состоянии бодрствования.

В этой связи, учитывая высокую активность процессов, протекающих у детей данного возраста, именно полноценный отдых является критически важным. Причем, чем младше ребенок, тем больше выражена у них потребность в полноценном отдыхе. Данный постулат подтверждается количеством времени, проводимого ребенком во сне: если новорожденному нужно 20 часов в сутки, то школьнику - 10-12, а подростку - около 9. Вышесказанное касается регулярного, полноценного сна, при этом его предшествующий дефицит требует повышения его длительности. Нарушения, как продолжительности, так и качества сна являются предикторами возникновения множества патологических состояний. С другой стороны, диссомнии могут быть признаками различных нарушений здоровья, часто еще на доклиническом уровне. Нередко возникает порочный круг: болезнь вызывает нарушения сна, которые, в свою очередь, усугубляют течение основного заболевания.

В последние десятилетия отмечается рост частоты нарушений сна и «омоложение» сомнологи-ческих проблем. Нередко данный процесс связан с изменением ритма жизни и увеличением интенсивности искусственного освещения, т.н. «световым загрязнением» среды (light pollution). Это не может не сказаться на здоровье детей, что находит свое отражение в увеличении частоты психологических, неврологических (повышение частоты депрессивных состояний, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и пр.), а также соматических проблем (рост числа детей 3-5 групп здоровья, метаболического синдрома и др.). С другой стороны, нарушения сна могут являться маркером неблагополучия и отражать наличие проблем.

Сон - достаточно тонкая материя, которую способны нарушить множество внешних и внутренних факторов. Одним из них может быть помещение ребенка в условия интернатного учреждения.

Отрыв от родителей (материнская депривация), институализация, неизбежно включающая иные виды депривации (сенсорную, социальную, эмоциональную и пр.), приводят к ряду психологических изменений, повреждению регуляторных механизмов

и формированию проявлений синдрома госпита-лизма, наиболее ярко проявляющегося задержкой физического и нервно-психического развития. Как в литературе, так и согласно нашим данным [1], для детей, находящихся в условиях закрытого коллектива и даже имевших опыт институализации (но не подвергавшихся ей в момент обследования), отмечаются нарушения в оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (ГГН), проявляющиеся чаще всего «сглаженностью» кривой синтеза кортизола и чрезмерным его выбросом в ответ на действие стрессора. В доступной нам литературе нет данных об изменениях ритма синтеза мелатонина у институализиро-ванных детей, а также информации о его взаимоотношениях с ритмом синтеза кортизола. Данные о частоте диссомний у воспитанников домов ребенка также противоречивы: по мнению Е. А. Воробьевой [2], нарушения сна у детей из домов ребенка с перинатальным поражением ЦНС встречаются реже, чем у их сверстников из семей с идентичным диагнозом. Автор объясняет это строгим режимом, который вынуждены соблюдать воспитанники домов ребенка, и который, в то же время, может уменьшать вероятность обнаружения изменений. С другой стороны, АЬои-КЬа^а М. К. [3] выявила проблемы со сном у большинства институализированных детей. Наши данные также подтверждают, что для воспитанников домов ребенка характерны нарушения сна [4], кото -рые, однако, имеют несколько иную структуру, чем у детей из семей.

Сон является одним из важнейших факторов в комплексе антистрессовых механизмов у ребенка, позволяющих перестроить работу систем и, по сути, обеспечивающих аллостатические изменения. Система стресса приспосабливается к продолжающейся психосоциальной стимуляции. Стресс, изменяя баланс двух своих эффекторных функций, способствует постоянной низкоуровневой активации вегетативной системы, нарушая баланс системы отрицательной обратной связи, контролирующей функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) [5]. Ряд нейротрансмиттеров, представляющих собой возбуждающие аминокислоты (например, глута-мат), играют ключевую роль в адаптации нервной системы к хроническому стрессу. Однако, избыточное высвобождение глутамата может, в случае длительной стрессовой реакции, привести к неблагоприятным исходам. Так, в процессе хронического сдерживающего стресса у грызунов отмечено опосредованное глутаматом сокращение апикальных дендритов в нейронах гиппокампа [6] и пре фронтальной коры - двух участков, имеющих выраженные циркадные изменения [7, 8]. Более того, получены данные, что длительные проявления состояния хронического стресса также вызывают нарушения суточного ритма секреции мелатонина [9].

Как нейроэндокринный гормон, мелатонин участвует в реакции на стресс. Detanico В. и соавт. [10] применили мелатонин у мышей с хроническим стрессом, продемонстрировав его способность снижать повышенный уровень кортикостерона до нормального уровня и уменьшив признаки депрессивного поведения. При абдоминальной инъекции мелатонина крысам с подавлением оси ГГН, индуцированным корти-костероном, уровни адренокортикотропного гормона

и кортикостерона в плазме повышаются, что указывает на то, что экзогенный мелатонин может улучшить состояние подавления оси ГГН Г9, 111.

Согласно современным представлениям, система ГГН оси «калибруется» в определенные периоды детства как внешними факторами. так и посредством выработки внутренних антистрессовых веществ: эндорфинов. мелатонина. дегидроэпиандро-стерон (ДГЭА)-сульфата, нейротрофинов [12. 13]. Следует также отметить, что у человека период «калибровки» достаточно продолжителен. некоторые авторы отмечают возможность «рекалибровки» в пубертатном периоде Г14. 151.

В молодости сглаженный циркадный ритм и усиленная реакция кортизола на стрессор часто связаны с риском проблем с психическим здоровьем. Например. у молодых пациентов с психическим нездоровьем была отмечена высокая концентрация кортизола в волосах по сравнению со здоровыми людьми Г161.

Так и у детей депрессивных родителей и детей с более негативным когнитивным стилем и когнитивной уязвимостью. а также у детей старшего возраста с более депрессивными симптомами отмечено повышение уровня кортизола в слюне в ответ на Trier Social Stress Test (TSST) Г161.

Для ряда патологических состояний. таких как выраженное депрессивное расстройство. характерны уплощение суточных ритмов синтеза глюкокортикои-дов. а также снижение уровней мелатонина и нейро-трофической поддержки. Нарушение ритма выработки кортизола объясняется пониженной чувствительностью мозга к отрицательной обратной связи глюкокортикоидов. Повторное воздействие одного и того же стрессора может привести к нарушению функции оси ГГН. например. к снижению ответа глю-кокортикоидных рецепторов и более активной передаче сигналов через минералокортикоидные рецепторы Г171. Схожие изменения отмечаются и у детей с опытом институализации и материнской депривации.

Кроме того. нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его рецептор TrkB ритмично экс-прессируются в гиппокампе и важны для действия антидепрессантов. Важно подчеркнуть. что BDNF теряет свои пролиферативные эффекты при отсутствии суточных ритмов кортикостерона Г18. 191.

Следует отметить. что подобные изменения частично обратимы: исследования на крысах показали. что экспериментально индуцированная сверхэкспрессия BDNF в гиппокампе может обратить вспять изменения. связанные с депрессивным фенотипом у взрослых крыс. подвергшихся хроническому стрессу Г161. Секреция глюкокортикоидов. в свою очередь. также может регулироваться мелато-нином Г201.

Учитывая. что у депрессивных пациентов наблюдаются нарушения суточных ритмов экспрессии часовых генов в тканях. в том числе - в различных областях мозга. что в некоторой степени объясняется измененными ритмами глюкокортикоидов Г181. можно ожидать подобные изменения и у детей. лишенных родительской опеки.

Более низкая реакция кортизола на пробуждение была связана с ухудшением качества сна. а вмешательства. нарушающие сон. также вызывали увеличение выработки глюкокортикоидов. Эти результаты

показывают. что качество сна может влиять на секрецию глюкокортикоидов. хотя также возможно. что секреция глюкокортикоидов влияет на качество сна. и что оба фактора вместе влияют на здоровье Г161.

Кроме того. данные о стабилизации ГГН оси посредством различных вмешательств позволяют говорить о положительном влиянии как воздействий. повышающих уровни нейротрофинов. так и нормализующих выработку мелатонина. следовательно. и регуляцию циркадных ритмов. Так. согласно систематическому обзору. проведенному K. Srisurapanont. Y. Samakarn и соавт.. терапия светом голубого спектра (blue-wavelength light therapy) может быть полезна при депрессии и утомляемости вследствие перенесенной черепно-мозговой травмы Г211. Jung C. M. и соавт. Г221 показали выраженный эффект воздействия яркого утреннего света на уровень кортизола. Уровни мелатонина. согласно данным K. Choi и соавт.. были значительно ниже только после воздействия света голубой части спектра Г23. 241.

Свет не только необходим для зрения. он оказывает широкий спектр эффектов на другие функции мозга. включая когнитивные и эмоциональные процессы. Эти невизуальные эффекты света опосредуются определенным типом фоторецепторов и собственно светочувствительными ганглиозными клетками сетчатки (ipRGC). В то время как максимальная чувствительность ipRGC лежит в коротковолновой синей части светового спектра. классические фоторецепторы. отвечающие за зрение. максимально чувствительны к более длинным волнам. таким как зеленый свет. Некоторые исследования показывают. что спектральные особенности синего света увеличивают когнитивные функции. а также активность мозга. участвующую в задачах рабочей памяти и в ответ на эмоциональные стимулы Г25. 261.

С использованием экспериментальных протоколов постоянной рутины (участники непрерывно бодрствуют в течение 38 часов. в постоянной позе и в условиях тусклого света. с одинаковыми перекусами каждые два часа) и принудительной десин-хронии (участников помещают в повторяющийся 28-часовой цикл сна/бодрствования в течение недели в условиях тусклого света. при этом все поведение планируется равномерно в течение всего цикла). было показано. что ритмы секреции корти-зола и мелатонина напрямую регулируются циркад-ными часами Г11.

Повышение уровня маркера нервных стволовых клеток нестина и раннего нейронального маркера ß-III-тубулина. зарегистрированные на уровне мРНК. наряду с другими критериями. указывает на потенциал мелатонина как фактор дифференциации в нейрогенезе Г271.

Схожесть ряда гормональных и нейротрансмит-терных изменений. выявляемых у институализи-рованных детей с нарушениями. наблюдаемыми при депрессивных расстройствах (сезонных и несезонных). заключающиеся в уплощении глюко-кортикоидной кривой. угнетении нейротрофиче-ской поддержки. диссомнических нарушениях на фоне низких уровней дисбаланса в синтезе мела-тонина. позволяют предположить эффективность применения терапии светом у воспитанников домов ребенка.

Исходя из вышесказанного, целью нашей работы было изучение эффективности терапии светильниками искусственного света, проводимой в комплексе разрабатываемых абилитационно-реабили-тационных мероприятий по улучшению состояния здоровья и предотвращения развития синдрома гос-питализма у детей, лишенных материнской опеки, в условиях дома ребенка.

В качестве источника света использовались лампы Lumie Brightspark, в которых используют две лампы PLL/24W/860, дающие световой поток холодного белого цвета, обогащенного синим (6400К), освещенностью 10000 люкс на расстоянии 20 см. Данные лампы являются сертифицированным медицинским устройством, эффективность которого показана при лечении сезонного аффективного расстройства.

Побочные эффекты и реакции от использования яркого света встречаются редко. Среди наиболее частых побочных эффектов [28] отмечаются чувство «напряжения глаз» (17 %), головная боль (19 %), тошнота (7 %) и ощущение «напряжения» (14 %) [29]. Согласно данным Schwartz P. J. и соавт. [30], лечение светом 59 пациентов с сезонным аффективным расстройством в среднем в течение девяти зим, не привело к формированию каких-либо изменений со стороны глаз. Gallin P. F. и соавт. [31] провели тесты остроты зрения, внутриглазного давления, биомикроскопию с помощью щелевой лампы, прямую и непрямую офтальмоскопию, оценку цветового зрения и полей зрения, фотографию глазного дна, сетку Амслера, подвижность глаз, реакции зрачков, чувствительность к контрасту, стереопсис, и тест на макулярный стресс у 50 пациентов до и через 2-4 недели после терапии ярким светом, а также у 17 пациентов с историей длительного лечения в течение нескольких лет и не обнаружили глазной патологии [29].

Для исключения возможных побочных эффектов, нами была проведена предварительная экспозиция данного метода освещения 15 взрослым добровольцам в течение 60-120 минут с расстояния 50 см на протяжении 3 месяцев. Лампы располагали в поле зрения пациентов. Прямые взгляды длительностью более 2-3 секунд на лампу исключались. Ни у одного пациента не было выявлено жалоб и офтальмологических изменений. После тестирования на взрослых добровольцах в течение двух недель проводилось увеличение времени нахождения детей рядом с лампами (с 10 минут в первый день - до 60 минут на 14-й день). Перед началом курса терапии все дети осмотрены офтальмологом и исключена офтальмологическая патология. Лампы включались на 60 минут во время игры и приема пищи. Дети постоянно опрашивались для своевременного предупреждения возможных побочных эффектов. С детьми постоянно находились сотрудники дома ребенка, следившие за поддержанием расстояния и предупреждавшие длительный взгляд на лампу.

Материалы и методы

В исследование включены 114 детей дошкольного возраста (от 3 лет до 5 лет), воспитывавшиеся в Республиканском специализированном доме ребенка г. Донецка в 2017-2021 гг. Данные сравнивались с показателями группы контроля - 44 сверстников, воспитывавшихся в семье. Группы не имели значимых отличий по полу и возрасту.

Сравнивались: качество сна - для оценки использована русская версия опросника Children's Sleep Habits Questionnaire (составленная и валидизи-рованная И. А. Кельмансоном [32]), данные опросников «Признаки тревожности», «Определение уровня агрессивности ребенка» (Лаврентьева Г. П., Титаренко Т. М.) [33], «Сильные стороны и трудности (ССТ)», а также уровень достигнутого нервно-психического развития (коэффициент развития, DQ) при помощи Денверского скринингового теста (Denver Developmental Screening Tests). Проведено лабораторное обследование: оценены уровни кортизола слюны (утром натощак через 30-40 минут после пробуждения, далее - порция №№1, через 30 минут после забора крови -изменение кортизола вследствие стресса, далее - порция №№2, а также перед отходом ко сну, около 21:00 - вечерняя порция), мелатонина слюны (утром натощак через 30-40 минут после пробуждения - утренняя порция, а также перед сном - вечерняя порция, которая собиралась, когда ребенок ложился в кровать, в комнате все искусственные источники освещения выключались), нейротрофического фактора головного мозга и дегидроэпиандросте-рон-сульфата (ДГЭА) в сыворотке крови.

Для сбора слюны был использован метод пассивного слюноотделения, поскольку ватные палочки могут повлиять на результаты анализа слюны на мелатонин [34]. Образцы слюны немедленно замораживали и хранили при температуре ниже -20°C до проведения исследования уровней мелато-нина и кортизола.

Проверка данных на соответствие распределения нормальному закону (Шапиро-Уилка) показала, что во всех случаях распределение отличалось от нормального. Поэтому, для статистического анализа использованы непараметрические методы. Все данные представлены в виде: среднее арифметическое ± стандартное отклонения [медиана; 25-й квартиль - 75-й квартиль] Для сравнения двух независимых выборок - критерий Манна-Уитни. Для сравнения двух связанных выборок - критерий знаковых рангов Вил-коксона. Статистические связи оценивались при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая обработка проводилась при помощи пакета Statistica 6.0.

Для оценки антистрессового действия терапии светом у институализи-рованных детей группа была разделена на две подгруппы: основную (62 ребенка), которой проводились сеансы терапии светом) и сравнения (получали обычные абилитационные мероприятия, без включения светотера-пии). Через месяц от начала воздействия детям проведено обследование в том же объеме. Примененные лампы и их расположение позволяли создавать искусственное освещение с высоким уровнем освещенности (около 2500 люкс на уровне игровых мест).

Результаты и обсуждение

При сравнении институализированных детей и их сверстников, воспитывавшихся в семьях, были выявлены значимые отличия по большинству вышеуказанных показателей (Таблица 1). Учитывая большой объем полученных данных, таблица 1 печатается с сокращением - показаны данные, показавшие в последующем значимые корреляционные связи.

Отмечались значимое снижение уровня нейро-трофическое фактора головного мозга, вечернего мелатонина, и показателей нервно-психического развития по данным Денверского теста. В то же время, отмечены значимо более высокие величины утреннего кортизола (порция .№1) и вечернего кор -тизола, а также утреннего мелатонина и соотношения кортизол/ДГЭА (преимущественно за счет повышения кортизола, так как уровни ДГЭА значимо не отличались). При оценке выраженности проблем со сном, отмечено, что суммарное количество проблем со сном практически не отличалось, однако выявлены значимо более высокие показатели продолжительности сна, задержки засыпания. В то же время, у воспитанников домов ребенка значимо снижались показатели дневной сонливости, тревожности сна и сопротивления укладыванию, что, по нашему мнению, связано с четким режимом дня. В то же время, показатель «Задержка засыпания», с нашей точки зрения, является наиболее показательным, так как отражает сниженную латентность сна - дети дольше засыпают, что, вероятно, связано с более низкими уровнями вечернего мелатонина. Следует также отметить значимо более высокие уровни тревожности и устойчивой агрессивности у институализиро-ванных детей.

Таблица 1

Результаты обследования институализированных детей и детей из семей (выборочно)

Показатель Институализированные дети Дети из семей Р

ВБОТ, пг/мл 76,42±57,01 [57,55; 23,4 - 138,41 162,55±123,86 [128,06; 74,67 - 208,621 0,000005

Кортизол (порция №1), нг/мл 28,15±18,91 [21,4; 15,4 - 38,61 15,36±6,38 [13,45; 9,75 - 20,71 0,000023

Кортизол (порция №2), нг/мл 41,83±31,57 [29,55; 15,2 - 60,81 30,46±10,2 [29,15; 23,6 - 36,151 0,363028

Кортизол (вечерняя порция), нг/мл 10,33±8,33 [6,9; 3,6 - 16,41 4,1±2,19 [4,16; 2,73 - 4,651 0,000013

Мелатонин (вечерняя порция), пг/мл 21,35±14,2 [16,34; 11,4 - 32,81 30,67±20,47 [33,35; 10,35 - 48,21 0,022445

Мелатонин (утренняя порция), пг/мл 8,14±8,74 [4,15; 2,8 - 8,61 5,08±8,68 [2,6; 2,3 - 3,651 0,000392

ДГЭА, мкг/мл 0,72±0,14 [0,77; 0,57 - 0,861 0,75±0,27 [0,72; 0,59 - 0,861 0,870585

Кортизол/ДГЭА, у.е. 40,22±27,3 [30,44; 21,02 - 51,041 22,29±10,97 [19,21; 13,05 - 27,21 0,000007

Устойчивая агрессивность 2,82±3,08 [2; 0 - 51 1,09±1,29 [1; 0 - 21 0,005783

Ситуативная агрессивность 5,59±5,29 [4,5; 0 - 81 3,59±3,45 [3; 1,5 - 41 0,147399

Тревожность 3,89±2,58 [4; 2 - 61 2,43±2,29 [2; 1 - 3,51 0,000674

Суммарный показатель проблем со сном 46,41±6,39 [47; 40 - 521 46,25±7,44 [45; 42 - 48,51 0,622277

Дневная сонливость 9,7±2,14 [8; 8 - 121 11,5±3,07 [11; 9 - 141 0,000209

Нарушения дыхания во время сна 3,39±0,49 [3; 3 - 41 3,5±1,13 [3; 3 - 3,51 0,418654

Парасомнии 9,1±2,28 [8; 7 - 121 8,43±2,45 [7,5; 7 - 91 0,142056

Тревожность сна 5,01±0,91 [5; 4 - 61 6,3±1,77 [6; 5 - 81 0,000008

Продолжительность сна 4,74±1,99 [5; 3 - 71 3,48±0,95 [3; 3 - 3,51 0,000918

Ночные пробуждения 4,37±1,27 [5; 3 - 51 4,09±1,44 [3,5; 3 - 51 0,136864

Задержка наступления сна 2,01±0,9 [2; 1 - 31 1,39±0,58 [1; 1 - 21 0,000272

Сопротивление укладыванию 8,69±1,19 [9; 8 - 101 10,68±2,86 [10; 8 - 131 0,000249

Тонкая моторика, DQ (Денверский тест) 80,21±12,92 [83,53; 75 - 90,321 96,57±4,76 [97,75; 95,1 - 1001 <0,00001

Эмоциональные проблемы (ССТ) 1,09±1,26 [1; 0 - 21 1,18±1,02 [1; 0 - 21 0,308573

Таблица 2

Коэффициент ы корреляции между изучаемыми показателями

Лабораторные показатели Мелатонин (утренняя порция), пг/мл Мелатонин (вечерняя порция), пг/мл Кортизол (порция №1), нг/мл Кортизол (порция №2), нг/мл Кортизол (вечерняя порция), нг/мл ДГЭА, мкг/мл Корт/ДГЭА, у.е.

Мелатонин (вечерняя порция), пг/мл 0,45*

Кортизол (порция №1), нг/мл 0,09 -0,18

Кортизол (порция №2), нг/мл -0,01 -0,04 0,27*

Кортизол (вечерняя порция), нг/мл 0,02 -0,23* 0,53* 0,25*

ДГЭА, мкг/мл 0,11 0,10 0,17 0,02 0,10

Кортизол/ДГЭА, у.е. 0,07 -0,22* 0,92* 0,25* 0,53* -0,16

Эмоциональные проблемы (ССТ) 0,12 -0,10 -0,05 -0,34* -0,06 0,05 -0,08

Тонкая моторика, DQ (Денверский тест) -0,16 -0,03 -0,17 -0,07 -0,30* -0,03 -0,15

Сопротивление укладыванию -0,03 0,16 -0,11 0,04 -0,02 0,05 -0,10

Задержка наступления сна 0,08 0,18 0,04 0,01 0,05 -0,02 0,06

Ночные пробуждения 0,02 -0,02 0,22* 0,08 0,11 0,10 0,17

Продолжительность сна 0,14 -0,07 0,43* 0,17 0,23* 0,12 0,41*

Тревожность сна 0,08 -0,04 0,29* 0,00 0,17 0,43* 0,17

Парасомнии 0,03 -0,16 0,34* 0,14 0,15 -0,12 0,38*

Нарушения дыхания во время сна -0,15 -0,19* 0,18 0,08 0,16 -0,04 0,21*

Дневная сонливость 0,26* 0,09 0,18 0,17 0,12 -0,13 0,22*

Суммарный показатель проблем со сном 0,11 -0,11 0,43* 0,19* 0,22* 0,00 0,44*

Тревожность 0,19* 0,01 0,29* 0,01 0,11 0,11 0,27*

Ситуативная агрессивность 0,10 -0,20* 0,26* 0,04 0,17 0,01 0,28*

Устойчивая агрессивность 0,23* 0,12 0,31* 0,05 0,25* -0,02 0,32*

ВБОТ, пг/мл -0,66* -0,30* -0,13 -0,01 -0,12 -0,30* -0,04

Примечание: * - p<0,05.

Корреляционный анализ (Таблица 2) выявил ряд связей, имеющих, как нам кажется, весьма интересный патогенетический контекст.

Уровень утреннего мелатонина положительно коррелировал с данными вечернего мелатонина, дневной сонливостью, тревожностью, устойчивой

агрессивностью и отрицательно - с BDNF. То есть, сглаженность мелатонинового ритма приводит не только к снижению антистрессового действия ме-латонина, но и нарушает нейротрофическую поддержку. Также отрицательную корреляционную связь имел BDNF с уровнем вечерного мелатонина

и ДГЭА. отражая, по всей видимости, их антистрессовую активность - более низкие показатели антистрессовых гормонов (вечернего мелатонина и ДГЭА), по всей видимости. отражают меньшую напряженность стрессорных систем и сопровождаются большими величинами ББКБ.

Содержание вечернего мелатонина. в свою очередь. отрицательно коррелировало с вечерними уровнями кортизола. соотношением кортизол (порция №1)/ДГЭА. нарушениями дыхания во сне и ситуативной агрессивностью. что подтверждает его антистрессовую активность. Показатели первой порции кортизола положительно коррелировали с остальными порциями этого гормона. а также с со-мнологическими проблемами: ночными пробуждениями. продолжительностью и тревожностью сна. а также количеством парасомний и суммарным ко -личеством проблем. Кроме того. уровень кортизола в данной порции имел статистически значимую положительную связь с тревожностью. и уровнями ситуативной и устойчивой агрессивности.

Стимулированный стрессом уровень кортизола положительно коррелировал с вечерним кортизо-лом. соотношением кортизол/ДГЭА. общим количеством проблем со сном и отрицательно - с показателем шкалы эмоциональных проблем опросника «Сильные стороны и трудности» (то есть низкие уровни стимулированного кортизола связаны с высоким уровнем эмоциональных проблем и может отражать «токсичность» переживаемого стресса с ослаблением реакции ГГН оси на стимулы).

Уровни вечернего кортизола также положительно коррелировали с соотношением кортизол/ДГЭА. продолжительностью сна. общим количеством про-

блем со сном. устойчивой агрессивностью и отрицательно - с показателем по шкале тонкой моторики Денверского теста. Таким образом. высокие уровни вечернего кортизола («уплощенная» кривая) являются кофактором развития задержки нервно-психического развития (тонкой моторики).

Относительно уровней дегидроэпиандростерон-сульфата. значимых связей корреляционный анализ не выявил (кроме положительной с тревожностью сна. что. вероятно. обусловлено в большей степени уровнем утреннего кортизола. ДГЭА в данном случае выполняет функцию «противовеса» гормону стресса).

Соотношение кортизол/ДГЭА положительно на значимом уровне коррелировало с продолжительностью сна. выраженностью парасомний. дыхательных нарушений. дневной сонливостью и общим количеством проблем со сном. а также с тревожностью. ситуативной и устойчивой агрессивностью.

Полученные данные позволили высказать предположение о возможности применения терапии светом с целью уменьшения выраженности стрес-сорных реакций. нарушений ГГН системы. достигающих уровня «токсичности». путем увеличения уровней антистрессовых гормонов (прежде всего -мелатонина). улучшения сна и стимуляции развития посредством увеличения выработки нейротро-фического фактора головного мозга.

Исходя из вышесказанного. нами было применено лечение светом по описанной выше схеме. Результаты изменений классических маркеров цир-кадной системы (мелатонина и кортизола). а также ДГЭА и ББОТ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Изменение мелатонина, кортизола, ДГЭА-с и BDNF у институализированных детей после лечения светом

Лабораторные показатели Основная группа Группа с равнения Р

До После До После ОГ-ГС До-после

Мелатонин (утренняя порция). пг/мл 8.14±8.33 [4.2; 3.2 -9.21 4.68±2.81 [3.86; 2.7 - 6.81 8.13±9.29 [4.05; 2.35 - 8.51 6.98±6.62 [4.5; 2.62 - 8.151 0.24 <0.001

Мелатонин (вечерняя порция). пг/мл 21.75±14.19 [17.4; 12.08 - 32.61 28.59±13.51 [24.3; 17.6 - 35.41 20.96±14.24 [16.3; 9.2 - 32.811 21.17i10.57 [17.4; 12.96 - 29.651 0.002 <0.001

Кортизол (порция -№1). нг/мл 27.98±19.89 [21.1; 13.7 - 42.31 23.46±6.27 [23.08; 18.95 - 27.81 28.36±17.85 [21.85; 17.2 - 32.91 28.38i9.97 [25.55; 20.74 - 36.521 0.02 0.42

Кортизол (порция .№2). нг/мл 41.58±31.25 [31.4; 16.3 - 61.21 33.11i17.58 [31.26; 20.03 - 43.031 42.13±32.25 [29.4; 14.7 - 58.51 40.34i25.79 [37.94; 15.23 - 59.051 0.23 0.005

Кортизол(вечерняя порция). нг/мл 10.16±7.54 [7.5; 4.1 -16.31 5.62±3.59 [5.11; 2.83 - 7.631 10.53±9.26 [5.75; 3.25 - 17.451 8.06±6.56 [6.07; 3.62 - 10.011 0.05 <0.001

ДГЭА-сульфат. мкг/мл 0.72±0.14 [0.77; 0.6 -0.861 1.0±0.39 [0.9; 0.73 -1.181 0.71±0.15 [0.74; 0.55 - 0.861 0.77±0.24 [0.74; 0.59 - 0.931 0.001 <0.001

Кортизол/ДГЭА. у.е. 39.41±27.3 [30.79; 20.14 - 52.561 27.14±14.8 [24.4; 16.76 - 30.371 41.18±27.55 [29.97; 23.27 - 48.671 40.4i18.85 [35.24; 27.34 - 49.941 <0.001 0.005

ББОТ. пг/мл 74.38±58.17 [46.85; 19.6 - 136.41 225.7±126.98 [222.95; 112.1 -341.971 78.85±56.05 [68.35; 23.65 - 139.51 139.87i103.22 [105.6; 73.2 -170.351 <0.001 <0.001

Примечания: ОГ-ГС - отличия между основной группой и группой сравнения; до-после - отличия между показателями до лечения и после у детей основной группы.

После месячного курса лечения светом у детей не отмечено каких-либо побочных эффектов. Офтальмологическое обследование также не выявило патологических изменений. Отмечалось улучшение настроения и снижение общего уровня проблем со сном (р=0.001).

Маркеры циркадных систем также значительно изменились: в обеих группах отмечено снижение утреннего мелатонина и увеличение вечернего.

Причем. изменения утреннего мелатонина были статистически значимы в сравнении с показателем до лечения (р<0.001). уровни же вечернего мелато-нина значимо изменились как по отношению к группе сравнения (р=0.002). так и к показателю до лечения (р<0.001).

Уровни кортизола в основной группе имели тенденцию к снижению. в группе сравнения эти же показатели практически не изменились: кортизол в

утренней порции №1 снизился с 27,98±19,89 [21,1; 13,7 - 42,31 нг/мл до 23,46±6,27 [23,08; 18,95 - 27,81 нг/мл (р=0,42), однако был значимо ниже, чем в группе сравнения (28,38±9,97 [25,55; 20,74 - 36,521, Р=0,02). Такая же ситуация отмечалась и в отношении стимулированного стрессом кортизола: 41,58±31,25 [31,4; 16,3 - 61,21 нг/мл до лечения, 33,11±17,58 [31,26; 20,03 - 43,031 нг/мл после лечения (p=0,23), в группе сравнения - 40,34±25,79 [37,94; 15,23 - 59,051 нг/мл (p=0,005).

Значимые отличия выявлены в отношении вечерней порции кортизола, уровни которого перед сном снизились с 10,16±7,54 [7,5; 4,1 - 16,31 нг/мл до 5,62±3,59 [5,11; 2,83 - 7,631 нг/мл (р=0,05), в группе сравнения - 8,06±6,56 [6,07; 3,62 - 10,011 нг/мл (p<0,001).

Также значимо вырос уровень дегидроэпиандро-стерон-сульфата: с 0,72±0,14 [0,77; 0,6 - 0,861 мкг/мл до 1±0,39 [0,9; 0,73 - 1,181 мкг/мл (р=0,001). Показатель группы контроля составил 0,77±0,24 [0,74; 0,59 - 0,931 мкг/мл (р<0,001).

Соответственно, снизилось соотношение корти-зол/ДГЭА: с 39,41±27,3 [30,79; 20,14 - 52,561 у.е. до 27,14±14,8 [24,4; 16,76 - 30,371 у.е. (p<0,001) при 40,4±18,85 [35,24; 27,34 - 49,941 у.е. - в группе сравнения (p=0,005).

Уменьшение «давления», оказываемого кортизо -лом на фоне восстановления антистрессовых систем, позволило значительно увеличить уровень нейротрофического фактора головного мозга: с 74,38±58,17 [46,85; 19,6 - 136,41 пг/мл до 225,7±126,98 [222,95; 112,1 - 341,971 пг/мл

(р<0,001) при уровне в группе сравнения 139,87±103,22 [105,6; 73,2 - 170,351 пг/мл (p<0,001). Следует отметить, что уровень BDNF в группе сравнения также вырос (p=0,001), что связано с началом подготовки детей к переводу в дом ребенка и активизацией работы педагогического персонала в этом возрасте.

Выводы

Таким образом, у институализированных детей отмечаются высокие уровни кортизола и сглаженность его суточного ритма (характерная для «токсического» хронического стресса), приводящие на фоне дефицита антистрессорных систем (мелатонина, ДГЭА) к развитию задержки физического и нервно-психического развития - формированию синдрома госпитализма. Наиболее вероятным патогенетическим звеном отставания нервно-психического развития при этом является дефицит нейро-трофической поддержки. В частности - нейротро-фического фактора головного мозга, обнаруживаемые у институализируемых детей. Применение терапии светом позволяет нормализовать ритм синтеза мелатонина, снизить уровни кортизола слюны, особенно в вечернее время (что позволяет говорить о нормализации его суточной кривой), при этом увеличивая уровни ДГЭА-сульфата и нейротрофи-ческого фактора головного мозга. Терапия светом в течение трех месяцев не вызвала осложнений и побочных реакций и может быть рекомендована в комплексе абилитационно-реабилитационных мероприятий, проводимых в закрытых коллективах.

Литература/References

4.

Tsang A. H., Barclay J. L., Oster H. Interactions between endocrine and circadian systems. J Mol Endocrinol. 2014;52(1):R1-R16. doi:10.1530/JME-13-0118 11.

Воробьева Е. А. Формирование здоровья детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы, воспитывающихся в домах ребенка и детских домах, профилактика его нарушений: Автореф. дис... д-ра. мед. наук. - Иваново; 2008. [Vorobyeva E. A. Formirovanie zdorov'ya detej s perinatal'nymi porazheniyami 12. central'noj nervnoj sistemy, vospityvayushchihsya v domah rebenka i detskih domah, profilaktika ego narushenij. [Abstract of dissertation]. Ivanovo; 2008. (in Russ.)].

Abou-Khadra MK. Sleep of children living in institutional care facilities. Sleep Breath. 2012;16(3):887-894. doi:10.1007/s11325-011-0592-z Ярошенко С. Я. Влияние абилитационно-реабилитационных мероприятий на качество жизни воспитанников домов ребенка. //

Медико-социальные проблемы семьи. - 2021. - Т.26. - №3 - С.84- 13. 96. [Iaroshenko S. Ya. Vliyanie abilitacionno-reabilitacionnyh meropriyatij na kachestvo zhizni vospitannikov domov rebenka. Mediko-social'nyeproblemy sem'i. 2021;26(3):84-96 (in Russ.)]. McEwen BS. Neurobiological and Systemic Effects of Chronic Stress. 14. Chronic Stress. ' 2017;1:247054701769232.

doi:10.1177/2470547017692328

McEwen BS. Stress-induced remodeling of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res. 2016;1645:50-54. 15. doi:10.1016/j.brainres.2015.12.043

Chen C-Y., Logan RW., Ma T., и др. Effects of aging on circadian patterns of gene expression in the human prefrontal cortex. Proc Natl AcaclSci. 2016;113(1):206-211. doi:10.1073/pnas,1508249112 16.

Snider KH., Sullivan KA., Obrietan K. Circadian Regulation of Hippocampal-Dependent Memory: Circuits, Synapses, and Molecular Mechanisms. Neural Plast. 2018;2018:1-13. 17.

doi: 10.1155/2018/7292540

Huang Y., Xu C., He M., Huang W., Wu K. Saliva cortisol, melatonin levels and circadian rhythm alterations in Chinese primary school children with dyslexia. Medicine (Baltimore). 2020;99(6):el9098. doi: 10.1097/MD.0000000000019098 18.

Detanico BC., Piato AL., Freitas JJ., и др. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. Eur J

Pharmacol. 2009;607(1-3):121-125. doi:10.1016/j.ejphar. 2009.02.037

Zhong L-Y., Yang Z-H., Li X-R., Wang H., Li L. Protective Effects of Melatonin Against the Damages of Neuroendocrine-immune Induced by Lipopolysaccharide in Diabetic Rats. Exp Clin Endocrinol &amp; Diabetes. 2009;117(09):463-469. doi:10.1055/s-0029-1202790

Дубовая А. В., Ряполова Т. Л., Ярошенко С. Я., Ольховик И. А. Влияние материнской депривации на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у детей. // Университетская клиника. - 2021. - Т.2. - №39. - С.139-147. [Dubovaya A. V., Ryapolova T. L., Iaroshenko S. Ya., Olkhovik I. A. Effect Of Maternal Deprivation On The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal System In Children. University Clinic. 2021; 2(39):139-147 (in Russ.)]. doi: 10.26435/UC.V0I2 (39).739

Sapolsky R., Meaney M. Maturation of the adrenocortical stress response: Neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period. Brain Res. 1986;396(1):65-76. doi:10.1016/S0006-8993(86)80190-1

Hunter AL., Minnis H., Wilson P. Altered stress responses in children exposed to early adversity: A systematic review of salivary cortisol studies. Stress. 2011;14(6):614-626. doi:10.3109/10253890.2011. 577848

Gunnar MR., Talge NM., Herrera A. Stressor paradigms in developmental studies: What does and does not work to produce mean increases in salivary cortisol. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(7):953-967. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.010 Caulfield JI., Cavigelli SA. Individual differences in glucocorticoid regulation: Does it relate to disease risk and resilience? Front Neuroendocrinol. 2020;56:100803. doi:10.1016/j.yfrne.2019.100803 Cole MA., Kalman BA., Pace TWW., Topczewski F., Lowrey MJ., Spencer RL. Selective Blockade of the Mineralocorticoid Receptor Impairs Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Expression of Habituation. J Neuroendocrinol. 2001;12(10):1034-1042. doi:10.1046/j.1365-2826.2000.00555.x

Leliavski A., Dumbell R., Ott V., Oster H. Adrenal Clocks and the Role of Adrenal Hormones in the Regulation of Circadian Physiology. J Biol Rhythms. 2015;30(1):20-34. doi:10.1177/0748730414553971

19. Pinnock SB., Herbert J. Brain-derived neurotropic factor and neurogenesis in the adult rat dentate gyrus: interactions with corticosterone. Eur J Neurosci. 2008;27(10):2493-2500. doi: 10. Ill 1/j. 1460-9568.2008.06250.x

20. Torres-Farfan C., Richter HG., Rojas-Garcia P., и др. rati Melatonin Receptor in the Primate Adrenal Gland: Inhibition of Adrenocorticotropin-Stimulated Cortisol Production by Melatonin. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(l):450-458. doi: 10.1210/jc.2002-021048

21. Srisurapanont K., Samakam Y., Kamklong В., и др. Blue-wavelength light therapy for post-traumatic brain injury sleepiness, sleep disturbance, depression, and fatigue: A systematic review and network meta-analysis. Bajaj S, ред. PLoS One. 2021;16(2):e0246172. doi: 10.1371/journal.pone.0246172

22. Jung СМ.. Khalsa SBS.. Scheer FAJL., и др. Acute Effects of Bright Light Exposure on Cortisol Levels. J Biol Rhythms. 2010;25(3):208-216. doi: 10.1177/0748730410368413

23. Gabel V., Maire M., Reichert CF., и др. Effects of Artificial Dawn and Morning Blue Light on Daytime Cognitive Performance, Well-being, Cortisol and Melatonin Levels. Chronobiol Int. 2013;30(8):988-997. doi:10.3109/07420528.2013.793196

24. Choi K.. Shin C.. Kim Т.. Chung HJ.. Suk H-J. Awakening effects of blue-enriched morning light exposure on university students' physiological and subjective responses. Sci Rep. 2019;9(1):345. doi: 10.1038/s41598-018-36791-5

25. Weigand A., Edelkraut L., Conrad M., Grimm S., Bajbouj M. Light-Dependent Effects of Prefrontal rTMS on Emotional Working Memory. Brain Sci. 2021:11(4):446. doi: 10.3390/brainscil 1040446

26. Каладзе H. H., Соболева E. M., Скоромная H. H. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина. // Здоровье ребенка. -2010. - Т.23. - №2 - С.156-166 [Kaladze N. N., Soboleva Ye. M., Skoromnaya N. N. Itogi i perspektivy izucheniya fiziologicheskih, patogeneticheskih i farmakologicheskih effektov melatonina. // Zdorov'e rebenka. 2010;23(2):156-166. (in Russ.)]

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

Hardeland R. Melatonin, Noncoding RNAs, Messenger RNA Stability and Epigenetics-Evidence, Hints, Gaps and Perspectives. Int J Mol Sci. 2014;15(10):18221-18252. doi:10.3390/ijms151018221 Levitt AJ., Joffe RT., Moul DE., и др. Side effects of light therapy in seasonal affective disorder. Am J Psychiatry. 1993;150(4):650-652. doi:10.1176/ajp. 150.4.650

Postolache TT., Oren DA. Circadian Phase Shifting, Alerting, and Antidepressant Effects of Bright Light Treatment. Clin Sports Med. 2005;24(2):381-413. doi:10.1016/j.csm.2004.12.005 Schwartz PJ., Brown C., Wehr TA., Rosenthal NE. Winter seasonal affective disorder: a follow-up study of the first 59 patients of the National Institute of Mental Health Seasonal Studies Program. Am J Psychiatry. 1996; 153(8): 1028-1036. doi:10.1176/ajp.153.8.1028

Gallin PF., Terman M., Remé CE., Rafferty B., Terman JS., Burde RM. Ophthalmologic examination of patients with seasonal affective disorder, before and after bright light therapy. Am J Ophthalmol. 1995;119(2):202-210. doi:10.1016/s0002-

9394(14)73874-7

Кельмансон И. А. Сон ребенка в онтогенезе и использование стандартизованного опросника для оценки поведения детей во время сна. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2017. - Т.62. - №3. - С.37-52. [Kelmanson I. A. Child Sleep Ontogeny And Application Of The Standardized Questionnaire For The Evaluation Of Child Behaviour During Sleep. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2017;62(3):37-52. (In Russ.)] https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-3-37-52 Лаврентьева Г. П., Титаренко Т. М. Практическая психология для воспитателя. - Киев; 1992. [Lavrenteva G. P., Titarenko T. M. Prakticheskaya psikhologiya dlya vospitatelya. Kiev; 1992. (in Russ.)] Kozaki T., Lee S., Nishimura T., Katsuura T., Yasukouchi A. Effects of saliva collection using cotton swabs on melatonin enzyme immunoassay. J Circadian Rhythms. 2011;9:1. doi:10.1186/1740-3391-9-1

Сведения об авторе

Ярошенко Сергей Ярославович - к.м.н., доцент, доцент кафедры пропедевтики педиатрии Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького»; 83003, г. Донецк, пр. Ильича, 16; телефон: 380508187018., 38071362-65-15; e-mail: sergyaroshenko@gmail.com

Information about author:

Ярошенко С. Я. - https://orcid.org/0000-0002-2231-9018

Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов. финансовой или какой-либо другой поддержки. о которой необходимо сообщить.

Conflict of interest. The authors ofthis article confirmed financial or any other support with should be reported.

Поступила 19.12.2021 г.

Received 19.12.2021