CC BY
38
Использование станолов, входящих
в состав функциональных продуктов Бенеколь, для снижения уровня холестерина в крови
и риска сердечно-сосудистых заболеваний у различных групп
людей
Н.В. Перова
ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росздрава,
Москва
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в патогенезе которых главное место принадлежит ате-росклеротическому повреждению артериальной стенки, остаются на первом месте по заболеваемости и смертности во многих странах мира, в т. ч. в России, несмотря на большие успехи их профилактики и лечения в последние десятилетия. Эти успехи связывают, в первую очередь, со снижением уровня основных факторов риска ССЗ, в число которых входит повышенный уровень холестерина (ХС) плазмы (сыворотки) крови, в наибольшей степени за счёт повышенного уровня ХС его атерогенной транспортной формы - липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛНП).
Несмотря на то что многие проблемы, связанные с возможностью эффективного снижения уровня ХС ЛНП, решены с появлением и широким использованием медикаментозных препаратов, прежде всего ингибиторов синтеза ХС - ста-тинов, остаются и нерешённые вопросы, в т. ч. и вопрос, как уменьшить вероятность их побочных эффектов. Хотя нежелательные явления при лечении статинами редки, но их частота нарастает с повышением дозы препарата, которое требуется для достижения целевых уровней общего ХС ниже 5 ммоль/л, ХС ЛНП - ниже 3 ммоль/л при высоких их исходных значениях у людей без признаков атеросклеротических заболеваний. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС), другими заболеваниями, связанными с атеросклерозом (цереброваскулярные, атеросклеротические сте-нозирующие заболевания артерий нижних конеч-
ностей), а также для больных сахарным диабетом типа 2 целевые уровни лечения ниже: ХС менее 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП менее 2,5 ммоль/л.
Для того чтобы достичь целевых уровней при использовании невысоких доз статинов, при значительно повышенных уровнях ХС и ХС ЛНП лечение начинают с немедикаментозных воздействий, в комплексе которых используется ряд мероприятий по оздоровлению питания в соответствии с различными международными рекомендациями по профилактике ССЗ, например рекомендациями ВОЗ [1]. Эту диету следует продолжать и во время медикаментозного лечения гиперхолестеринемии, цель которой - достигнуть значимого ХС-снижаю-щего эффекта при меньшей дозе статинов.
Растительные станолы и стеролы: свойства, механизмы снижения абсорбции ХС в кишечнике
Следующим шагом в достижении больших успехов немедикаментозной коррекции гиперхолестеринемии, как выраженной, так и мягких её форм, является введение в пищу продуктов, обо-гащённых станолами или стеролами растительного происхождения, т. е. растительными эквивалентами холестерина. Основные характеристики станолов и стеролов даны в таблице [2].
По молекулярной структуре они имеют небольшие отличия от холестерина, которые, однако, придают им свойства при потреблении человеком в составе пищевых продуктов снижать всасывание холестерина клетками кишечника - энтероцитами [3-6]. Но того количества станолов (15-50 мг) и стеролов (150-300 мг), которое человек потребляет с растительными продуктами (больше всего их в растительных маслах), не достаточно для осуществления их действия по снижению всасывания холестерина и соответственно по снижению содержания ХС в плазме крови. Первые попытки обогатить пищевые продукты станолами и стеролами были затруднены плохой растворимостью их в водной и в жировой среде. Эстерификация растительных станолов и стеролов жирными кислотами растительных масел увеличивает их растворимость в 10 раз. Это позволяет обогатить ими продукты питания в такой степени, что обычное потребление этих продуктов обеспечивает поступление в организм нескольких граммов эфиров станолов или стеролов. В пищеварительном тракте эфиры станолов распадаются на станолы и жирные кислоты под действием ферментов поджелудочной железы, и освободившиеся станолы входят в мицеллы вместе с жировыми компонентами пищи, вытесняя из мицелл молекулы ХС. Снижая абсорбцию ХС, сами стеролы и станолы плохо всасываются, особенно это ка-
Таблица. Стеролы и станолы - сходные с холестерином вещества растительного происхождения
Показатели Холестерин Фитостеролы Фитостанолы
Суточное потребление 300-500 мг 200-400 мг вегетарианцы Менее 10 г
Кокосовое мас-
Яйца, масло Растительные ло, экстракты
Пищевые сливочное, масла, орехи, хвойных масел,
источники молочные зерновые растительные
продукты, мясо семена масла (соевое, рапсовое)
Эндогенный 800-1200 мг Не Не
синтез в день синтезируются синтезируются
Скорость абсорбации 40-60 % Менее 5 % 0,1-2 %
Концентрация в плазме крови 140-220 мг/дл 0,3-1,7 мг/дл 0,3-0,6 мг/дл
Скорость 40-60 % Более 95 % Более 98 %
экскреции
Ю О О OJ
•sf О
го
СП «-> 8
о
< OJ
vt
ж.
1— о 1—
< т—1 1
О 1
в 1-
о X
о_ си
г J
го
1=
сается станолов, абсорбция которых в кишечнике примерно в 10 раз меньше, чем стеролов [7, 8].
Более того, станолы уменьшают не только всасывание ХС, но и всасывание стеролов. Этот факт имеет очень важное значение в редких случаях врожденной гиперситостеролемии, которая сопряжена с высоким риском развития ИБС, обусловленной атеросклеротическим поражением коронарных артерий сердца [9].
Молекулярный механизм действия станолов может быть разделен на два этапа. На первом этапе абсорбции в тонком кишечнике молекулы ХС входят в состав мицелл с желчными кислотами. Молекулы станолов обладают способностью вытеснять молекулы ХС из мицелл. Таким образом, снижается общее количество ХС, обсорбируемо-го вместе с мицеллами клетками кишечника. Чтобы действовать через этот механизм, станолы должны входить в состав потребляемой пищи. На втором этапе проникшие в энтероциты станолы активируют белки - транспортеры ХС из энтероцита обратно в просвет кишечника: LXR-альфа; LXR-бета и АБС. Таким путем станолы активируют экскрецию ХС из энтероцита и выведение его из организма с кишечным содержимым.
Б связи с минимальной абсорбцией станолы сохраняют свою эффективность по снижению абсорбции ХС в течение длительного времени [10]. Именно поэтому применение станолов для снижения уровня ХС в крови, который поддерживается в течение длительного времени, можно считать перспективным методом в профилактике ишемической болезни сердца и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом.
Параметры безопасности станолов
Многочисленные исследования на животных и людях показали, что эфиры растительных станолов безопасны и хорошо переносятся без побочных эффектов. Одна из причин этого заключается в том, что растительные станолы абсорбируются в кишечнике минимально. Так, средняя абсорбция поступившего в кишечник ХС составляет 50 %, абсорбция ситостерола - около 0,5 %, а си-тостанола - только около 0,04 %, т. е. меньше, чем ХС, в 1250 раз [7, 8].
Агентство по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США присвоило эфирам растительных станолов официальный статус безопасных веществ (GRAS). Более того, FDA выдвинуло положение, что эфиры растительных стеролов/стано-лов могут снижать риск коронарной болезни сердца (Federal Register of September 8, 2000 [65 FR 54686]). Научный Комитет Европейского Союза рекомендовал продукты, содержащие станолы, для использования в здоровом питании. Рекомендуемое ежедневное потребление станолов составляет от 1 до 3 г в день.
Приём с пищей станолов не влияет на концентрацию в плазме крови ретинола (витамина А), 25-гидрокси-витамина Д и витамина К. Клинические исследования показали, что потребление продуктов, содержащих станолы и стеролы, несколько снижает в плазме крови уровень а- и ß-каротина. Поскольку каротиноиды и токоферолы переносятся в плазме крови липопротеидами, их количество обычно рассчитывается в соответствии с уровнем липидов. Клинические исследования показали, что потребленное количество станолов и стеролов не влияет на стандартизованное к липидам количество токоферолов, но несколько снижает количество ß-каротина. Однако соблюдение рекомендаций потреблять достаточное количество овощей и фруктов предупреждает снижение уровня каротинов под влиянием станолов и стеролов [11].
Продукты, содержащие эфиры растительных станолов/стеролов, в течение двух лет используются населением США и Европы и свыше 5 лет -населением Финляндии. При этом не сообщалось ни о каких нежелательных эффектах.
Особенности потребления станолов в отдельных группах людей
Описанные механизмы ХС-снижающего действия растительных станолов при минимальном их всасывании в кровь, значительная длительность их действия и практическое отсутствие нежелательных побочных явлений позволяет успешно применять их для снижения риска развития ССЗ, обусловленных атеросклерозом, во многих группах людей, в частности и в тех группах, назначение гиполипидемических средств в которых нередко вызывает вопросы у лечащих врачей. К таким группам, где назначение в немедикаментозной профилактике ССЗ продуктов, обогащенных станолами, играет особую роль, относятся:
• дети с гиперхолестеринемией, в т. ч. гетерозиготной семейной гипехолестеринемией;
• взрослые пациенты с высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП, которые получают лечение статинами, но уже в их достаточно высокой дозе не достигают целевых уровней ХС ЛНП;
• женщины, в частности те, у которых повысился уровень ХС ЛНП в период менопаузы;
• больные сахарным диабетом типа 2.
Исследование действия станолов у детей
Вопрос о том, какое липид-снижающее средство применять у детей и подростков, возникает, во-первых, в тех случаях, когда у детей диагностируется гиперхолестеринемия, особенно семейная; во-вторых, когда повышение уровня ХС не резко выражено - носит пограничный характер, но у близких родственников выявлены ССЗ, обусловленные атеросклерозом, или у самих детей или подростков имеются факторы риска развития таких заболеваний в будущем, например ожирение или артериальная гипертензия. Основная трудность коррекции гиперхолестеринемии у детей связана с опасностью нежелательных побочных явлений. Не говоря уже об опасности применения таких ХС-снижающих средств, как ингибиторы синтеза ХС статины, возможность применения которых у детей требует специальных исследований с решением вопросов о возрасте, с которого можно начинать применять статины, об их дозировке, режиме контрольных исследований. Вопрос встаёт также и о немедикаментозной коррекции, прежде всего о специфике ги-полипидемической диеты, так как речь идёт о растущем организме. У детей и подростков гиполипи-демическая диета должна быть физиологически полноценной и не содержать веществ, вызывающих нежелательные явления. Именно поэтому особую актуальность приобрёл вопрос не только об эффективности снижения уровней общего ХС и ХС ЛНП в плазме крови детей, но также и о безопасности применения у детей и подростков растительных станолов в виде обогащённых ими функциональных продуктов.
Рандомизированное перекрёстное исследование с целью определить ХС-снижающую эффективность и безопасность маргарина, обогащенного эфирами растительных станолов, было проведено у здоровых детей шести лет, уже придерживавшихся диеты с низким содержанием насыщенного жира и ХС [12]. Было показано, что при потреблении маргарина, обогащенного станолом (1,6 г в день), в течение трёх месяцев никаких побочных явлений у детей не возникало. Несмотря на то что
дети уже находились на гипохолестеринемиче-ской диете, потребление станолов привело к добавочному снижению общего ХС на 9,7 % и ХС ЛНП на 10,4 %. Причем было отмечено, что чем выше был исходный ХС ЛНП, тем степень его снижения была более выраженной.
Цель другой работы [13] - исследовать эффекты потребления растительных эфиров станолов в виде обогащенных ими спредов на уровни липи-дов сыворотки крови у детей с семейной гипер-холестеринемией. Было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование, в которое были включены дети в возрасте от двух до 9 лет с уровнем сывороточного ХС выше
5 ммоль/л и триглицеридов (ТГ) ниже 2 ммоль/л. Ежедневное потребление станолов составило 2 г, продолжительность лечения - 15 недель. В результате уровень общего ХС снизился на 9 %, ХС ЛНП - на 12 %, уровень ХС ЛВП повысился на
6 %. Никаких нежелательных эффектов обнаружено не было. Было сделано заключение, что в связи с эффективностью и безопасностью функциональные продукты, обогащенные эфирами растительных станолов, являются оптимальным для детей средством при семейных нарушениях уровня липидов.
Ряд работ по исследованию безопасности и эффективности лечения гиперхолестеринемии у детей проведен в Нидерландах в Академическом Медицинском Центре Амстердама [14]. Семейная гиперхолестеринемия довольно распространена в этой стране, где ее имеет один из 400 родившихся детей. У детей с гетерозиготной гиперхолесте-ринемией родители весьма часто имеют коронарные осложнения в молодом возрасте. В большом эпидемиологическом исследовании детей с се-
мейной гиперхолестеринемией было показано, что у них утолщение слоя интима-медиа сонной артерии развивается в 5 раз быстрее, чем у детей без гиперхолестеринемии. Уровень ХС ЛНП был строгим предвестником развития значительного утолщения уже к возрасту 12 лет. Лечение пра-вастатином в дозе 20-40 мг 214 детей в возрасте 8-18 лет в рандомизированном плацебо-контроли-руемом двойном слепом исследовании в течение двух лет снижало развитие утолщения интимы-медии и даже вызывало регрессию утолщения. При этом побочных нежелательных явлений или нарушений роста, а также уровня половых гормонов и полового развития не наблюдалось. Уровень ХС ЛНП в группе детей, леченных правастати-ном, снижался на 24 % по сравнению с плацебо. Исходя из результатов этих исследований в Норвегии разрешается использовать статины для лечения гиперхолестеринемии с 14 лет. В этом же Академическом Медицинском Центре Амстердама было проведено исследование влияния растительных станолов на уровни липидов и эндотели-альную функцию в тесте на эндотелий-зависимую вазодилятацию локтевой артерии у детей в пре-пубертатном периоде с семейной гиперхолестеринемией. Дети (п = 42) в возрасте 7-12 лет были рандомизированы на две группы, одна из которых потребляла ежедневно 500 мл низкожирового йогурта, содержащего 2 г растительных станолов, другая - 500 мл того же низкожирового йогурта без станолов (плацебо) в течение четырёх недель. Исследование было двойным слепым перекрестным. Было показано, что ежедневное потребление 2 г станолов достоверно снижало у детей с семейной гиперхолестеринемией уровень общего ХС на 7,5 % и ХС ЛНП на 9,2 % по сравнению с
ю о о оо
чг'
2: о
го
£
плацебо. Не было обнаружено какого-либо влияния на уровень ТГ и ХС ЛВП. Эндотелий-зависимая вазодилятация также не изменялась. Возможно, это было обусловлено слишком коротким периодом лечения.
В результате проведенных исследований сделано заключение, что растительные станолы эффективно снижают ХС ЛНП у детей с семейной ги-перхолестеринемией. В Нидерландах всем детям с семейной гиперхолестеринемией начиная с пятилетнего возраста рекомендуется потреблять продукты, содержащие растительные станолы (по
2 г ежедневно), на фоне гиполипидемической диеты и физических нагрузок
Комбинация станолов со статинами
Статины ингибируют синтез ХС, приводя к снижению его количества в гепатоцитах. Это увеличивает количество и активность ЛНП-рецепторов на печеночной клетке, которые захватывают из кровотока ЛНП, содержащие наибольшую часть ХС плазмы крови. Тем самым уровень ХС ЛНП в плазме крови снижается. Станолы действуют на абсорбцию ХС в кишечнике, снижая её.
В 2000 г. S.N. Blair и соавт. [15] было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, включившее 167 человек старше 20 лет, которые в связи с гиперхолестеринемией 90 дней перед основным исследованием находились на стабильном лечении одним из статинов: аторвастатином, праваста-тином, симвастатином или ловастатином. Однако уровень ХС ЛНП у них оставался выше 3,4 ммоль/л. В исследование включались пациенты с уровнем в сыворотке крови ТГ не более 4,3 ммоль/л. После рандомизации одна группа на фоне терапии статином начала получать растительный маргарин, обогащённый эфирами растительных станолов, из расчёта 5,1 г в день, т. е.
3 г станола в день. Другая группа на фоне продолжения лечения статином начала получать растительный маргарин в том же количестве, что и первая группа, но без станолов. Лечение продолжалось 8 недель. Уже через две недели совместного применения статина и станола наступило добавочное к эффекту статина снижение ХС ЛНП на 16 %, а через 4 и 8 недель добавочное снижение ХС ЛНП достигло 17%.
Если учесть, что в среднем удвоение дозы статина ведёт к увеличению эффекта по снижению ХС ЛНП на 6 %, то добавление растительных станолов в дозе до 3 г в день ведёт к снижению ХС ЛНП большему, чем двукратное удвоение дозы статина.
Однако достигающей максимального эффекта и лишённой нежелательного влияния на жирорастворимые витамины наиболее распространённой является доза эфиров станолов около 2 г в день. Таким образом, ежедневное потребление функциональных продуктов, носящих название Бенеколь, в количестве, содержащем 1,8-2,0 г эфиров станолов, пациентами, принимающими статины в связи с гиперхолестеринемией, позволяет снизить дозу статина или добиться большего снижения ХС ЛНП при одной и той же дозе статина, т. е. увеличить эффективность лечения.
Можно считать, что разработка использования растительных станолов в составе пищевых продуктов для ингибирования абсорбции ХС в кишечнике открывает ещё один добавочный немедикаментозный безопасный путь снижения ХС сыворотки крови, который может быть эффективно использован в комбинации с известными медикаментозными средствами, в первую очередь со статинами.
Использование функциональных продуктов, обогащённых эфирами растительных станолов, - Бенеколя в случаях мягкой (умеренной) гиперхолестеринемии у мужчин и женщин
Самой многочисленной группой, для которой наиболее показано потребление функциональных продуктов Бенеколь, обеспечивающих приём в день 1,6-2 г станолов, являются люди с умеренно повышенным уровнем ХС (немного выше 5 ммоль/л) и ХС ЛНП (немного выше 3 ммоль/л). Обычно таким людям врачи рекомендуют гиполипидемическую диету:
• снижение избыточного веса, особенно если окружность талии больше 88 см для женщин и больше 102 см для мужчин (абдоминальное ожирение). Нормальным считать вес при ИМТ = вес в кг/(рост в м)2 в пределах 18-25 кг/м2;
• потребление жира должно составлять не более 30 % калорийности питания, т. е. при нормальном весе для мужчин - 75-90 г, для женщин - 50-65 г в сутки;
• снижение потребления насыщенного (твердый, животный) жира до не более трети всего потребляемого жира, остальные две трети - моно- и полиненасыщенные жиры: растительные масла, растительно-жировые спреды, рыбный жир. Потребление трансформ-жирных кислот должно быть не более 1 % калорийности;
• потребление холестерина не более 300 мг в сутки;
• потребление углеводов 50-60 % общей калорийности, в основном за счет сложных углеводов зерновых, овощей, фруктов, содержащих много клетчатки, в т. ч. водорастворимой. Количество простых углеводов (сахара) не должно быть более 5-10 % калорийности, т. е. 30-60 г в сутки;
• содержание белка - 10-20 % калорийности, т. е. 100-120 г в сутки;
• потребление поваренной соли - не более 5-6 г в сутки;
• обеспечение витаминами в физиологических количествах, в т. ч. антиоксидантами (витамины А, С, Е), фолиевой кислотой;
•малое или умеренное потребление алкоголя: не более 30 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г для женщин.
Однако эффекта от нее часто бывает недостаточно для снижения ХС и ХС ЛНП до целевых (нормальных) уровней. Поэтому были проведены исследования с целью ответить на вопрос, даёт ли добавочное снижение общего ХС и ХС ЛНП потребление функциональных продуктов, содержащих эфиры растительных станолов, на фоне гиполипидемической диеты с ограничением потребления пищевого холестерина [1, 16]. Было показано [17, 18], что потребление низкожирового спреда, обогащён-ного эфирами станолов, в количестве 2,3 г в день на фоне гиполипидемической диеты в течение 8 недель приводит к снижению общего ХС на 18,3 %, ХС ЛНП - на 23,6 %, тогда как в аналогичной по уровню липидов группе людей, потреблявших только гиполипидемическую диету, снижение общего ХС и ХС ЛНП составило соответственно 7,7 и 9,9 %. Маргарин, обогащенный эфирами станолов, вошёл в регулярную диету всей популяции в Финляндии на основании результатов 12-месячного Северо-Ка-рельского проекта [10].
Было проведено также исследование ХС-сни-жающих эффектов станолов и стеролов при мягкой гиперхолестеринемии у женщин по сравнению с мужчинами. Было обнаружено, что потребление продуктов, обогащённых эфирами стеролов, женщинами приводило к меньшему снижению ХС ЛНП - 8,4 %, чем это наблюдалось у мужчин
- 13 % [17]. В противоположность этому степень снижения ХС ЛНП у женщин и у мужчин оказалась одинаковой: 13 и 13,5 % соответственно при потреблении продуктов Бенеколь, обогащенных станолами. Особенно это важно для женщин, у которых увеличивается уровень ХС в плазме крови в период менопаузы [19].
Липид-корригирующие эффекты станолов у больных сахарным диабетом типа 2
Известно, что нарушения спектра липопротеи-дов сыворотки крови у больных сахарным диабетом типа 2 имеют специфические особенности: для него характерна комбинированная дислипопротеиде-мия с преобладанием повышенного уровня в сыворотке крови ТГ и сниженного уровня антиатероген-ного ХС ЛВП. При этом уровни общего ХС и ХС ЛНП могут быть повышены умеренно, но в составе фракции ЛНП преобладают подфракции мелких и плотных частиц, которые имеют сниженную способность взаимодействовать с клеточными ЛНП-ре-цепторами, поэтому долго циркулируют в кровотоке, окисляются или гликозилируются, т. е. образуют химически модифицированные формы, которые в избытке захватываются макрофагами, играющими значительную роль в образовании нестабильных «злокачественных» атеросклеротических бляшек. При сахарном диабете типа 2 наличие мелких плотных частиц во фракции ЛНП обуславливает высокий уровень их основного апобелка - аполипопро-теина (апо) В даже при невысоком или нормальном уровне ХС ЛНП.
При исследовании эффектов потребления с функциональными продуктами 3 г станола в день группой больных с сахарным диабетом типа 2 и гиперхолестеринемией было обнаружено, что уровень общего ХС и ХС ЛНП достоверно снижается на 6 и 9,3 % соответственно. При этом уровни ХС ЛОНП и апо В тоже снизились на 12 и 6 % соответственно, тогда как уровень ХС ЛВП увеличился на 11 % [18]. Таким образом, станолы у людей со специфическими дислипопротеидемиями, связанными с инсулинорезистентностью тканей, прежде всего при сахарном диабете типа 2, не только снижают уровень общего ХС и ХС ЛНП, как это имеет место при первичной гиперхолесте-ринемии, но и нормализуют другие атерогенные мишени: снижают уровень ЛОНП - предшественников ЛНП и основного их апобелка апо В наряду с повышением антиатерогенного показателя -ХС ЛВП. Механизмы этого специфического действия станолов при сахарном диабете типа 2, а также при метаболическом синдроме, также связанном с инсулинорезистентностью, предстоит ещё выяснить.
Заключение
Представляется целесообразным в заключение статьи привести результаты мета-анализа 41 исследования [8], в которых было доказано, что потребление пищевых продуктов, содержащих эфиры растительных станолов линии Бенеколь, разными группами населения при среднем оптимальном приёме станолов 2 г в день снижает уровень ате-рогенного ХС ЛНП не менее чем на 10 %. Но ли-пид-корригирующий эффект зависит от индивидуального профиля обмена холестерина. Эффект станолов является добавочным к гипохолестерине-мической диете, так что суммарное снижение ХС ЛНП достигает 20 %, а также к приёму медикаментозных ингибиторов синтеза ХС - статинов, так что сумманый эффект превышает таковой, достигаемый при удвоении дозы статина. Мета-анализ 10-15 исследований показал, что растительные
станолы не влияют на уровень в плазме витаминов A и D. Содержание антиоксидантов - каротина, ликопена и витамина Е - в расчёте на транспортёры их молекул ЛНП остаётся стабильным. Так что применение эфиров растительных станолов в составе пищевых продуктов в дозах, близких к 2 г в день, можно считать безопасным даже для детей (пока остаётся ограничение начиная с пятилетнего возраста). Использование «функциональных» пищевых продуктов линии Бенеколь может быть рекомендовано широкому кругу людей в целях первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Литература
1. Diet, nutrition and prevention of chronic diseases. Report of WHO Study Group. WHO Technical Report Series 797. WHO, Geneva 1990.
2. Clifton P.M., Noakes M., Sullivan D., etal. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters // Atherosclerosis 2002; 160:205-213.
3. Plat J., Mensink P.. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects // Am J Cardiol 2005; 96 (1A):15d-22D.
4. von Bergmann K., Sudhop T., Lutjohann D. Cholesterol and plant sterols absorption: resent insights // Am J Cardiol 2005; 96 (1A): 10D.
5. Перова Н.В. Немедикаментозное снижение гиперхолестеринемии растительными станолами при потреблении обогащенных ими пищевых продуктов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5(5). С. 64-69.
6. Перова Н.В. Возможности и эффекты применения эфиров растительных станолов в немедикаментозной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5(6). С. 42-49.
7. Ostlund R.E. Phytosterols in human nutrition // Annu Rev Nutr 2002;22:533-549.
8. Katan M.B., Grundy S.M., Jones P. et al. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels // Review. Mayo Clin Proc 2003; 78:965-978.
9. ManoiD.P., Thompson P.D. Phytosterols and vascular disease. Review // Atherosclerosis 2006; 186: 12-19.
10. Miettinen T.A., Puska P., Gylling Р. et al. Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population // N Engl J Med 1995; 333:1308-1312.
11. Noakes M., Clifton P., Ntanios F. et al. An increase in dietary carotinoids when consuming plant sterols or stanols is effective in maintaining plasma carotenoid concentrations // Am J Clin Nutr 2002; 75: 79-86.
12. Tammi A., Ronnemaa T., Gylling H. et al. Plasma stanol ester margarine lowers serum total and low-density lipoprotein cholesterol concentrations of healthy children: the STRIP project. Special Turku Coronary Risk Factors Intervention Project // J Pediatr 2000; 136: 503-510.
13. Ketomaki A.M., Gylling H., Antikainen M. et al. Red cell and plasma plant sterols are related during consumption of plant stanol and sterol ester spreds in children with hypercholesterolemia // J Pediatr 2003; 142: 524-531.
14. Rodenburg J., Vissers M.N., Wiegman A. et al. Familial hypercholesterolemia in children // Curr Opin Lipidol 2004; 15 (4)405-411.
15. Blair S.N., Capuzzi D.M., Gottlieb S.O. et al. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy // Am J Cardiol 2000; 86:46-52.
16. Ihompson G.R. Additive effects of plant sterol and stanol esters to statin therapy // Am J Cardiol 2005;96:37-39.
17. US National Cholesterol Education Program TLC diet // JAMA 2001; 285:2486-2497.
18. Hellikainen M.A., Sarkkinen E.S., Gylling H. et al. Comperison of the effects of plant stanol ester-enriched margarines in lovering serum cholesterol concentrations in hypercholesterolemic subjects on a low-fat diet // Eur J Clin Nutr 2000; 54: 715-725.
19. Hellikainen M.A., Unsitupa M.I. Effects of 2 low-fat stanol-ester-cjntain-ing margarines on serum cholesterol concentrations as part of low-fat diet in hypercholesterolemic subjects // Am J Clin Nutr 1999; 69:403-410.
20. Gylling H., Miettinen T.A. Serum cholesterol and cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolaemic NIDDM patients before and during sitostanol ester-margarine treatment // Diabetologia 1994; 37: 773-780.
21. Gylling H., Miettinen T.A., Efficacy of plant stanol ester in lowering cholesterol in postmenopausal women and patients with diabetes. Nguyen TT. Eds. New Dewelopment in the dietary Management of High Cholesterol. Mc Grow-Hill Health Care Publications Group, Minneapolis. MN 1998;39-43.
ю о о
OJ
vt О
J
ro
