CC BY
8Н.А.Новикова, А.Н.Воловченко
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЯМЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ КАРДИОВЕРСИИ
ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова»
С целью оценки эффективности и безопасности коротких курсов прямых пероральных антикоагулянтов для подготовки к проведению электрической кардиоверсии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в сравнении с терапией варфарином обследованы 174 пациента с длительностью аритмии более 48 часов.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, электрическая кардиоверсия, тромбоэмболические осложнения, геморрагические осложнения, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан.
To assess effectiveness and safety of short-term treatment with direct oral anticoagulants for preparation to electric cardioversion in patients with non-valvular atrialfibrillation in comparison with Warfarin, 174patients with the arrhythmia duration over 48 hours were examined.
Key words: atrial fibrillation, electric cardioversion, thromboembolic events, hemorrhagic events, Warfarin, Dabigartan, Rivaroxaban, Apixaban.
Один из важнейших аспектов лечения больных с фибрилляцией (ФП) и трепетанием предсердий (ТП) -восстановление синусового ритма (СР). Электрическая кардиоверсия (ЭКВ) значительно эффективней фармакологической кардиоверсии, хотя и требует специально обученного персонала и оборудования. Главной проблемой при выполнении кардиоверсии является высокий риск тромбоэмболических осложнений (ТО), который составляет 1-2% [1]. Причем риск инсульта сходен у больных с пароксизмальной и персистирующей ФП [2]. Риск ТО, в отсутствие адекватной антикоагуляции, является самым высоким в течение первой недели после кардиоверсия (5,6%).
Одним из подходов при подготовке к проведению плановой ЭКВ, по данным наблюдательных когортных исследований, является назначение антагонистов витамина К с целевым МНО 2,0-3,0 в течение, по крайней мере, 3-х недель перед кардиоверсией и дальнейшей терапией, как минимум, в течение 4-х недель. Данные рекомендации основаны на результатах систематического обзора 18 наблюдательных исследований, показавших, что риск инсульта или системных ТО значительно ниже у пациентов, получающих антикоагулянты до ЭКВ, чем у тех, кто не получал антикоагулянтов (0,3% против 2,0%), ОР 0,16 (95% ДИ 0,05-0,48) [3]. Второй подход - непосредственное исключение внутрисердеч-ного тромбоза, включая ушко левого предсердия, с помощью чреспищеводной (ЧП) эхокардиографии ЭхоКГ с сокращенным сроком антикоагулянтной подготовки перед кардиоверсией [4]. Прием антагонистов витамина К должен быть продолжен в течение минимум 4 недель после кардиоверсии в связи с дисфункцией левого предсердия после восстановления СР даже у больных с исходно низким риском ТО [5].
Прямые пероральные антикоагулянты в настоящее время являются эффективной и безопасной альтернативой антагонистам витамина К для профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной ФП [6-8]. При субанализе исследований RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE было показано, что дабигатран, рива-роксабан и апиксабан также могут быть использованы для длительной подготовки к ЭКВ [9-11]. В настоящее
© Н.А.Новикова, А.Н.Воловченко
время остается неясным возможно ли использование новых пероральных антикоагулянтов для краткосрочной подготовки перед ЭКВ у больных с неклапанной ФП.
Данное исследование спланировано как проспективное сравнительное клиническое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность коротких курсов прямых пероральных антикоагулянтов для подготовки к проведению электрической кар-диоверсии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в сравнении с терапией варфарином.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами было проведено проспективное сравнительное клиническое исследование, в которое входили пациенты с ФП и ТП. Критерии включения пациентов в исследование: пациенты с пароксизмальной или персистирующей ФП, имеющие по шкале СНА2Б82-УА8с >1 балла, возрастом старше 18 лет, которым планировалось выполнение ЭКВ. Критерии исключения пациентов из исследования: возраст меньше 18 лет, беременность, период лактации, острый коронарный синдром в течение предшествующих 12 мес., показания для двойной антитромбоцитарной терапии, хроническая болезнь почек 1У-У стадии (скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 по МЭКЭ), внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в сетчатку глаза в анамнезе или другие состояния с высоким риском внутричерепных кровотечений, желудочно-кишечное кровотечение или обострение язвенной болезни в течение последних 3 мес., клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции, острый тромбоз или тромбоэмболия, противопоказания к назначению антикоагулянтов.
В исследование было включено 174 пациента с ФП и ТП длительностью более 48 часов, которым планировалось проведение кардиоверсии. Пациенты были разделены на 4 группы. В первую группу вошел 51 пациент, которым был назначен варфарин. Эти больные принимали варфарин в стартовой дозе 5 мг/сут (стартовая доза 2,5 мг/сут была использована у больных
старше 75 лет, имеющим низкую массу тела, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона). До достижения целевых значений МНО (2,0-3,0) участники этой группы получали энок-сапарин в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 12 часов.
В группу №2 было включено 59 пациентов, которым перед проведением ЧП ЭхоКГ был назначен дабигатрана этексилат в лечебной дозе 150 мг 2 раза в сутки (у пациентов старше 80 лет или при высоком риске геморрагических осложнений (ГО) 110 мг 2 раза в сутки). Сниженную дозу получали 20,3% пациентов.
В группу №3 было включено 34 пациента получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки (доза уменьшалась до 15 мг 1 раз в сутки при снижение СКФ до 30-49 мл/мин/1,73 м2 или при высоком риске ГО). Сниженную дозу получали 8,8% пациентов.
В группу №4 было включено 30 пациентов, которым был назначен апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Доза апиксабана уменьшалась до 2,5 мг два раза в сутки при сочетании как минимум двух факторов (возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг или креатинин выше 1,5 мг/дл). Сниженную дозу получали 20% пациентов.
Пациенты во всех четырех группах не различались по клиническим и демографическим характеристикам. При отсутствии внутрисердечного тромбоза всем пациентам в короткие сроки проводили попытку восстановления СР при помощи ЭКВ. В независимости от результатов ЭКВ, наблюдение за включенными в исследование пациентами продолжалось в полном объеме. Всем пациентам проводили трансторакальную ЭхоКГ по стандартному протоколу, при этом оценивали такие показатели, как размеры, площадь и объёмы левого предсердия (ЛП), левого желудочка (ЛЖ), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ.
Период наблюдения за пациентами составлял 12 месяцев после проведения ЭКВ. При контрольном осмотре через 7 суток проводили опрос, осмотр, изучение медицинской документации, регистрацию ЭКГ и оценивали первичные конечные точки в обеих группах пациентов. Первичными конечными точками по эффективности были системные тромбоэмболии: ише-мический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, эмболии периферических артерий. Вторичными конечными точками по безопасности являлись ГО («большие» и «малые» кровотечения). При этом «большими» кровотечениями считали такие кровотечения, которые требовали гемотрансфузии или хирургического вмешательства, либо влекли за собой смерть (внутричерепное кровоизлияние, массивное желудочно-кишечное кровотечение) или длительно сохраняющиеся нарушения (внутриглазное кровотечение или менее тяжёлое внутричерепное кровотечение). «Малым» считали любое другое клинически значимое кровотечение, которое не соответствовало критериям «большого».
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Демографические и клинические характеристики пациентов всех групп представлены в табл. 1. В исследовании приняли участие как пациенты с ФП/ТП дли-
тельностью менее 1 месяца (варфарин - 28 пациентов (54,9%), дабигатран - 38 пациентов (64,4%), риварок-сабан - 17 пациентов (50,0%), апиксабан 22 пациента (73,0%), так и с ФП/ТП длительностью более 6 месяцев (варфарин - 9 чел. (17,6%), дабигатран - 6 чел. (10,2%), ривароксабан - 6 чел (17,6%), апиксабан 3 чел. (10,0%).
Все группы достоверно не различались по риску ТО, рассчитанному по шкале СНА2Б82УА8с: в группе варфарина 3,2±1,7 балла, в группе дабигатрана 3,1±0,8 (р=0,79), в группе ривароксабана 2,7±1,2 (р=0,37), в группе апиксабана 3,5±2,0 (р=0,60). Группы также достоверно не различались по риску ГО по шкале НА8-БЬЕБ. Средняя СКФ, рассчитанная по формуле МБКЭ, составила в группе варфарина 66,0±19,0, в группе дабигатрана 70,3±16,5 (р=0,40), в группе ривароксабана 70,3±14,1 (р=0,68), в группе апиксабана 66,0±22,9 (р=0,31). Достоверных различий по СКФ в группах не отмечалось, однако в группе апиксабана в сравнении с группой варфарина у пациентов отмечалось тенденция к меньшей СКФ.
Соотношение фоновых и сопутствующих заболеваний представлены в табл. 2. Среди значимых сопутствующих заболеваний чаще всего встречалась гипертоническая болезнь, во всех группах были пациенты с ишемической болезнью сердца и перенесенным в прошлом инфарктом миокарда. Приблизительно пятая часть всех пациентов в группах варфарина, дабигатра-на и апиксабана имели сахарный диабет. Все группы достоверно не различались по частоте ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта, наличия гипертонической болезни, сахарного диабета. Отмечалось достоверное различие лишь по частоте хронической сердечной недостаточности, которая почти в два раза чаще встречалась в группе варфарина в сравнении со всеми новыми пероральными антикоагулянтами.
Группы варфарина и прямых пероральных антикоагулянтов достоверно различались по срокам подготовки к ЭКВ после проведения ЧП ЭхоКГ: в среднем 4,8 суток в группе варфарина и 1,4 суток в группе дабигатрана и апиксабана и 1,7 суток в группе ривароксабана (р<0,05). Всем пациентам проводили трансторакальную ЭхоКГ, среди основных измеренных показателей также не было установлено достоверных различий.
Через 7 суток после проведения ЭКВ проводилась первичная оценка результатов. Ни у одного из пациентов из групп варфарина, дабигатрана и апиксабана не было отмечено развитие инсульта и/или системных эмболий, инфаркта миокарда и других значимых событий, повлиявших на эффективность. В группе риварок-сабана у пациентки 65 лет на 3-и сутки после проведения ЭКВ было отмечено развитие острого коронарного синдрома с подъемом сегмента 8Т.
В первые 7 суток наблюдения не было отмечено развития «крупных» кровотечений. В группе варфари-на отмечалось два «малых» кровотечения, в группе да-бигатрана и ривароксабана было отмечено по одному «малому» кровотечению, которые не требовали отмены препарата. В группе апиксабана «малых» кровотечений в первые 7 суток отмечено не было.
При оценке конечных точек по эффективности (смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смертность, частота развития инфаркта миокарда, инсульта и/или системных эмболий) через год наблюдения выявлено, что в группах варфарина, дабигатрана и апикса-бана данных исходов не возникало. В группе риварок-сабана отмечено развитие инфаркта миокарда на 3-и сутки после проведения ЭКВ.
Конечными точками по безопасности различных режимов антикоагулянтной терапии были внутричерепные кровоизлияния, «большие» и «малые» ГО. В течение года наблюдения у двух пациентов из группы варфарина, одного из группы дабигатрана, двух из группы ривароксабана произошли «большие» геморрагические события. В группе апиксаба-на «больших» кровотечений отмечено не было. Почти все «большие» кровотечения представляли собой нефатальные желудочно-кишечные кровотечения со снижение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л и в двух случаях требовавшие переливание эритро-цитарной взвеси, а также был отмечен один случай значимого маточного кровотечения.
Частота «малых» ГО в течение года наблюдения была достоверно меньше в группе дабигатрана 5,1%
Характеристика больных, включенных в исследование
(3 чел.) по сравнению с группой варфарина 17,6% (9 чел.), ОШ 0,25 (95% ДИ 0,06-0,98) (р=0,035). Частота «малых» кровотечений в группе ривароксабана и апик-сабана была также ниже в сравнении с варфарином. В группе ривароксабана она составила 14,7% (5 чел.), а в группе апиксабана 6,7% (2 чел.). Однако, эти различия не достигали статистической значимости. В группе ри-вароксабана в сравнении с варфарином ОШ 0,80 (95% ДИ 0,24-2,65) (р=0,72), а в группе апиксабана - ОШ 0,33 (95% ДИ 0,07-1,66) (р=0,16).
Достоверных различий по частоте «малых» ГО в течение года наблюдения не было выявлено в группе дабигатрана 5,1% (3 чел.) по сравнению с группой ривароксабана 14,7% (5 чел.), ОШ 0,31 (95% ДИ 0,071,39) (р=0,11) и по сравнению с группой апиксабана 6,6% (2 чел.) ОШ 0,75 (95% ДИ 0,12-4,75) (р=0,76).
Частота всех кровотечений в группе варфарина составила 21,5% (11 человек), в группе дабигатрана -8,5% (5 человек), в группе ривароксабана - 20,5% (7 человек), в группе апиксабана - 6,7% (2 человека). Достоверной статистической разницы не было выявлено ни в одной из групп в сравнении с варфарином. Отношение шансов в группе дабигатрана в сравнении с группой варфарина составило 0,33 (95% ДИ 0,10-1,04) (р=0,06),
Таблица 1.
Варфарин (п=51) Дабигатран (п=59) Р1-2 Ривароксабан (п=34) Р1-3 Апиксабан (п=30) р1-4
Мужской пол, п (%) 39 (76,5%) 37 (62,7%) 0,08 21 (61,8%) 0,90 14 (46,7%) 0,15
Возраст, лет 63,7±11,5 66,2±9,6 0,23 64,7±10,0 0,49 68,9±12,8 0,27
ФП впервые, п (%) 29 (56,8%) 31 (52,6%) 0,22 17 (50,0%) 0,55 16 (53,3%) 0,59
ФП < 1 мес, п (%) 28 (54,9%) 38 (64,4%) 17 (50,0%) 22 (73,0%)
ФП > 6 мес, п (%) 9 (17,6%) 6 (10,2%) 6 (17,6%) 3 (10,0%)
СНА7Б87-УЛ8с (средн.) 3,2±1,7 3,1±0,8 0,79 2,7±1,2 0,37 3,5±2,0 0,60
СНА7Б87-УА8с 1 балл, п (%) 9 (17,6%) 9 (15,3%) 5 (14,7%) 6 (20,0%)
СНА7Б87-УА8с 2-5 баллов, п (%) 38 (74,5%) 44 (74,5%) 29 (85,2%) 20 (66,7%)
СНА2Б82-УА8с 6-9 баллов, п (%) 4 (7,9%) 6 (10,2%) 0 4 (13,3%)
НА8-БЬББ (средн) 0,9±0,8 0,8±0,60 0,17 0,59 0,24 1,0 0,23
НА8-БЬББ 1-2 балла, п (%) 31 (60,8%) 41 (69,5%) 18 (52,9%) 19 (63,3%)
НА8-БЬББ >3 балла, п (%) 1 (2,0%) 41 (69,5%) 0 2 (6,7%)
Гемоглобин (М/Ж), г/л 145±14,2/ 131±14,1 145±17,0/ 134±14,1 148±13,0/ 136±14,1 141±20,8/ 138±17,6
СКФ (средн), мл/мин 66,0±19,0 70,3±16,5 0,40 70,3±14,1 0,68 64,9±20,2 0,18
СКФ 30-44 мл/мин, п (%) 7 (13,7%) 3 (5,0%) 0,10 3 (8,8%) 0,48 5 (16,7%) 0,07
СКФ 45-59 мл/мин, п (%) 12 (23,5%) 10 (16,9%) 0,26 5 (14,7%) 0,78 8 (26,7%) 0,28
СКФ 60-89 мл/мин, п (%) 27 (52,9%) 37 (62,7%) 0,20 23 (67,6%) 0,63 13 (43,3%) 0,08
КДР ЛЖ, см 5,3±0,6 5,0±0,6 0,39 5,0±0,5 0,92 5,0±0,6 0,85
ФВ ЛЖ, % 50,4±11,1 54,7±11,5 0,92 54,3±7,8 0,87 53,2±11,9 0,57
КСР ЛП, см 4,5±0,5 4,4±0,6 0,68 4,7±0,4 0,05 4,7±0,5 0,05
Объем ЛП, мл 101,8±31,4 91,4±23,0 0,38 93,1±17,6 0,72 89,4±19,1 0,68
Сроки до ЭКВ, сут 4,8 1,4 0,001 1,7 0,75 1,5 0,94
где, ФП - фибрилляция предсердий, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, КДР - конечный диастолический размер, ЛЖ - левый желудочек, ФВ - фракция выброса, КСР - конечный систолический размер, ЛП - левое предсердие, ЭКВ - электрическая кардиоверсия.
в сравнении с группой ривароксабана - 0,94 (95% ДИ 0,32-2,73) (p=0,91), с группой апиксабана - 0,26 (95% ДИ 0,05-1,26) (p=0,07).
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Пациенты с ФП, одной из наиболее частых аритмий в клинической практике, имеют высокий риск развития инсульта и неблагоприятного исхода. Стандартным подходом является назначение антагонистов витамина K с целевым МНО как минимум на три недели до и четырех недель после кардиоверсии. Возможно сокращение сроков до кардиоверсии при исключении внутрисердечного тромбоза с помощью ЧП ЭхоКГ. Однако, все равно остаются сложности, связанные с назначением антагонистов витамина К, которые заключаются в задержке начала антикоагулянтного действия и необходимости применения НМГ или НФГ в качестве моста для достижения терапевтического диапазона. Сокращение сроков антикоагулянтной подготовки приводит к уменьшению времени госпитализации, уменьшению экономических расходов, снижению риска ГО. Мы провели проспективное исследование, в котором оценили эффективность и безопасность коротких курсов подготовки к ЭКВ с использованием прямых пер-оральных антикоагулянтов у пациентов с неклапанной ФП/ТП.
В нашем исследовании всем пациентам, в отличие от большинства других исследований [12-16], был исключен внутрисердечный тромбоз при ЧП ЭхоКГ и назначена антикоагулянтная терапия, в большинстве случаев de novo. Стоит отметить, что большинство исследований с использованием прямых пероральных антикоагулянтов при ЭКВ проводилась после длительной антикоагулянтной подготовки. Так, в исследовании RE-LY, в группе варфарина 85,5% пациентам кардиоверсия выполнялась после как минимум 3-х недель приема препарата, в группе дабигатрана-150 79,2% пациентам, а в группе дабигатрна-110 76,4% пациентов (дабигатран-110 по сравнению с варфарином, p<0,0001; дабигатран-150 по сравнению с варфарином, p=0,002). В работах О.Ка^ и соавт. [13, 14], среднее время перед проведением кардиоверсии составило в
Фоновые и сопутствующие заболевания в группах исследования
Варфарин (n=51) Дабигатран (n=59) P1-2 Ривароксабан (n=34) P1-3 Апиксабан (n=30) p1-4
ИБС 15 (29,4%) 13 (22,0%) 0,25 4 (11,8%) 0,22 6 (20,0%) 0,83
ПИКС 10 (19,6%) 6 (10,2%) 0,13 4 (11,8%) 0,81 1 (3,3%) 0,26
ГБ 44 (86,3%) 56 (94,9%) 0,17 31 (91,2%) 0,48 26 (86,7%) 0,17
ХСН 31 (60,8%) 20 (33,9%) 0,005 14 (41,1%) 0,48 11 (36,7%) 0,80
СД 11 (21,6%) 13 (22,0%) 0,57 4 (11,8%) 0,22 6 (20,0%) 0,83
ТИА/ ОНМК 5 (9,8%) 7 (11,9%) 0,48 2 (5,9%) 0,35 5 (16,7%) 0,53
где, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ПИКС - постинфарктный кардиосклероз, ГБ - гипертоническая болезнь, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, СД - сахарный диабет, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.
группе дабигатрана 25 дней, а варфарина - 35 дней, в работе А.ОоЬашБОп е! а1. 32,0±15 дней [15]. В других опубликованных работах время подготовки также составляло не менее 21 суток [16-20].
Мы в нашей работе использовали короткие схемы подготовки к кардиоверсии. Так в группе варфарина время до ЭКВ в среднем составило 4,1 суток, в группе дабигатрана - 1,4 суток, в группе ривароксабана - 1,7 суток, в группе апиксабана - 1,4 суток. Достоверное увеличение времени подготовки отмечалось лишь в группе варфарина, что было связано с желанием лечащих врачей достичь целевых значений МНО к моменту проведения ЭКВ.
Частота осложнений ЭКВ является невысокой. Чаще всего встречаются ТО (1-2%), частота которых наиболее высока в первые 72 часа и остается значимой в течение первых 10 дней. В нашем исследовании первичная оценка проводилась на 7 сутки после выполнения кардиоверсии, в субанализе исследования ИБ-ЬУ первичная оценка проводилась на 30-е сутки. В нашем исследовании ни у одного из пациентов из групп вар-фарина, дабигатрана и апиксабана не было отмечено развитие инсульта и/или системных эмболий, инфаркта миокарда и других значимых событий, повлиявших на эффективность. Только в группе ривароксабана у одной из пациенток на 3-и сутки развился инфаркт миокарда. Таким образом, наши данные показывают, что использование коротких схем подготовки не привело к повышению частоты ТО в течение первых семи суток после ЭКВ.
«Больших» кровотечений, а также внутричерепных кровоизлияний, в течение первых 7 суток в нашей работе отмечено не было, а частота «малых» кровотечений составила 3,9% (2 чел.) в группе варфарина, 1,7% (1 чел.) в группе дабигатрана и 2,9% (1 чел.) в группе ривароксабана. Большие кровотечения в субанализе исследования ИБ-ЬУ также были редкими во всех группах (1,7%, 0,6%, и 0,6% в группах дабигатра-на-110, дабигатрана-150, и варфарина, соответственно). Также стоит отметить, что по данным субанализа исследования ИБ-ЬУ группа пациентов, которым проводили ЧП ЭхоКГ, имело существенно меньший риск кровотечения в период подготовки к кардиоверсии в
сравнении с группой 3-х недельного приема варфарина (2,9% против 5,5%; р=0,03), что, вероятно, связано с более длительной антикоагулянтной терапией.
Всего период наблюдения за пациентами в нашем исследовании составил 12 месяцев после выполнения ЭКВ, когда и проводилась окончательная оценка результатов. При оценке результатов, сравнивалидей-ствие прямых пероральных антикоагулянтов с варфа-рином, являющимся стандартом антикоагулянтной
Таблица 2.
препаратом при подготовке и проведении ЭКВ. При оценке конечных точек по эффективности (смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смертность, частота развития инфаркта миокарда, инсульта и/или системных эмболий) через год наблюдения выявлено, что в группах варфарина, дабигатрана и апиксабана инсультов, системных эмболий, смертей отмечено не было. В группе же ривароксабана отмечено развитие инфаркта миокарда на 3-и сутки после проведения ЭИТ. Учитывая малое количество больных и конечных точек, говорить о статистически значимых различиях не представляется возможным.
При оценке конечных точек по безопасности не было выявлено ни одного случая внутричерепного кровоизлияния, а количество «больших» кровотечений было небольшим (2 в группе варфарина и ривароксаба-на, 1 в группе дабигатрана). В группе апиксабана «больших» кровотечений отмечено не было. Можно сделать вывод о сходной безопасности прямых пероральных антикоагулянтов в плане развития «больших» кровотечений. По частоте всех кровотечений также не было выявлено статистически значимых различий. А вот по частоте «малых» кровотечений в группе дабигатрана (5,1%) было выявлено достоверное различие по сравнению с группой варфарина (17,6%), ОШ 0,25 (95% ДИ 0,06-0,98) (р=0,035).
Результаты, полученные в нашей работе соотносятся с результатами, полученными другими исследователями [14-19]. В субанализе исследования ЯБ-ЬУ [12] было показано, что частота инсультов и «больших» кровотечений через 30 дней после кардиоверсии низкая, и сходна с терапией варфарином. В работах О.Ка^Б и соавт. [13, 14] итоговые результаты оценивали через 90 дней после ЭКВ. Частота инсульта и системных эмболий через 90 дней была меньше в группе дабигатрана (0,1%), чем в группе варфарина (0,7%). Также было отмечено значительно меньшее количество значимых кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина (0,6% против 2,8%, соответственно, р<0,04).
В исследовании Х-УБЯТ [21] частота ТО и различных кровотечений была сопоставима в группах варфарина и ривароксабана, кумулятивный риск ТО составил 0,51% (95% ДИ 0,20-1,17%) в группе ри-вароксабана и 1,02% (95% ДИ 0,40-2,34%) в группе антагониста витамина К, ОШ 0,50 (95% ДИ 0,151,73). Стоит отметить, что в данном исследовании 58% пациентам была проведена «ранняя» ЭИТ (сроки до ЭИТ составили 1-5 дней) и частота ТО составила
0,71% (95% ДИ 0,24-1,76%) в группе ривароксабана и 1,08% (95% ДИ 0,30-3,06%) в группе варфарина. Частота «больших» кровотечений была сходна в группах ривароксабана и варфарина как при тактике «ранней», так и «поздней» кардиоверсии. Таким образом, исследование X-VERT является одной из немногих работ, где показана эффективность и безопасность прямых пероральных антикоагулянтов при коротких схемах подготовки к ЭКВ.
В исследовании ARISTOTLE [22] кардиоверсия проводилась у 540 больных с ФП и в 75% случаев кар-диоверсия была выполнена в течение года после начала исследования. В течение месяца после вмешательства случаев ишемического инсульта или системных эмбо-лий не зарегистрировали. Частота больших кровотечений была сопоставимой в двух группах.
В нашем исследовании достоверных различий по частоте «малых» геморрагических осложнений в течение года наблюдения не было выявлено в группе да-бигатрана 5,1% (3 чел.) по сравнению с группой ривароксабана 14,7% (5 чел.), ОШ 0,31 (95% ДИ 0,07-1,39) (p=0,11) и по сравнению с группой апиксабана 6,6% (2 чел.) ОШ 0,75 (95% ДИ 0,12-4,75) (p=0,76). Таким образом, полученные данные не выявили достоверных различий в эффективности и безопасности прямых пе-роральных антикоагулянтов при подготовке к выполнению ЭКВ.
Главными преимуществами прямых пероральных антикоагулянтов являются быстрое начало действия (2-4 часа), короткий период полураспада, предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика. Все это позволяет провести ЭКВ в более ранние сроки. Также короткие режимы антикоагулянтной терапии позволяют добиться сокращения сроков госпитализации. Более раннее проведение ЭКВ может повышать шанс восстановления СР. Ограничением тактики раннего проведения ЭКВ с сокращением сроков антикоагулянтной подготовки является необходимость в проведении ЧП ЭхоКГ для исключения внутрисердечного тромбоза, что в настоящее время во многих лечебных учреждений остается недоступным.
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что короткие курсы подготовки с использованием прямых пероральных антикоагулянтов являются эффективными и безопасными перед проведением электрической кардиовер-сии. Однако, для получения убедительных данных требуется проведение больших рандомизированных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Arias MA, Casares-Medrano J, Pacho'n M, Puchol A. Silent embolism after electrical cardioversion of atrial fibrillation: what does brain magnetic resonance imaging provide? Rev Esp Cardiol 2012;65:489.
2. Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2010;31: 967-975.
3. Moreyra E, Finkelhor RS, Cebul RD. Limitations of transesophageal echocardiography in the risk assessment of patients before nonanticoagulated cardioversion from
atrial fibrillation and flutter: an analysis of pooled trials. Am Heart J. 1995;129(1):71-75.
4. Klein A, Grimm R, Murray D, Apperson-Hansen C, AsingerRW, Black LWet al. Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;344:1411-20.
5. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the spe-
cial contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719-2747.
6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al., RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEnglJ Med 2009;361:1139-1151.
7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al, ROCKETAF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891.
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al, ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992.
9. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabiga-tran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131-136.
10. Piccini JP, Stevens SR, Lokhnygina Y et al. Outcomes following cardioversion and atrial fibrillation ablation in patients treated with rivaroxaban and warfarin in the ROCKET AF trial. J Am Coll Cardiol 2013;61:1998-2006.
11. Flaker G, Lopes RD, Al Khatib SM et al. Efficacy and safety of apixaban in patients after cardioversion for atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2014;63:1082-1087.
12. Nagarakanti R., Ezekowitz M., Oldgren J. et al. Dabi-gatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011; 123: 131-36.
13. Kalejs O, Sakne S, Litunenko O et al. Safety and efficacy of Dabigatran versus Warfarin in patients with persistent and long-Acting atrial fibrillation undergoing electrical cardioversion. J Am Coll Cardiol. 2014;63.
14. Kalejs O, Sakne S, Litunenko O et al. Two dosages Dabigatran versus Warfarin in patients with high risk of stroke and embolism undergoing electrical cardioversion with persistent and long-acting atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2015;65.
15. Johansson AK, Juhlin T, Engdahl J et al. Is one month treatment with dabigatran before cardioversion of atrial fibrillation sufficient to prevent thromboembolism? Euro-pace. 2015.
16. Yadlapati A, Groh C, Passman R. Safety of short-term use of dabigatran or rivaroxaban for direct-current cardioversion in patients with atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol. 2014 Apr 15;113(8):1362-3.
17. Caldeira D, Costa J, Ferreira JJ, Lip GY, Pinto FJ. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants in the cardioversion of patients with atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Clin Res Cardiol. 2015 Jul;104(7):582-90.
18. Law EH, Gordon W. Target-specific oral anticoagulants in patients undergoing cardioversion. Am J Health Syst Pharm. 2014 Jul 15;71(14):1171-6.
19. Coleman C, Khalaf S, Mould S et al. Novel Oral Anticoagulants for DC Cardioversion Procedures: Utilization and Clinical Outcomes Compared with Warfarin. Pacing Clin Electrophysiol. 2015 Jun;38(6):731-7.
20. Pallisgaard JL, Lindhardt TB, Hansen ML et al. Cardioversion and Risk of Adverse Events with Dabigatran versus Warfarin-A Nationwide Cohort Study. PLoS One. 2015 Oct 29;10(10).
21. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL et al. Rivaroxa-ban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J 2014.
22. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al, the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigator. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЯМЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ КАРДИОВЕРСИИ
Н.А.Новикова, А.Н.Воловченко
С целью оценки эффективности и безопасности коротких курсов прямых пероральных антикоагулянтов (ППАК) для подготовки к проведению электрической кардиоверсии (ЭКВ) у больных с неклапанной фибрилляцией и и трепетанием предсердий (ФП и ТП) в сравнении с терапией варфарином обследованы 174 пациента с ФП и ТП длительностью более 48 часов. В группу №1 вошел 51 пациент, которым был назначен варфарин, в группу №2 было включено 59 пациентов, которым был назначен дабигатрана этексилат, в группу №3 было включено 34 пациента получавших ривароксабан и в группу №4 было включено 30 пациентов, которым был назначен апиксабан. Пациенты во всех четырех группах не различались по клиническим и демографическим характеристикам. При отсутствии внутрисердечного тромбоза, оцениваемого по результатам чреспищеводной (ЧП) эхокардиографии (ЭхоКГ), всем пациентам в короткие сроки проводили ЭКВ. Всем пациентам проводили трансторакальную ЭхоКГ по стандартному протоколу, при этом оценивали такие показатели, как размеры, площадь и объёмы левого предсердия (ЛП), левого желудочка (ЛЖ), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Период наблюдения за пациентами составлял 12 месяцев после проведения ЭКВ. Первичными конечными точками по эффективности были тромбоэмболические осложнения (ТО). Вторичными конечными точками по безопасности являлись геморрагические осложнения (ГО).
Все группы достоверно не различались по риску ТО, рассчитанному по шкале CHA7DS7VASc: в группе варфарина 3,2±1,7 балла, в группе дабигатрана 3,1±0,8, в группе ривароксабана 2,7±1,2, в группе апиксабана 3,5±2,0. Группы также достоверно не различались по риску ГО по шкале HAS-BLED. Группы варфарина и ППАК достоверно различались по срокам подготовки к ЭКВ после проведения ЧП ЭхоКГ: в среднем 4,8 суток в группе варфарина и 1,4 суток в группе дабигатрана и апиксабана и 1,7 суток в группе ривароксабана (р<0,05). Через 7 суток после проведения ЭКВ ни у одного из пациентов из групп варфарина, дабигатрана и апиксабана не было отмечено ТО. В группе ривароксабана у пациентки 65 лет на 3-и сутки после проведения ЭКВ было отмечено
развитие острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. В группе варфарина отмечалось два «малых» кровотечения, в группе дабигатрана и ривароксабана было отмечено по одному «малому» кровотечению, которые не требовали отмены препарата. В течение последующего наблюдения ТО не выявлено. У двух пациентов из группы варфарина, одного из группы дабигатрана, двух из группы ривароксабана произошли «большие» ГО. Частота «малых» ГО в течение года наблюдения была достоверно меньше в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина. Частота «малых» кровотечений в группе ривароксабана и апиксабана была также ниже в сравнении с варфарином, однако эти различия не достигали статистической значимости. Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что короткие курсы подготовки с использованием ППАК являются эффективными и безопасными перед проведением ЭКВ. Для получения убедительных данных требуется проведение больших рандомизированных исследований.
DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS DURING PREPARATION TO ELECTRIC CARDIOVERSION
N.A. Novikova, A.N. Volovchenko
To assess effectiveness and safety of short-term treatment with direct oral anticoagulants (DOAC) for preparation to electric cardioversion in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) and atrial flutter (AFL) in comparison with Warfarin, 174 patients with AF/AFL lasting over 48 hours were examined. Group I included 51 patients taking Warfarin, Group II included 59 patients taking Dabigartan etexilate, Group III included 34 patients taking Rivaroxaban, and Group IV included 30 patients taking Apixaban. The subjects of the four study groups had the similar clinical data and demographics. In all cases of lack of intra-cardiac thrombus revealed during transesophageal echocardiography, electric cardioversion was urgently performed. Transthoracic echocardiography was performed in all patients according to the commonly accepted protocol; the size, area, and volume of the left atrium (LA) and left ventricle (LV), as well as the LV ejection fraction (EF) were evaluated. The follow-up period included 12 months following electric cardioversion. Thromboembolic events were the effectiveness primary endpoint. Hemorrhage was the secondary safety endpoint.
All study groups had a similar risk of thromboembolic events according to the CHA2DS2 VASc score, as follows: 3.2±1.7 points for the Warfarin group, 3.1±0.8 points for the Dabigatran group, 2.7±1.2 points for the Rivaroxaban group, and 3.5 ± 2.0 points for the Apixaban group. The study groups had a similar bleeding risk according to the HAS BLED score. There was a significant difference between patients taking Warfarin and DOAC with regard to the duration of preparation to electric cardioversion after transesophageal echocardiography: 4.8 days for the Warfarin group, 1.4 days for the Dabigatran and Apixaban groups, 1.7 days for the Rivaroxaban group (p<0.05). No thromboembolic events were reported in patients taking Warfarin, Dabigatran, and Apixaban 7 days after electric cardioversion. A 65 year old female patient taking Rivaroxaban experienced acute coronary syndrome with ST segment elevation on the third day after electric cardioversion. Two minor bleedings not requiring the therapy discontinuation were observed in the patients taking Warfarin; one minor bleeding was documented in a patient taking Dabigatran, as well as one more in a patient taking Rivaroxaban. No thromboembolic events were reported during the subsequent follow-up. Two patients taking Warfarin, one patient taking Dabigatran, and two patients taking Rivaroxaban experienced major bleedings. The minor bleeding rate during 12 months of follow-up was significantly lower in the patients taking Dabigatran than in those taking Warfarin. The minor bleeding rate in the patients taking Rivaroxaban and Apixaban was also lower than in those taking Warfarin, but the difference did not reach the statistical significance. Thus, the data obtained give evidence that the short-term preparation to electric cardioversion using DOAC is considered effective and safe. Additional large randomized studies are needed to obtain more reliable data.
