CC BY
83
РОССИЙСКАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ ПРАКТИКА
Использование препарата Пропован в качестве компонента внутривенной анестезии у кошек
Е.А. Корнюшенков, А.И. Гимельфарб
Клиника экспериментальной терапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
Ветеринарная клиника «Биоконтроль»
«Институт развития ветеринарной интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии - ВИТАР»
Кафедра фармакологии и токсикологии им. И.Е. Мозгова ФГОУ ВПО МГАВМиБ им. К.И. Скрябина
Пропофол - внутривенный анестетик короткого действия, используемый как для индукции, так и для поддержания общей анестезии. По химическому строению пропофол относится к фенолам и представляет собой 2,6-диизопропилфенол. Пропофол нерастворим в воде, выпускается в виде 1 %-ной водно-масляной эмульсии белого цвета с нейтральной рН. Препарат обеспечивает быструю индукцию в анестезию (60-90 сек.), которая, как правило, проходит без выраженной стадии возбуждения. Продолжительность анестезии после однократного болюсного введения составляет в среднем
5-10 мин. В более низких дозах пропофол вызывает седацию. Препарат не обладает анальгетическими свойствами, а лишь снижает порог болевой чувствительности. Механизм действия пропофола до конца не изучен, однако доказано, что имеет место ингибирование ГАМК-медиаторной трансмиссии. Благодаря особенностям фармакокинетики пропофол не обладает кумулятивными свойствами, благодаря чему пробуждение даже после длительной инфузии препарата наступает очень быстро как у человека, так и у большинства видов животных. При поступлении в организм препарат в значительной степени (до 98 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени и вне ее. Метаболиты выделяются в основном почками.
Данные по применению пропофола у кошек весьма противоречивы. Ряд авторов говорят об успешном применении препарата как для вводной анестезии, так и для поддержания общей анестезии при процедурах различной длительности. С другой стороны, результаты многих исследований свидетельствуют о продлении периода выхода из анестезии при увеличении времени и кратности введения пропофола у кошек, чего не отмечено у собак. Кроме того, по некоторым данным, у кошек отмечается более длительное пробуждение и развитие других негативных эффектов, таких как анемия с образованием телец Хейнца, общее угнетение, анорексия, диарея при применении пропофола в течение нескольких дней подряд. У собак, в отличие от кошек, такого явления не наблюдается, и многократное применение пропофола в течение нескольких дней подряд счи-
тается безопасным у этого вида животных. Первым опытом применения пропофола у кошек и собак можно считать работу Glen (1980), благодаря которой было показано, что препарат можно эффективно и безопасно применять для общей анестезии у этого вида животных.
Активное изучение препарата в ветеринарии мелких домашних животных началось в конце 1980-х гг. Первая серьезная работа по изучению действия пропофола у кошек принадлежит Brearley et al. (1988). В данном исследовании пропофол применяли в качестве индукционного агента у 49 кошек, а также для поддержания общей анестезии у 27 кошек. Авторы отмечают очень мягкое засыпание, отсутствие значительных изменений частоты сердечного ритма, небольшое урежение дыхания. Период пробуждения проходил очень спокойно у всех животных, а его продолжительность у кошек, получавших пропофол на протяжении всего периода анестезии, была сравнима со временем пробуждения кошек, которые в качестве поддерживающего агента получали галотан. Побочные эффекты в виде рвоты, чихания и чесания морды наблюдались во время пробуждения у 8 кошек. Mendes & Selmi (2003) исследовали анестезию про-пофолом в комбинации с различными опиоидными анальгетиками. После вводной анестезии пропофолом кошки получали инфузию пропофола или пропофол в комбинации с фентанилом, альфентанилом или су-фентанилом в течение 90 мин. Результаты данного исследования показали, что при использовании пропо-фола как в монорежиме, так и в комбинации с опио-идами, наблюдается минимальное воздействие на гемодинамику, а использование опиоидов позволяет значительно снизить скорость инфузии пропофола. Авторы также отмечают спокойное и легкое пробуждение кошек после каждого из четырех эпизодов анестезии. Исследование Liegmann et al. (2006) показало, что при применении анестезии на основе пропо-фола с фентанилом у кошек показатели артериального давления остаются более стабильными по сравнению с ингаляционной анестезией на основе изофлюрана, при которой, как правило, отмечается более выраженная артериальная гипотензия. Morgan & Legge (1989) сообщают об опыте применения пропофола как для индукции, так и для поддержания общей анестезии у 207 кошек. Индукционная доза пропофола у кошек без премедикации составила в среднем 8,03 мг/кг, после премедикации ацепромазином доза пропофола, требуемая для вводной анестезии, снижалась приблизительно на 25 %. Продолжительность анестезии после однократного введения пропофола без предварительной премедикации составила в среднем от 2,5 до 6 мин. Авторы также отмечают одинаково быстрое
и спокойное пробуждение у большинства животных независимо от кратности и длительности введения пропофола. Однако при использовании пропофола в качестве поддерживающего агента число повторных введений не превышало S раз.
Результаты другого исследования [12], напротив, свидетельствуют о значительном продлении времени пробуждения у кошек после длительной инфузии пропо-фола. В данном исследовании сравнивалась длительность фазы пробуждения при однократном введении пропофола, а также после 3G и lSG-минутной инфу-зии. Время пробуждения кошек после инфузии про-пофола в течение 1SG мин. было значительно дольше -148 (± 4G мин) по сравнению с однократным и 30-минутным введением - 74 и 8G мин. соответственно.
Дозы пропофола, требуемые при вводной анестезии, и скорость поддерживающей инфузии для кошек несколько выше, чем для собак. Рекомендуемая доза про-пофола для вводной анестезии у кошек без предварительной премедикации составляет 4-8 мг/кг, после премедикации - 4-6 мг/кг (BSAVA MC&FA, 2GG8). Поддерживающая доза пропофола, по данным того же источника, для глубокой седации без интубации трахеи составляет G,2 мг/кг/мин. или 2 мг/кг каждые S мин.; для анестезии при выполнении безболезненных процедур в монорежиме - G,4-G,S мг/кг/мин.; для выполнения хирургических операций в комбинации с опиоидными анальгетиками (фентанилом, альфен-танилом, суфентанилом) - G,12-G,3G мг/кг/мин.
Опиоиды и а2-агонисты значительно сокращают потребность в пропофоле. Так, при предварительном введении ксилазина или медетомедина доза пропофо-ла, требуемая для вводной анестезии, может сокращаться в 2-3 раза. Bley et al. (2GG7) было показано, что мидазолам (G,2 мг/кг) снижает дозу пропофола на 26 %.
Особенности метаболизма кошек
Большинство липофильных веществ (за исключением ингаляционных анестетиков) подвергается в организме биотрансформации. Важнейшая роль в биотрансформации лекарственных веществ принадлежит мик-росомальным ферментам печени, благодаря которым липофильные соединения превращаются в гидрофильные и уже после этого экскретируются (как правило, с мочой). Если вещество не подвергается метаболизму, оно может накапливаться и вызывать токсические эффекты. Печеночный метаболизм большинства препаратов проходит в две фазы: первая - метаболическая трансформация и вторая - конъюгация. В первую фазу происходит превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза, в результате чего вещества становятся более гидрофильными. Во время второй фазы происходит присоединение к веществу или его метаболитам ряда эндогенных соединений, таких как глюкуронид, глутатион, сульфаты, ацетил и др. Глюкуронизация является наиболее частой реакцией фазы конъюгации и катализируется ферментами, принадлежащими к семейству глюкуронил-трансфераз.
Было установлено, что у кошек значительно снижена активность некоторых глюкуронил-трансфераз, чем и объясняются особенности действия многих лекарственных препаратов на этих животных в отличие, например, от собак. В то время как многие лекарственные препараты быстро экскретируются из организма в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты у большинства видов животных, у кошек отмечается снижение клиренса и увеличение периода полувыведе-ния этих препаратов. Концентрация таких веществ у кошек повышается быстрее, и токсические эффекты более выражены по сравнению с другими видами животных. Наиболее ярким примером проявления токсичности служит ацетаминофен (парацетамол), побочные эффекты которого особенно выражены у кошек. Однако не все экзогенные вещества, требующие глю-куронизации, токсичны для кошек. Во-первых, это зависит от того, какая именно глюкуронил-трансфера-за требуется для метаболизма того или иного вещества, и от выраженности дефицита данного фермента; во-вторых, от широты фармакологического действия вещества; в-третьих, от наличия альтернативных путей метаболизма. Так, у кошек довольно хорошо развит путь конъюгации с сульфатами, который может компенсировать недостаточность глюкуронизации [4]. Про-пофол является фенольным соединением и метаболи-зируется главным образом в печени с образованием глю-куронидов и сульфатных конъюгатов. Дефицитом глю-куронизации, необходимой для метаболизма фенольных соединений, и объясняется феномен более длительного пробуждения, отмеченный многими исследователями после длительного введения пропофола кошкам.
Анемия с образованием телец Хейнца (Heinz body formation anaemia)
Тельца Хейнца представляют собой скопления денатурированного, преципитированного гемоглобина в эритроцитах. Их образование связано с окислительным повреждением эритроцитов под воздействием активных метаболитов кислорода (О2, Н2О2, ОН-), а также с некоторыми другими механизмами. Окислительное повреждение способствует также переходу гемоглобина в метгемоглобин, который не способен присоединять кислород. В результате описанных процессов происходит снижение способности эритроцитов переносить кислород.
У кошек тельца Хейнца обнаруживаются чаще по сравнению с животными других видов, что связано с более высокой интенсивностью их образования и более медленным удалением. Гемоглобин кошек содержит до 20 S-H-групп, в то время как у других видов животных и у человека их содержание не превышает 4 [4]. Повышенное содержание сульфгидрильных групп делает гемоглобин кошек более подверженным окислительному повреждению. Еще одним фактором, способствующим более быстрому образованию телец Хейнца, считается более легкий переход гемоглобина кошек из состояния тетрамера в состояние
димера. Более медленное удаление из кровотока эритроцитов, содержащих тельца Хейнца, объясняется особенностями строения селезенки кошек. В норме у здоровых кошек количество эритроцитов, содержащих тельца Хейнца, может достигать 1-2 %, хотя при уровне в 10 % кошки могут выглядеть клинически здоровыми.
К окислительным токсинам, вызывающим образование телец Хайнца у кошек, относятся метиленовый синий, ацетаминофен, фенацетин, пропилен-гликоль и др. Пропофол тоже является таким окислителем. Повреждение эритроцитов под действием некоторых перечисленных препаратов объясняется не только особенностями строения гемоглобина кошек, но также более медленным метаболизмом (см. выше) этих веществ. Кроме того, повышение количества телец Хейнца отмечается при некоторых системных заболеваниях, таких как жировая дистрофия печени, сахарный диабет, гипертиреоидизм и лимфома. Поскольку у кошек метаболизм пропофола в связи с дефицитом глю-куронизации замедлен, время воздействия препарата на эритроциты продлевается, что увеличивает возможность их окислительного повреждения.
Andress et al. (1995) изучали безопасность применения пропофола у кошек в течение нескольких дней подряд. Индукция в анестезию осуществлялась болюсным введением пропофола (6 мг/кг), а затем в течение 30 мин. проводилась инфузия пропофола со скоростью
0,2-0,3 мг/кг/мин. Авторами было выявлено значительное увеличение количества телец Хейнца после третьего дня инфузий, отмечено более медленное пробуждение кошек уже после второго введения про-пофола, на 5-7-й дни у 5 кошек из 6 наблюдалась анорексия, слабость и диарея.
Matthews et al. (2004) сообщают о результатах применения пропофола у 10 кошек в течение 3 дней подряд. Кошки получали однократную болюсную инъекцию в дозе 10 мг/кг. У 3 кошек наблюдалось апноэ. У 6 кошек было отмечено небольшое увеличение количества телец Хейнца, не сопровождавшееся какими-либо клиническими проявлениями.
По результатам исследования Bley et al. (2007), которое проводили с целью изучения воздействия повторных введений пропофола при кратковременных процедурах, был сделан вывод, что многократные повторные анестезии с применением пропофола не приводят к клинически значимым гематологическим изменениям. В данном исследовании 13 кошек получали пропо-фол ежедневно в течение 5 дней подряд, и 24 кошки получали пропофол 12 раз в течение 19 дней. Продолжительность анестезии составляла от 5 до 20 мин. При пробуждении не наблюдалось никаких негативных эффектов в обеих группах. Снижение гематокрита у кошек обеих групп было незначительным, однако у кошек второй группы наблюдалось достоверное снижение гематокрита после 6 и 12 анестезии. Тельца Хейнца в течение всего периода исследования обнаруживались в небольшом количестве. На основании
полученных результатов авторы сделали вывод о допустимости ежедневного повторного применения про-пофола у кошек для кратковременных процедур.
Таким образом, согласно литературным данным, пропофол является эффективным и безопасным препаратом для вводной анестезии у кошек, а также может с успехом применяться для поддержания общей анестезии при непродолжительных вмешательствах (до 30 мин.) Информация же о применении пропо-фола у кошек в качестве поддерживающего анестетика при более длительных вмешательствах весьма противоречива. До сих пор нет единого мнения о допустимости применения данного препарата в течение длительного периода (более 30 мин.), а также о безопасности многократных введений его кошкам через короткие интервалы времени.
Цель исследования
1. Исследовать гемодинамические показатели при применении препарата Пропован производства компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, при непродолжительных процедурах (лучевая терапия).
2. Установить побочные явления, связанные с применением препарата Пропован производства компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, у кошек.
Материалы и методы
На базе Клиники экспериментальной терапии РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН совместно с ветеринарной клиникой «Биоконтроль» был апробирован препарат Пропован производства компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, действующим веществом которого является пропофол. Исследование проводилось на 35 кошках проходивших плановое лечение в ветеринарной клинике «Биоконтроль». Возраст животных составлял от 4 до 12 лет.
Исследование проводилось у животных двух групп. В первую группу (п = 20) входили животные, получавшие непродолжительные лечебные процедуры (лучевая терапия) под общей анестезией препаратом Про-пован. Продолжительность анестезии составляла 10 мин. Оценивали такие параметры, как наличие или отсутствие возбуждения (опистотонуса) при вводной анестезии, показатели гемодинамики (ЧСС, 8р02) с помощью пульсоксиметра фирмы Dixion и время и характер пробуждения животных. В качестве преме-дикации использовали атропин 0,025 мг/кг в/в и таве-гил 0,3 мл/жив в/в, разбавленный физиологическим раствором в пропорции 1:5. Индукционную дозу осуществляли болюсным введением препарата Пропован
6-8 мг/кг.
Во вторую группу (п = 15) входили животные, которым проводилось плановое хирургическое вмешательство. Всем животным выполняли премедикацию: атропин 0,05 мг/кг п/к, синулокс 12,5 мг/кг п/к, тавегил 0,3 мл/жив в/м, буторфанол 0,4 мг/кг в/м. В качестве компонентов общей анестезии им применяли препараты Пропован в дозе 4-6 мг/кг и Золетил 2 мг/кг. Оце-
Таблица 1. Экспериментальные группы животных
Доза препарата Группа 1 Группа 2
Индукционная Пропован 6-8 мг/кг Пропован 4-6 мг/кг Золетил 2 мг/кг
Поддерживающая - Пропован 6 мг/кг Золетил 2 мг/кг
s
140
135
130
-b 125
О
о
З" 120
115
чсс чсс чсс чсс
индукция 5 минут 10 минут 30 минут
Временной интервал
-И- Группа 1 □ Группа 2
Рис. 1. Изменение ЧСС у исследуемых животных
нивали такие критерии, как наличие или отсутствие возбуждения у животного при индукции, определение АД, ЧСС, ЧДД, 8рО2, используя кардиомонитор фирмы Мт-^еу. Всем животным с целью профилактики гипово-лемии проводилась инфузионная терапия раствором Рингера со скоростью 10 мл/кг/ч. Экспериментальные группы животных представлены в табл. 1.
Результаты и обсуждение
При вводной анестезии препаратом Пропован мы не наблюдали признаков возбуждения или описто-тонуса у исследуемых животных. У 4 животных (2 первой группы и 2 второй группы) мы наблюдали явления опистотонуса после анестезии, которые не сопровождались другими неврологическими расстройствами (судороги, атаксия) и самопроизвольно нивелировались через 5-10 мин.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы регистрировались в двух исследовательских группах. В первой группе мы наблюдали плавное снижение ЧСС (до 130 уд./мин.) по ходу анестезии. В дальнейшем на 10-й минуте мы наблюдали повышение ЧСС (до 135 уд./мин.), что соответствовало фазе пробуждения животного и являлось физиологической нормой. Во второй группе на всем протяжении анестезии мы наблюдали снижение ЧСС (до 122 уд./мин.), что являлось физиологической нормой и не требовало фармакокоррекции (рис. 1). Дополнительным методом контроля сердечно-сосудистой системы у животных второй исследовательской группы являлось из-
Временной интервал
Группа 1 □ Группа 2
Рис. 2. Изменение сатурации у исследуемых животных
82
80
78
_ -
О.
О, 76
1—г
э 74
72
70
АД(ср) АД через АД через АД через
индукция 5 минут 10 минут 30 минут
Временной интервал
Рис. 3. Изменение артериального давления у животных группы 2
мерение артериального давления. При измерении АД мы наблюдали тенденцию к снижению (среднее значение) в группе до 72 мм рт. ст., что соответствовало норме и не требовало дополнительного введения вазоконстрикторов (рис. 3).
Изменения со стороны дыхательной системы регистрировали по данным частоты дыхательной системы и сатурации гемоглобина в кислороде. При исследовании сатурации мы наблюдали снижение процента кислорода в гемоглобине при вводной анестезии в двух исследовательских группах (до 94,5 % среднее значение, рис. 2). В течение периода анестезии этот показатель увеличивался, и к 10-й минуте мы регистрировали 96 % кислорода, что соответствовало нормальным физиологическим показателям. При исследовании полного периода времени наблюдения показатели сатурации были выше во второй исследовательской группе (до 97,6 % среднее значение), что свидетельствовало о лучшей оксигенации пациента. В обеих исследовательских группах не наблюдалось отсутствие спонтанного дыхания, анестезия проходила без респираторной поддержки
25 г
2 _ 20
Л S
5-1
л ’I S X
з!
т
15
10
НДЦ
индукция
ЧДД через 5 минут
ЧДД через 15 минут
ЧДД через 30 минут
Временной интервал
Рис. 4. Изменение частоты дыхательных движений у животных группы 2
Л
к
2
0)
а
во
30
25
20
15
10
5
0
Группа 1 Группа 2
Г руппы животных
Рис. 5. Время пробуждение у животных исследуемых групп
и признаков депрессии дыхания. Минимальное значение ЧДД (до 16 дых. движ./мин. среднее значение) регистрировали у животных второй группы, что являлось физиологической нормой для этого вида животных (рис. 4).
Восстановление сознания, двигательная активность наблюдалась быстрее у животных первой группы (рис. 5). Это объясняется тем, что данным животным вводилась только индукционная доза препаратом Пропован в монорежиме. В среднем время пробуждения составляло 5 мин. 45 сек. в первой группе и 29 мин. 15 сек. во второй группе.
Нарушения сердечного ритма, судороги, апноэ, цианоз не наблюдались у исследуемых групп животных. Также мы не наблюдали клинических симптомов, соответствующих развитию болезни Хейнца.
Выводы
1. Препарат Пропован производства компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, подходит для использования в качестве средства для общей анестезии у кошек как при кратковременных процедурах, так и при постоянной контролируемой инфузии.
2. Индукционная доза препарата Пропован компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, не должна превышать 8 мг/кг.
3. При соблюдении предложенных схем общей анестезии вводная индукция (в монорежиме 6-8 мг/кг при сочетании с анальгетиками 4-6 мг/кг) операции проходит при спонтанном дыхании.
4. В период пробуждения животного возможны эпизоды опистотонуса, 11,4 % случаев по собственным исследованиям, что самопроизвольно нивелируется через 5-10 мин.
5. Препарат Пропован компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, обладает хорошими реверсивными свойствами, что позволяет наблюдать животное в стационаре минимальное количество времени.
Официальный дистрибьютер: ООО «АС-Маркет» (498) 696-00-10/11, (495) 721-69-68, моб. 8-906-701-93-35, e-mail: vet@as-market.ru
Литература
1. Кирк Р, Бонагура Д. Современный курс ветеринарной медицины Кирка /
пер. с англ. М.: ООО «Аквариум-Принт», 2005.
2. Уиллард М., Тведтен Г, Торнвальд Г Лабораторная диагностика в клинике мел-
ких домашних животных / под ред. д.б.н. В.В. Макарова / пер. с англ. М.: ООО «Аквариум Бук», 2004.
3. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.
4. Boothe D.M. Drug therapy in cats: mechanisms and avoidance of adverse drug reac-
tions // J Am Vet Med Assoc, V. 196, No 8, April, 1990 196(8):1297-305.
5. Liehmann L. A comparison of cardiorespiratory variables during isoflurane-fentanyl
and propofol-fentanyl anaesthesia for surgery in injured cats // Vet Anaesth Analg. V. 33, Issue 3, P. 158-168.
6. Brearley J.C., Kellagher R.E.B., Hall L.W. Propofol Anaesthesia in Cats // Vet Anaesth
Analg, V. 15, Issue 1, P. 134-134.
7. Matthews N.S., Brown R.M., Barling K.S., Lovering S.L., Herrig B.W. Repetitive Propo-
fol Administration in Dogs and Cats // J Am An Hospital Assoc 40: 255-260 (2004).
8. Bley R., Roos M., Price J., Ruess-Melzer K., Buchholz J., Poirier V, Kaser-Hotz
B. Clinical assessment of repeated propofol-associated anesthesia in cats // J Am Vet Med Assoc 231(9): 1347-1353 (2007).
9. Robertson S. What's Different About Anesthetizing Cats? // Proceeding of the SEVC
Southern European Veterinary Conference, Oct. 17-19, 2008 - Barcelona, Spain.
10. Mendes G.M., Selmi A.L. Use of a combination of propofol and fentanyl, alfentanil, or sufentanil for total intravenous anesthesia in cats // J Am Vet Med Assoc. 2003 Dec 1; 223(11): 1608 13.
11. Morgan D.W., Legge K. Clinical evaluation of propofol as an intravenous anaesthetic agent in cats and dogs // Vet Rec, 1989. 124(2): p. 31-3.
