CC BY
26Использование онкомаркеров в дифференциальной диагностике опухолей и опухолевидных
яичников у беременных
С.А.Мартынов1, Т.Ю.Иванец1, М.Л.Алексеева1, Л.ВАдамян1, КИЖорданж2, А.Ю.Данилов1 1 ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. ВИКулакова Минздрава России, Москва; 2ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
В статье отражены особенности дифференциальной диагностики опухолей и опухолевидных образований яичников у беременных с использованием современных онкомаркеров. Определены характерные для беременности пороговые значения онкомаркеров СА-125 и НЕ-4. Произведена сравнительная оценка информативности изолированного определения СА-125, НЕ-4, аполипопротеина А-1, трансферрина, транстиретина, р2-микроглобулина и комбинированных показателей индекса риска малигнизации (RMI) и алгоритма определения риска злокачественного процесса в яичниках (ROMA).
Ключевые слова: онкомаркеры, опухоли и опухолевидные образования яичников, рак яичников, СА-125, НЕ-4, RMI, ROMA, беременность.
Serum biomarkers for differential diagnosis of adnexal masses in pregnant women
SAMartynov, TYulvanets, MLAlexeeva, LVAdamyan, KlZhordania,AYuDanilov
Summary
The issue presents the possibilities of serum biomarkers and their combinations in differential diagnosis of benign, borderline and malignant adnexal masses in pregnant women.
Key words: serum biomarkers, differential diagnosis, adnexal masses, benign ovarian masses, borderline ovarian tumors, ovarian carcinoma, СА-125, НЕ--4, RMI, ROMA, pregnancy.
Сведения об авторах
Мартынов Сергей Александрович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. гинекологического отд-ния ФГБУНЦАГиП им. акад. ВИКулакова. E-mail: samartynov@mail.ru
Иванец Татьяна Юрьевна - канд. мед. наук,рук. научно-диагностической лаб. ФГБУ НЦАГиП им. акад. ВИКулакова Алексеева Марина Леонидовна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. научно-диагностической лаб. ФГБУ НЦАГиП им. акад. ВИКулакова Адамян Лейла Владимировна - д-р мед. наук, проф., зам. дир. по науч. работе, рук. гинекологического отд-ния ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова, академик РАН
Жорданиа Кирилл Иосифович - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. гинекологического отд-ния ФГБУ РОНЦ им. ННБлохина Данилов Александр Юрьевич - д-р мед. наук, проф. ФГБУ НЦАГиП им. акад. ВИКулакова, вед. науч. сотр. гинекологического отд-ния
образований
Опухоли яичников занимают второе место в структуре опухолей женских половых органов и выявляются у 19-25% женщин детородного возраста [3, 8, 9, 20, 32]. Согласно эпидемиологическим исследованиям в последние годы отмечается рост заболеваемости среди этой группы женского населения [3, 5, 8, 9, 20, 32]. Одновременно отмечается тенденция к увеличению частоты опухолей и опухолевидных образований яичников (О/ООЯ) у беременных [1, 4, 7]. По данным разных авторов, среди беременных этот показатель колеблется от 2 промилле до 6%, в среднем составляя 2-3% [1, 6, 7, 10, 12, 18, 24]. Наиболее серьезной проблемой при выявлении опухолей яичников у беременных является риск малигнизации опухоли, который достигает 0,80-1,63% [4, 10, 12, 23, 24, 30]. Поскольку от точности определения характера яичникового образования зависит выбор консервативной или оперативной тактики, дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей яичников во время беременности уделяется особое внимание [1, 4, 7, 10, 18, 30]. Вне беременности определение онкомаркеров в крови является обязательным условием диагностического поиска после выявления О/ООЯ при ультразвуковом исследовании (УЗИ). На сегодняшний день арсенал опухолевых маркеров крайне велик, однако их использование во время беременности недостаточно освещено в литературе. В связи с этим нами был проведен анализ информативности наиболее часто используемых вне беременности онкомар-керов и их комбинаций у беременных женщин с О/ООЯ.
Цель - определить диагностическую ценность СА-125, НЕ-4, аполипопротеина А-1 (АпоА-1), трансферрина, транстиретина, р2-микроглобулина, а также комбинированного индекса RMI (Risk of Malignancy Index, индекс
риска малигнизации) и алгоритма ROMA (Risk of Malignancy Algorithm, алгоритм определения риска злокачественного процесса в яичниках) в дифференциальной диагностике О/ООЯ у беременных.
Материалы и методы
В настоящем исследовании проанализированы результаты обследования и хирургического лечения 123 беременных женщин с О/ООЯ. Все они были обследованы и прооперированы в разные сроки гестации или во время кесарева сечения в ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» в 2000-2012 гг. Также были обследованы 30 женщин с нормально протекающей беременностью без О/ООЯ (контрольная группа).
Во всех случаях тип О/ООЯ определялся на основании комплексного УЗИ (эхографии, допплерометрии, цветового допплеровского картирования), в 40 случаях - в комбинации с результатами магнитно-резонансной томографии. Определение уровня онкомаркеров в основной и контрольной группах проводили во II триместре беременности в сроки 12-24 нед. Хирургическое лечение было проведено в разные сроки гестации либо в ходе оперативного родоразрешения.
Все удаленные О/ООЯ были верифицированы при гистологическом исследовании, диагноз опухолей яичника был выставлен в 81 наблюдении, опухолевидных образований -в 42. Новообразования яичника в 38 случаях были представлены цистаденомами, 34 - зрелыми кистозными тератомами, 4 - пограничными серозными папиллярными циста-деномами, 2 - дисгерминомами, 1 - серозной папиллярной цистаденокарциномой, 1 - метастатической аденокарци-номой кишечного типа, 1 - эндометриоидной аденокарци-
Таблица 1. Содержание онкомаркеров в крови беременных с О/ООЯ
Онкомаркер,
Уровень онкомаркера (среднее ± стандартная ошибка среднего)
единица измерения цистаде-номы зрелые тератомы эндомет-риоидные кисты пограничные опухоли злокачественные опухоли злокачественные/ пограничные кисты (функциональные, простые, инклюзионные) Контроль
СА-125, Ед/мл 30,2±4,0* 23,7±3,1 62,1±12,1* 71,7±32,8* 532,9±295,6* ** 327,9±176,1* ** 35,0±5,7 21,8±1,8
НЕ-4, пмоль/л 45,8±1,9 49,0±4,5 53,4±5,5 48,3±3,7 95,9±25,5* ** 72,1±15,7 42,8±2,9 51,3±2,4
Преальбумин, мг/дл 36,4±3,4 40,0±4,1 31,5±3,1 31,9±2,8 27,5±2,6** 26,0±2,9 51,1±4,3 29,6±0,7
АпоА-1, мг/дл 173,5±11,0* 204,5±8,6 179,0±16,0 189,0±36,5 132,3±2,2* ** 160,7±20,7 225,8±15,2 209,0±7,0
Трансферрин, мг/дл 226,0±16,1 236,9±24, 230,9±19,3 211,3±12,5 171,7±6,1* 191,5±10,8 303,3±14,6* 237,9±10,4
ß2-Микроглобули н 1,7±0,1* 1,5±0,3 1,8±0,2S 1,3±0,3 2,1±0,47* 1,7±0,3* 1,7±0,2* 1,3±0,04
RMI, баллы 50,4±9,7 24,5±3,5 121,7±42,1 206,1±103,7** 1617,2±892,2** 990,0±533,3** 42,8±12,7 -
ROMA, % 8,7±1,3 7,2±1,6 10,0±2,2 7,4±1,3 31,9±13,2** 19,6±8,1** 4,5±0,5 8,1±0,9
*р<0,05 по сравнению с контролем; **р<0,05 по сравнению с доброкачественными образованиями яичников.
номой. ООЯ были представлены 22 эндометриоидными кистами, 8 - кистами желтого тела, 6 - простыми кистами, лишенными выстилающего эпителия, 6 - инклюзионными пе-ритонеальными кистами.
Определение концентраций онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 проводили в сыворотке крови с помощью электрохе-милюминесцентных диагностических тест-систем Elecsys CA-125II и Elecsys НЕ-4 концерна Hoffman la Roche (Швейцария) на автоматических анализаторах Elecsys 2010 и Cobas E 411 той же фирмы в научно-диагностической лаборатории научного центра (руководитель - Т.Ю.Иванец). Определение концентраций АпоА-1, трансферрина, транс -тиретина, ß2-микроглобулина в сыворотке крови проводили на биохимическом анализаторе BioSystems А-25 компании BioSystems S.A. (Испания). Пороговыми значениями для маркеров с повышающейся концентрацией считали: для СА-125 - 35 Ед/мл, НЕ-4 - 70 пмоль/л, ß2-микроглобу-лина - 2,3 мг/л. Для маркеров со снижающейся концентрацией: для транстиретина - 20 мг/дл, АпоА-1 - 94 мг/дл, трансферрина - 200 мг/дл.
Помимо изолированного определения концентрации СА-125, НЕ-4, АпоА-1, трансферрина, транстиретина, ß2-микроглобулина для оценки риска рака яичников нами использовались комбинированные показатели ROMA и RMI в модификации 1.
Алгоритм ROMA учитывает значения СА-125 и НЕ-4 пациентки, а также состояние менструальной функции. Поскольку все женщины в данном исследовании были беременны, им присваивался статус «пременопауза». Прогностический показатель PI вычислялся по формуле:
PI=-12,0+2,38xLn[HE-4]+0,0626xLn[CA-125],
где Ln - натуральный логарифм.
Для расчета значения ROMA (т.е. прогностической вероятности) рассчитанное значение PI вставлялось в формулу:
ROMA (%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]x100,
где exp(PI) - экспонента PI.
Полученные результаты сравнивались со значением ROMA=11,4%, полученным в результате многоцентрового международного клинического испытания с использованием банка образцов и рекомендованным к использованию у женщин в пременопаузе для тест-систем Elecsys СА-125П и Elecsys НЕ-4 [27, 32]. Значение ROMA>11,4% = высокий риск обнаружения эпителиальной карциномы яичников; значение ROMA<11,4% = низкий риск обнаружения эпителиальной карциномы яичников.
Индекс риска малигнизации (RMI) представляет собой многофакторный показатель, включающий концентрацию СА-125, данные УЗИ органов малого таза и менопаузальный
статус.
RMI=MxUxC,
где М - менопаузальный статус, равный 1 для премено-паузы и 3 - для постменопаузы. Поскольку все женщины в
данном исследовании были беременны, им присваивался статус «пременопауза».
и - результаты УЗИ (максимальный показатель может равняться 3).
При УЗИ оценивалось наличие многокамерных кистоз-ных образований, двухсторонних образований, солидного компонента, асцита, метастазов; при этом И=0 при отсутствии всех пяти признаков; И=1 при наличии хотя бы одного из исследуемых признаков; и=3 при наличии двух и более признаков.
С - уровень СА-125 в сыворотке в международных единицах в миллилитре.
Значение ИМ1>200 расценивалось как высокая вероятность рака яичников.
Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием методов описательной статистики, :-теста для независимых переменных, теста Спир-мена, метода бинарной логистической регрессии.
Результаты и обсуждение
Средний уровень СА-125 в сыворотке крови во II триместре физиологически протекающей беременности у женщин без О/ООЯ (контрольная группа) составил 21,8±1,8 Ед/мл. Наличие любого типа О/ООЯ, кроме зрелых кистозных тератом, сопровождалось статистически значимым повышением уровня СА-125 по сравнению с контролем (табл. 1).
Наиболее высоким было содержание СА-125 в сыворотке крови беременных со злокачественными опухолями яичников (532,9±295,6 Ед/мл). При пограничных цистадено-мах средний уровень СА-125 составил 71,7±32,8 Ед/мл.
Среди женщин с доброкачественными ООЯ наиболее высокий уровень СА-125 был выявлен при эндометриоид-ных кистах, при этом он значительно превышал пороговое значение 35 Ед/мл (б2,1±12,1 Ед/мл). Достаточно высоким было содержание СА-125 при функциональных, простых, инклюзионных кистах яичника - 35,0±5,7 Ед/мл. При ци-стаденомах уровень СА-125 составил 30,2±4,0 Ед/мл. Наименьшим уровень этого онкомаркера был при зрелых тератомах - 23,7±3,1 Ед/мл.
Следует отметить, что более 1/3 (34,4%) беременных с доброкачественными О/ООЯ имели уровень СА-125 выше порогового значения 35 Ед/мл.
Средний уровень НЕ-4 статистически не различался между подгруппами беременных с доброкачественными О/ООЯ, пограничными опухолями и контрольной группой и составил при цистаденомах 45,8±1,9 пмоль/л; тератомах - 49,0±4,5 пмоль/л; эндометриоидных кистах - 53,4±5,5 пмоль/л; ки-стозных образованиях - 42,8±2,9 пмоль/л; пограничных цистаденомах - 48,3±3,7 пмоль/л и в контрольной группе -51,3±2,4 пмоль/л. При злокачественных новообразованиях яичников средний уровень НЕ-4 составил 95,9±25,5 пмоль/л и статистически значимо превышал таковой в подгруппах с доброкачественными О /ООЯ и в контрольной группе.
Таблица 2. Содержание СА-125 и НЕ-4 у беременных с доброкачественными О/ООЯ
n Среднее Минимальное Максимальное 5-й перцентиль 95-й перцентиль ^андартное отклонение ^андартная ошибка среднего
СА-125, Ед/мл 114 35,3 11,3 139,0 13,2 78,2 25,9 3,4
НЕ-4, пмоль/л 84 47,4 30,6 85,8 35,3 75,0 11,4 1,8
Таблица 3. Ценность онкомаркеров в диагностике злокачественных опухолей яичников, %
Показатель Вид теста (пороговое значение)
СА-125 (>35 Ед/мл) НЕ-4 (>70пмоль/л) ROMA (=11,4) RMI (=200 баллов) СА-125 (>78 Ед/мл) НЕ-4 (>75пмоль/л)
Чувствительность 77,8 50,0 50,0 55,6 55,6 50,0
Специфичность 61,4 88,1 85,7 98,2 96,5 95,2
Положительная предсказательная ценность 24,1 23,1 33,3 83,3 55,6 42,9
Отрицательная предсказательная ценность 94,6 96,1 92,3 93,3 96,5 96,4
Частота ложноотрицательных результатов 22,2 50,0 50,0 44,4 44,4 50,0
Частота ложноположительных результатов 38,6 11,9 14,3 1,8 3,5 4,8
Общая точность 63,6 85,6 81,3 92,4 93,5 92,2
Особую группу маркеров представляли транстиретин, АпоА-1 и трансферрин ввиду тенденции к снижению их концентрации при злокачественных опухолях яичников. Описанная тенденция была подтверждена и в нашем исследовании - самые низкие концентрации данных маркеров были выявлены в подгруппе со злокачественными опухолями яичников, причем различия были статистически значимыми как по сравнению с контрольной группой, так и по сравнению с доброкачественными образованиями яичников. При этом ни в одной группе не было отмечено снижения средней концентрации ни одного из трех маркеров ниже пороговых величин (см. табл. 1).
ß2-Микроглобулин имел тенденцию к более высокому по сравнению с контрольной группой содержанию при всех типах яичниковых образований, кроме тератом и пограничных опухолей. В то же время средние концентрации данного маркера не превышали пороговых значений даже в группе беременных со злокачественными опухолями.
Следующим этапом анализа был расчет комбинированных показателей.
Поскольку формула расчета показателя OVA1 является коммерческой тайной, нами был произведен многофакторный регрессионный анализ уровня СА-125, преальбу-мина, АпоА-1, трансферрина и ß2-микроглобулина. Однако применение метода логистической регрессии с использованием маркеров, входящих в состав панели OVA1, также как и включение в анализ уровня НЕ-4, не позволило создать математическую модель, статистически значимую в прогнозировании вероятности злокачественной/пограничной опухоли у беременных (p>0,05). В связи с этим из комбинированных показателей нами оценивались индексы RMI и ROMA.
Индекс RMI был выше пороговых значений при пограничных (206,1±103,7 балла) и злокачественных (1617,2±892,2 балла) опухолях, и его значения статистически отличались от таковых при доброкачественных образованиях яичников (см. табл. 1).
Показатель ROMA при всех типах доброкачественных образований и пограничных опухолях был сопоставим с таковым в контрольной группе, при этом средние значения этого маркера не превышали пороговых величин. В группе злокачественных опухолей показатель ROMA не только превышал пороговые значения (31,9±13,2%), но и статистически значимо отличался от значений в подгруппах с доброкачественными образованиями яичников (см. табл. 1).
На следующем этапе был проведен корреляционный анализ содержания исследуемых маркеров с наличием злокачественной/пограничной опухоли. Наиболее сильная корреляционная связь была выявлена у показателя RMI (коэффициент корреляции 0,630; p<0,0001) и онкомаркеров СА-125 и НЕ-4 (коэффициенты корреляции 0,476; ^р=0,0001 и 0,450; p=0,001 соответственно). Показатель ROMA обладал менее выраженной корреляционной связью (коэффициент корреляции 0,312; p=0,024). У маркеров со снижаю-
щейся концентрацией (транстиретина, АпоА-1, трансферрина), а также у ß2-мироглобулина корреляционная связь была слабой (коэффициенты корреляции -0,248, -0,236, -0,278 и 0,042 соответственно; p>0,05).
С целью повышения диагностической ценности изолированного определения онкомаркеров СА-125, НЕ-4 и определения пороговых значений, характерных для беременности, был проведен анализ содержания этих белков у женщин с доброкачественными О/ООЯ (табл. 2).
Проведенный анализ обосновал необходимость использования во время беременности более высоких пороговых значений данных онкомаркеров, соответствующих 95-му перцентилю, которые составили 78 Ед/мл для СА-125 и 75 пмоль/л для НЕ-4.
Изменение пороговых значений позитивно отразилось на диагностической ценности исследуемых маркеров (табл. 3).
Как видно из полученных нами данных, наименьшей диагностической способностью обладало изолированное определение уровня НЕ-4 и СА-125 при пороговых значениях, используемых вне беременности (>70 пмоль/л, >35 Ед/мл): чувствительность составила 50,0 и 77,8%, специфичность - 88,1 и 61,4% соответственно. Диагностическая ценность комбинированного теста ROMA, учитывающего концентрацию обоих маркеров, была выше их изолированного определения: чувствительность - 50,0%, специфичность - 88,1%. После коррекции порогового значения СА-125 применительно к беременности (>78 МЕ/мл) чувствительность теста составила 55,6%, специфичность существенно возросла до 96,5%. После коррекции порогового значения НЕ-4 (>75 пмоль/л), чувствительность изолированного определения НЕ-4 не изменилась и составила 50,0%, в то же время специфичность возросла до 95,2%. Наиболее прогностически значимым из исследуемых тестов оказался RMI, в котором используются кроме уровня СА-125 еще и эхографические характеристики опухоли. На фоне сходной с изолированными маркерами чувствительности, равной 55,6%, он имел самую высокую специфичность - 98,2% (см. табл. 3).
Обсуждение
Полученные нами данные относительно информативности основного маркера рака яичников СА-125 полностью согласуются с результатами многочисленных исследований, согласно которым уровень СА-125 во время беременности может быть значительно выше 35 Ед/мл [1, 2, 7, 10, 17, 18, 23, 30, 31]. Случаи превышения данного порогового значения были отмечены нами абсолютно при всех морфологических формах О/ООЯ и даже в группе контроля. Более 1/3 (34,4%) беременных с доброкачественными О/ООЯ имели уровень СА-125 выше 35 Ед/мл.
Среди доброкачественных О/ООЯ наиболее высоким уровень СА-125 был в группе беременных с эндометриоид-ными кистами яичников (62,1±12,1 Ед/мл). Сходный уро-
вень данного онкомаркера был выявлен при пограничных опухолях (71,7±32,8 Ед/мл), в то время как при злокачественных опухолях значения СА-125 были повышены значительно (532,9±295,6 Ед/мл). Следует отметить, что при дисгерминомах средний уровень СА-125 составил 41,3 и 45,0 Ед/мл, при этом он не превышал показателей при эндометриозе и пограничных опухолях.
В связи с этим диагностическая ценность изолированного использования СА-125 при пороговом значении 35 Ед/мл была недостаточно высокой: чувствительность составляла 77,8%, специфичность - 61,4%, частота ложнопо-ложительных результатов - 38,6%, ложноотрицательных -22,2%.
Учитывая многочисленные сообщения о более высокой концентрации СА-125 в крови беременных женщин в норме [2, 17, 30-32], значительном увеличении уровня данного маркера при эндометриозе [2, 17, 21, 32], а также отсутствии общепринятого порогового значения СА-125 у беременных с доброкачественными О/ООЯ, нами был проведен углубленный анализ содержания данного маркера во время беременности.
Статистический анализ показал, что у беременных с доброкачественными О/ООЯ уровень СА-125, равный значению 95-го перцентиля, составил 78,2 МЕ/мл. Диагностическая ценность изолированного определения СА-125 с учетом порогового значения 78 Ед/мл существенно возросла, при этом специфичность достигла 96,5% при чувствительности 55,6%. Использование более высокого порогового значения СА-125 у беременных позволило в значительной степени снизить частоту ложноположительных результатов - с 38,6 до 3,5%, в основном за счет исключения эндо-метриоидных кист и доброкачественных цистаденом.
Относительно новым маркером в диагностике рака яичников является НЕ-4 [21, 22, 25, 27, 32]. В ряде работ была показана его высокая эффективность в дифференциальной диагностике злокачественных, пограничных и доброкачественных опухолей яичников вне беременности [19, 21, 22, 25]. В исследовании R.Moore и соавт. [28] было отмечено снижение уровня НЕ-4 во время нормально протекающей беременности по сравнению с небеременными женщинами из-за увеличения почечного клиренса данного белка (33,4±8,7 и 55,5±52,9 пмоль/л соответственно), однако оценка его информативности при О/ООЯ у беременных не проводилась. В связи с этим нами было проведено определение содержания НЕ-4 в крови беременных с разными О/ООЯ и в группе контроля.
Полученные нами данные не подтвердили предположения R.Moore и соавт. о снижении уровня НЕ-4 во время беременности по сравнению с небеременными женщинами. Согласно полученным нами данным концентрация НЕ-4 в крови женщин контрольной группы с нормально протекающей беременностью составила 51,3±11,4 пмоль/л и была сопоставима с таковой у небеременных женщин -55,5±52,9 пмоль/л (данные R.Moore и соавт. [28]). В то же время полученные нами результаты свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий содержания НЕ-4 у беременных со всеми типами доброкачественных О/ООЯ, в том числе с эндометриоидными кистами, что согласуется с проведенными ранее исследованиями [19, 21] и может иметь важное значение в дифференциальной диагностике эндометриоза яичников.
На первом этапе расчетов мы использовали пороговое значение НЕ-4 для небеременных женщин в пременопаузе, равное 70 пмоль/л. При этом диагностическая ценность изолированного определения НЕ-4 в дифференциальной диагностике эпителиальных злокачественных и пограничных опухолей яичников у беременных была относительно низкой: чувствительность составила 50,0%, специфичность -88,1%.
На следующем этапе анализа полученных данных нами было определено новое пороговое значение НЕ-4, характерное для доброкачественных О/ООЯ во время беременности, которое составило 75 пмоль/л. Использование более высокого порогового значения не повлияло на чувствительность изолированного определения НЕ-4 в диагностике злокачественных/пограничных и доброкачествен-
ных опухолей яичников у беременных - 50,0%, однако в значительной мере повысило специфичность метода -с 88,1 до 95,2%. При этом частота ложноположительных результатов снизилась с 11,9 до 4,8%.
Маркеры со снижающейся концентрацией при злокачественных опухолях яичников (транстиретин, АпоА-1, трансферрин), также как и ß2-микроглобулин, изолированно в дифференциальной диагностике О/ООЯ не применяются, однако интерес к их комбинированному использованию высок, что было доказано созданием панели OVA1 [5, 13-15, 26, 29, 32]. Несмотря на то что наше исследование подтвердило статистически значимое снижение концентрации транстиретина и АпоА-1 у беременных со злокачественными опухолями, попытка создания математической модели, прогнозирующей злокачественный характер О/ООЯ у беременных, аналогичной тесту OVA1 у небеременных женщин, не увенчалась успехом. Дополнительное введение в расчетный алгоритм маркера НЕ-4 не повлияло на результат анализа. По нашему мнению, это может быть связано с относительно небольшой для статистического прогнозирования выборкой пациенток с данной патологией.
Комбинированный индекс RMI показал свою высокую информативность у небеременных женщин [11, 15, 16, 22, 32]. В нашем исследовании данный показатель обладал наибольшей чувствительностью и специфичностью -55,6 и 98,2% соответственно, что подтвердило важную роль эхографии в прогнозировании злокачественного/пограничного характера образований яичников у беременных.
Несмотря на то что результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой диагностической ценности алгоритма ROMA вне беременности [11, 15, 21, 22, 25, 27, 32], у беременных с О/ООЯ данный показатель оказался менее значимым - чувствительность составила 50%, специфичность - 85,7%. Полученные нами значения несколько ниже обобщенных показателей у небеременных женщин из метаанализа J.Lin [25] - 74 и 87% соответственно и обусловлены, по всей видимости, значительными колебаниями уровня СА-125 при доброкачественных О/ООЯ у беременных.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что наибольшей информативностью в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных/пограничных опухолей яичников у беременных обладают комбинированный индекс RMI, уровни СА-125, НЕ-4 и алгоритм ROMA. Во время беременности целесообразно использование более высоких пороговых значений (для СА-125 - 78 Ед/мл, для НЕ-4 - 75 пмоль/л соответственно).
Как и вне беременности, повышенный уровень онкомаркеров не может служить абсолютным критерием злокачественного характера опухоли и должен интерпретироваться как дополнение к клиническим и визуальным методам исследования (УЗИ и магнитно-резонансная томография).
Литература
1. Адамян ЛВ, Мурашко Л.Е., Романова ЕЛ. Хирургическое лечение опухолей и опухолевидных образований яичников у беременных с использованием современных технологий. Проблемы репродукции. 2005; 3: 60-42. Алексеева МЛ. Алексеева МЛ., Гусарова ЕВ. и др. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования. Проблемы репродукции. 2005; 3: 43-5.
3. Ашрафян ЛА, Киселев ВИ. Опухоли репродуктивной системы (этиология, патогенез). М.: Димитрейд График Групп, 2007.
4. Бахидзе ЕВ. Опухоли яичника у беременных. Журн. акушерства и женских болезней. 2011;LX (3): 190-6.
5. Ильина ЛМ. Рак яичников: новое в диагностике и лечении. Информационное письмо ассоциации гинекологов-эндокринологов России №11 от 3004-2011.
6. Краснопольский ВИ, Логутова Л.С., Буянова СН. и др. Хирургическая и акушерская тактика при сочетании беременности с опухолями половых органов. Акуш. и гинекол. 2002; 5:41-5.
7. Магнитская НА Диагностика и лечение образований яичников у беременных. Автореф. дис.... канд.мед. наук.М, 2012.
8. Савельева ГМ, Бреусенко ВГ, Соломатина АА Диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников. Рос. вестн. акуш.-гине-кол. 2005; 6:53-61.
9- Урманчеева АФ. Опухоли яичника (клиника, диагностика и лечение). Под ред. АФУрманчеевой, Г.ФКутушевой, ЕАУльрих. СПб: Н-Л, 2012. 10. Aggarwal P, Kehoe S. Ovarian tumors in pregnancy: a literature review. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 155:119-2411. Anton C, Carvalho FM, Oliveira EI et al. A comparison of CA125, HE4, risk ovarian malignancy algorithm (ROMA), and risk malignancy index (RMI) for the classification of ovarian masses. Clinics 2012; 67:437-41.
12. Behtash N, Karimi Zarchi M et al. Ovarian carcinoma associated with pregnancy: a clinicopathologic analysis of 23 cases and review of the literature. BMC Pregnancy Childbirth 2008; 8:3-10.
13. Dodge JE, Covens AL, Lacchetti C et al. Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012; 126:157.
14. Fung ET. A recipe for proteomics diagnostic test development: the OVA1 test, from biomarker discovery to FDA clearance. Clin Chem 2010; 56 (2): 327-29.
15. Geomini P, Kruitwagen R, Bremer GL et al. The accuracy of risk scores in predicting ovarian malignancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2009; 113:384.
16. Hakansson F, Hodgall EV, NedergaardL et al. Risk of malignancy index used as a diagnostic tool in a tertiary centre for patients with pelvic mass. Acta Obstet GynecolScand 2012;91:496-502.
17. Han S, Lotgerink A, van Calsteren K et al. Physiologic variations of serum markers in gynecological malignancies during pregnancy: a systematic review. BMC Medicine 2012; 10:86.
18. Hoover K, Jenkins TR. Evaluation and management of adnexal mass in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011; 97-102.
19. Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer 2009; 100:1315-9
20. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer
J Clin 2011; 61: 69- *
21. Kadija S, Stefanovic A, Jeremic K et al. The utility of human epididymal protein 4, cancer antigen 125, and risk for malignancy algorithm in ovarian cancer and endometriosis. Int J Gynecol Cancer 2012; 22:
238-4422. KarlsenMA, Sandhu N, Hodgall C et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer patients with pelvic mass. Gynecol Oncol 2012; 127:379-83.
23. Kumari I, Kaur S, Mohan H, Huria A. Adnexal masses in pregnancy: a 5-year review. AustNZ J Obstet Gynaecol 2006; 46:52-4.
24. Leiserowitz G, Xing G et al. Adnexal masses in pregnancy: how often are they malignant? Gynecol Oncol 2006; 101:315-21.
25. Lin J, Qin J, Sangvatanakul V. Human epididymis protein 4 for differential diagnosis between benign gynecologic disease and ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 167 (1): 81-5.
26. Moore LE, Fung ET, McGuire M et al. Evaluation of apolipoprotein A1 and posttranslationally modified forms of transthyretin as biomarkers for ovarian cancer detection in an independent study population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15:1641.
27. Moore RG, Miller MC, Disilvestro P et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk of ovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass. Obstet Gynecol 2011; 118:280-8.
28. Moore RG, Miller MC, Eklund EE et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:349-54.
29. Nosov V, Su F, Amneus M et al. Validation of serum biomarkers for detection of early-stage ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 639.
30. Runowicz CD, BrewerM, GoffB, Barss VA Management of ovarian cancer in pregnant women; http://www.uptodate.com /contents/
31. Sarandakou A, Protonotariou E, Rizos D. Tumor markers in biological fluids associated with pregnancy. Crit Rev Clin Lab Sci 2007; 44: 151.
32. Ueland FR, Li AJ, GoffB, Falk SJ. Serum biomarkers for evaluation of an adnexal mass for epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, orperi-toneum. http://www.uptodate.com /contents/
