CC BY
26
¡[vL^j Вестник АГИУВ № 1, 2014
АГ/УВ
УДК 616.1-022.6:551.52
К. Б. Курманова, д.м.н., проф., А. М. Курманова, к.м.н.
Алматинский государственный институт усовершенствования врачей Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
г. Алматы
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАТУРАЛЬНОГО ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ (обзор литературы)
АННОТАЦИЯ
Выполнен обзор литературных источников, опубликованных в международных научных изданиях. Приведены данные по эффективности и переносимости альфаферона при хроническом гепатите В и С. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит, альфаферон.
До настоящего времени проблема терапии хронической HBV- и IICV-инфекций является окончательно неразрешенной и чрезвычайно актуальной. В связи с этим в современной гепатологии широко применяют новые подходы, принципы и способы лечения больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ). Основные средства терапии ХВГ - интерфероны (INF) [1, 2], которые тормозят репликацию вирусов гепатита В и С (IIBV, HCV). Интерфероны являются питокинами, а по химической структуре - гликопротеинами, и обладают противовирусными, иммуномодулируюшими и антипроли-феративными свойствами. Существуют 2 главных типа интерферонов:
• I тип - это -а, -ß, -0) и -х, которые продуцируются моноцитами, макрофагами, лимфо-цитами-0, а также фибробластами. Они оказывают преимущественно противовирусное действие благодаря блокированию синтеза нуклеиновых кислот вирусов, снижению их онкоген-ных свойств, увеличению иммуноцитогоксич-ной активности, направленной на пораженные вирусом геиатоциты, а также уменьшению фибринообразования.
• II тип - это INF-?, продуцируемые активными T-лимфоцитами, которые обладают выраженными иммуномодулируюшими свойствами при незначительной противовирусной активности.
Для противовирусной терапии инфицированных вирусом гепатита С используют преимущественно INF-a. Нативный! NF-anl (Wellieron®) - один из первых интерферонов, который был применён для лечения вирусной инфекции.
Более совершенной формой лейкоцитарного интерферона является LeINF-an3 (Alfaferon®, Alfa Wassermann), получаемый из лейкоцитов здоровых доноров, состоящий из 18 подтипов человеческого INF-a 2а, 2Ьи 2сс молекулярной массой 17-27 kDa. Их процентное соотношение аналогично природному. Соответствие интерферонов, которые входят в состав альфаферона, интерферонам, синтезированным клетками в физиологических условиях, составляет 75-85 %. Le-INF-апЗ метаболизируется преимущественно в клетках-мишенях, лишь незначительное его количество выводится почками. Поскольку период полувыведения препарата составляет 18-36 ч, его назначают каждые 48 ч [3]. Особенностью Le-INF-апЗ является отсутствие образования антител к интерферонам, в том числе нейтрализующих.
При ХВГ-С противовирусная эффективность пегилированных форм альфа-интерферона (peg-INF) в сочетании с рибавирииом составляет 40-60 %. Пегилированные интерфероны состоят из частиц рекомбинантного INF-a и молекул полиэтиленгликоля, который обеспечивает
поддержание высокой концентрации препарата в крови в течение нескольких сугок, что позволяет применять препарат 1 раз в неделю.
Однако в терапии ХВГ-С остается много спорных позиций, связанных как с недостаточной эффективностью терапии peg-INF, так и с высокой частотой побочных эффектов ре§-1ЫР, что требует преждевременной отмены препарата. У некоторых категорий пациентов большая длительность действия ред-ПЧР является скорее недостатком, чем преимуществом. К таким категориям относятся пациенты, находящиеся на гемодиализе, пациенты с гемофилией, пациенты с циррозом печени, пациенты с высоким риском прогнозированной лейкопении и тромбоцигонении в процессе предстоящего лечения. Установлено, что противовирусная эффективность ЮТ-а Зп сопоставима с эффективностью остальных интерферонов, но имеет лучший профиль безопасности. На сегодняшний день проведено более 500 клинических исследований применения альфаферона в лечении ХВГ-С, в том числе одна греть из них -при комбинированном применении с рибавири-ном. Данные, опубликованные в международных научных изданиях, свидетельствуют о том, что Ье-ГЫР-а обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с другими рекомби-нантными а-интерферонами (гЮТ-а). Эффективность и переносимость терапии с применением альфаферона в сочетании с рибавирином изучена:
- у первичных пациентов с НСУ,
- у пациентов с рецидивами после завершения лечения другим ПЧР-а,
- у пациентов, не ответивших на предыдущий курс лечения другим ПМР-а.
В этих исследованиях выявлен лучший устойчивый вирусологический ответ (УВО) при комбинации альфаферон + рибавирин у первичных пациентов по сравнению с гЮТ-а (47 и 33 % соответственно) при длительности курса лечения 24 недели. Продемонстрирована четкая взаимосвязь между УВО и генотипом НСУ. Альфаферон более эффективен при НСУ генотипа 2 и 3 - 10-25 % в монотерапии и 41-81 % - при применении комбинации альфафе-рон+рибавирин по сравнению с 8 % в монотерапии и 36-42 % в комбинированной терапии при НСУ 1 генотипа. При естественном течении НСУ-инфекции риск перехода острой фазы в хроническую составляет 50-84 % больных [4].
Н. Nomura et al. [5] получили стойкий вирусологический ответ (СВО) на лечение INP-апЗ в 87 % больных острым вирусным гепатитом С. При этом не было зафиксировано необходимости в отмене терапии или снижении дозы препарата. D. М. Simon et al. [6] одними из первых провели многоцентровое исследование по оценке противовирусной эффективности и побочных эффектов INF-апЗ у больных ХГС. Из обследованных 57 % были заражены генотипом 1 НСУ-инфекции, остальные - генотипами 2 и 3. Недельная доза INF-апЗ составляла 30 млн. МО. Через 48 недель терапии СВО был достигнут у 24 % пациентов.
Т. Lapinsky et al., М. Dibovska, R. Flysyak [7] оценивали эффективность, переносимость, частоту побочных действий альфаферона у 24 больных (8 женщин и 16 мужчин, средний возраст 47 лет), инфицированных вирусом С, которым не было показано лечение иегилирован-ными интерферонами.
Противопоказаниями к применению пегили-рованных интерферонов были:
- цирроз печени со значительной тромбо-цитопенией (11 чел.);
- состояние после перенесенного ишеми-ческого инсульта с развитием гемипареза (1 чел.);
- лейкопения (3 чел.);
- предыдущая непереносимость пегилиро-ванного интерферона INF-a (9 чел.).
Инфицирование генотипами 1, 3, 4 НСУ-инфекции подтверждено соответственно у 16 (66,5 %), 3 (12,5 %) и 5 (21 %) больных. Лечение пациентов проводили INF-a Зп (Alfaferone®, AlfaWassermann) в дозе 9 млн. МО/неделя (в 3 приёма), а также рибавирином (Meduna®, AlfaWassermann) в дозе 800-1200 мг/сут. в зависимости от массы тела. Терапия проводилась на протяжении 6 мес. независимо от генотипа, а при печеночной недостаточности - на протяжении 12 мес. Оценку эффективности проводили через 24 недели после завершения лечения. В процессе лечения альфафероном у всех больных наблюдалось уменьшение активности аланинаминогран-сферазы (AJIT). СВО получен у 7 из 24 больных (29 %). У остальных отмечено снижение виремии в среднем от 1,5 х 106 (±2,5 х 106) до 2,6 х 103 (±6,1 х 103) МО/мл. СВО отмечен у 4 больных (17 %) генотипом 1. Среди 11 пациентов с циррозом печени элиминация HCVRNA
АГИУВ
подтверждена в 2-х случаях (18 %). У остальных средняя виремия уменьшилась от 3,9 х 105 (±8,9 х 105) до 4,1 х 103 (±8,9 х К)3) МО/мл. Ни в одном случае не возникла необходимость в досрочном прекращении лечения или в уменьшении дозы препарата. В течение первых 4 недель лечения ПЧР-а Зп у 50 % пациентов наблюдался гриппоподобный синдром. В дальнейшем он развился у 8 % больных. Не было выявлено изменений в месте инъекций, отсутствовали симптомы депрессии. Так, лишь у 13 % пациентов подтверждена эмоциональная лабильность. Наименьшее количество нейтрофилов, выявленное у больных с циррозом печени в начале терапии ЛМР-а Зп, составляло 960/мкл, тромбоцитов - 66000/мкл. Перед лечением среднее количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в крови больных циррозом печени было более низким в сравнении с больными гепатитом С без цирроза. Через 6 мес. лечения количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов изменилось несущественно, а их снижение у больных циррозом печени было меньшим, чем у больных без цирроза.
В исследованиях О. ОНэоувка, \¥. На1о1а установлены меньшая частота и тяжесть побочных действий при лечении альфафероном в сравнении с другими препаратами интерферона [8].
В период 2002-2005 гг. наблюдались 25 пациентов (6 женщин, 8 мужчин, средний возраст 38 лет; И детей в возрасте 9-17 лет, средний возраст 12,5 лег), инфицированных НВУ и/или НСУ Альфаферон назначался по 3 МО 3 раза в неделю. Лечение применено 2-м больным с острым вирусным гепатитом С в течение 24 недель. У 11 больных ХГС применена терапия, комбинированная с рибавирином, который дозировали в зависимости от массы тела. Лечение длилось в зависимости от терапевтического эффекта 12-48 недель. Из пролеченных альфафероном 10 пациентов, имевших хроническую НВУ-инфекцию, получали препарат в дозе 6 МО 3 раза в неделю в течение 24 недель. Лечение человеческим интерфероном по 3 МО 3 раза в неделю и рибавирином проведено 2-м больным с коинфекцией -НВУ+НСУ Лечение длилось 48 недель. В 6 случаях выбор человеческого интерферона был обусловлен предыдущей неэффективной терапией. В эту группу входили 4 пациента с ХГС и 2 пациента - с ХГВ. Больным, зараженным
НСУ-инфекцией, предварительно применяли рекомбинантный интерферон, а у инфицированных НВУ - ламивудин. В 3-х случаях в процессе лечения вследствие плохой переносимости рекомбинантный интерферон был заменён альфафероном, что позволило завершить терапию. В эту группу входил 1 пациент с ХГС и 2 инфицированных НВУ+НСУ. В 16 случаях этиологическое лечение применено впервые. Альфаферон хорошо переносился. Среди побочных действий чаще наблюдали гриппоподоб-ные реакции (9 больных) и расстройства психики (8 случаев) в виде чрезвычайной раздражительности, депрессии, агрессии и бессонницы. У 2-х пациентов эти расстройства стали причиной прерывания лечения. Выявленные до лечения лейкопения и тромбоцитонения существенно не изменились в процессе терапии альфафероном, и не возникло необходимости в прерывании лечения. Количество тромбоцитов в крови менее 50 тыс. в 1 мл не было противопоказанием к применению лейкоцитарного интерферона. Из 2-х пациентов с острым вирусным гепатитом С у одного была достигнута эрадикация НСУ, у другого лечение было прервано из-за появления побочного действия. В группе больных ХГС у 5 из 11 пациентов достигнут СВО, в том числе у 2-х пациентов, которые ранее без эффекта лечились рекомби-нантным интерфероном, а также у пациента, которому в процессе лечения проведена замена рекомбинантного интерферона на альфаферон в связи с побочными реакциями на предыдущий интерферон. Несколько ниже оказалась эффективность лечения у больных ХГВ и ХГВ+ХГС. У 1-го пациента с ХГВ произошла сероконверсия 11ЬеА«/'апЦПЬе, а также получен отрицательный результат на наличие НВУОЫА, у 2-х НЬеА§ - отрицательных пациентов достигнут СВО. У остальных больных была применена другая методика лечения (рекомбинантный интерферон и ламивудин) без существенного эффекта. Однако ни у одного из двух больных, инфицированных НВУ+НСУ, не удалось достичь терапевтического эффекта.
В лечении ХВГ, как и других заболеваний, именно первичная терапия является наиболее эффективной. В то время как эффект от последующих курсов противовирусного лечения, как правило, худший. Неэффективность терапии у больных ХВГ способствует развитию цирроза
печени, каждый год персистенции ИВУ и НСУ увеличивает риск печеночной недостаточности или развития первичного рака печени.
Ь. Вспусцпи с! а1. [9] в ходе 7,5-летнего наблюдения больных циррозом печени вирусной этиологии подтвердили развитие печеночной недостаточности у 35 % инфицированных вирусом гепатита В, у 31 % - вирусом гепатита С и у 53 % - вирусом гепатита В и С [9]. У 26 % инфицированных пациентов развился рак печени. Эти результаты являются обоснованием для необходимости проведения противовирусной терапии всем больным ХГВ и ХГС, в том числе и лицам с компенсированным циррозом печени вирусного происхождения.
Э. Ко21е1е\УЮ2 ег а1. [10] исследовались 23 пациента (15 женщин и 8 мужчин) в возрасте 17-68 лет (средний возраст 52 года) в 2003-2008 гг. с целью оценки эффективности и безопасности применения натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) в комбинации с рибавирином у больных с циррозом печени, связанным с ВГС. При этом 17 пациентов относились к классу А по тяжести печеночной недостаточности согласно классификации Чайлд-Пью, 6 пациентов - к классу В. У 17 пациентов определялся генотип 1Ь, у 6 - генотип ЗаИС'У, 13 пациентов получали лечение впервые. У 8 пациентов терапия по поводу цирроза печени проводилась повторно, а в 2-х случаях предыдущий курс лечения был прерван из-за побочных реакций после применения пегилированного интерферона (ПЭГ-интер-ферона). Лечение продолжалось в течение 48 недель независимо от генотипа НСУ Параметром оценки биохимической эффективности была нормализация активности АЛТ (<40 ед./л), критерием вирусологической эффективности -неопределяемая вирусная нагрузка в плазме крови, которые измерялись непосредственно после окончания лечения (ПВО) и после 6-ме-сячного периода наблюдения (УВО). Терапевтическая безопасность оценивалась путем мониторинга побочных эффектов лечения. Повышенный уровень АЛТ до начала лечения был обнаружен у 20 из 23 пациентов. Во время терапии нормализация уровня АЛТ была достигнута у 50 % из них, а через 6 мес. она сохранялась у 9 из 20 пациентов. ПВО был достигнут у 6 из 19 пациентов и УВО - у 3 больных. Наиболее часто выявляемыми побочными эффектами были легкие психические
расстройства (у 12 пациентов). Тромбоцигопе-ния и лейкопения, имевшиеся до начала лечения, во время лечения не усиливались. Тяжелые побочные эффекты, вызванные применением исследуемого препарата и приведшие к прекращению лечения, были выявлены у 3-х больных (инфекция мочевыводящих путей, депрессия, миастения), из них 2 больных относились к классу А по классификации Чайлд-Пью и 1 больной - к классу В. У 1-го пациента лечение было прекращено в связи с развитием гепагоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Таким образом, авторами сделаны следующие выводы:
1. Лечение натуральным лейкоцитарным интерфероном альфа (альфафероном) в комбинации с рибавирином у больных с циррозом печени, связанным с ПСУ, представляется безопасным терапевтическим методом.
2. Альфаферон, применяемый у пациентов с тромбоцитопенией и нейтропенией, не обострял эти гематологические нарушения и показывал высокую безопасность.
3. Альфаферон хорошо переносится пациентами как класса А, так и класса В по шкале Чайлд-Пью.
Ь. Е. Ас1шоШ е1 а1. [11] анализировали результаты лечения Ье-ШБ-а и рибавирином пациентов ХГС с низкой толерантностью к ре§-ОЧР. В исследование были включены 25 пациентов с ХГС. Генотип 1 вируса гепатита С установлен у 80 %, а цирроз - у 68 % больных. У 13 пациентов (52%) наблюдалась громбо-цитопения. Ье-ЮТ-а вводился в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю плюс рибавирин по 800 или 1000 мг/день при 2/3-м и 1-м генотипах вируса гепатита С соответственно. Курс лечения составил 48 недель. После окончания терапии за больными наблюдали еще 24 недели. Комилайенс лечения считался удовлетворительным, если пациент получал 80 % запланированного объёма терапии. В общей сложности 22 больных (88 %) завершили полный курс лечения с Ье-ШР-а. Заслуживает внимания тот факт, что побочные эффекты, которые вызвали прекращение лечения, отмечены только у 3-х пациентов при приёме Ье-ПЧ'Р-а (р<0,001) (у 2-х развились тревога и депрессия, у 1-го -гематологическая токсичность: тромбоцитопе-ния 3-й степени - 34 000 клегок/мкл). При лечении peg-INF лечение прекращено у 12 пациентов: у них развилась тромбоцитопения
АГИУВ
3-й степени (>10 ООО и <50 ООО клеток/мкл). наблюдаемых при назначении этих двух раз-
В таблице приведено сравнение распрост- ных видов INF. раненности и тяжести побочных эффектов,
Встречаемость и тяжесть побочных эффектов, наблюдаемых во время лечения 1.е-1ЫР-а, у 25 пациентов, ранее плохо переносивших терапию ред-1РЫ
Побочный Peg-INF Le-INF
эффект' встречаемость, % тяжесть2 прекращение лечения встречаемость, % тяжесть прекращение лечения
ОРЗ-подобный синдром 18 (72) 1 (4) Л/У Т Нет Да 17 (68) Л/У Нет
Слабость, потеря веса/головная боль 10(40) 6 (24) т л Да Нет 5 (20) Л/У Нет
Анемия 8 (32) У Нет 7 (28) У Нет
Тревога/депрессия 4 (16) 1 (4) т л Да Нет 2 (8) 1(4) т л Да Нет
Тромбоцитопения 12 (48) 3 (12) т Л/У Да Нет 1 (4) 4 (16) т л Да Нет
Нейтропения 2 (8) 4 (16) т Л/У Да Нет 1 (4) 2 (8) т л Да Нет
Тиреоидит 1 (4) Да -
Антиядерные антитела 2 (8) Л/У Нет 1 (4) л Нет
Декомпенсация функции печени (асцит) 1 (4) У Да -
Примечания: Л/У - легкий/умеренный; Т-тяжелый; 'у одного пациента могло наблюдаться более 1-го побочного эффекта; 2легкий побочный эффект: симптомы не влияют на выполнение ежедневных навыков; умеренный побочный эффект: симптомы влияют на выполнение ежедневных навыков; тяжелый побочный эффект: развиваются симптомы, которые делают невозможным выполнение ежедневных навыков, требуют прекращения лечения и в конечном счёте выполнения дополнительных вмешательств, направленных на предотвращение развития стойких нарушений или повреждений.
Как видно из приведенных данных, назначение Ьс-1№-а приводило к значительно меньшей гематологической токсичности по сравнению с peg-INF (4 и 48 % соответственно; р<0,02). Общая частота УВО - 32%, которая среди пациентов с циррозом и хроническим гепатитом составила соответственно 24 и 50 %. Как и ожидалось, эффективность лечения была существенно выше среди пациентов, инфицированных 2- и 3-м генотипами вируса гепатита С, чем среди инфицированных 1-м генотипом (60 против 25 % соответственно).
Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что назначение Ье-ЮТ-а может быть эффективной терапевтической альтернативой у пациентов с ХГС, плохо переносящих лечение peg-INF. По мнению авторов,
более высокая переносимость Ье-ЮТ-а связана с тем, что он включает в себя множество молекулярных разновидностей.
А. ¡асоЬеШв ег а1. [12] изучали эффективность и побочные действия пегилированного ЮТ-а у 66 больных с циррозом печени. В процессе интерферонотерапии 4 больных умерли из-за ухудшения функционального состояния печени. В связи с этим до применения гЮТ необходимо более тщательно оценивать функциональное состояние печени.
ЮТ'-а Зп может быть препаратом выбора для лиц с противопоказаниями к лечению пе-гилированными ЮТ-а [13]. Установлено, что терапия ЮТ-а Зп вызывает меньшее число побочных реакций, чем лечение ре§-1№, улучшая функциональное состояние печени. В срав-
нителыюм исследовании, в котором оценивался профиль гематологической безопасности альфаферона у 72-х пациентов и rINF - у 204-х пациентов, показана достоверно меньшая частота развития тромбоцитопении и лейкопении в группе альфаферона но сравнению с ре-комбинантным интерфероном (rINF).
Примерно в 25 % случаев причина неудач в лечении хронического вирусного гепатита кроется в образовании нейтрализующих антител к интерферону. В сравнительных исследованиях, в которых изучалась частота обнаружения нейтрализующих антител к различным подтипам INF-a (INF-a2a, INF-a2b и лейкоцитарный INF-a) на 3-м месяце лечения ХГС частота появления нейтрализующих антител при использовании INF-a2a достигает 20 %, INF-a2b - 7 %, тогда как Le-INF-a (альфафе-рон) - 0 %. Более того, Т. Santantonio et al. установили дополнительно положительное влияние альфаферона на снижение уровня уже существующих противоинтерфероновых антител в сыворотке больных, пролеченных ранее пе-гилироваанным INF-a [14].
М. Malaguamera et al. считают, что альфа-ферон можно использовать у лиц, инфицированных HCV с наличием антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA) аутоан-тител, наличием аутоантител к гладкой мускулатуре (ASMA), а также микросомного антигена печеночных и почечных клеток (LKM) [15].
Развитие неврологических и психиатрических побочных эффектов (депрессии) на фоне проводимого лечения ХГС различными модификациями "коротких" интерферонов имеет огромное медико-социальное значение. В сравнительном исследовании 90 пациентам был назначен альфаферон. Через 6 мес. лечения ни у одного пациента не наблюдались тяжелые неврологические и психиатрические нарушения, связанные с применением альфаферона [16].
Препаратами выбора для лечения ХГС и далее остаются пегилированные INF-a. Тем не менее, когда лечение этими препаратами невозможно, безопасной альтернативой является применение альфаферона. Причем этот препарат должен использоваться в тех ситуациях, где зафиксирована его лучшая перено-
симость у пациентов, ранее прервавших лечение другими INF в связи с непереносимостью. У пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на лечение rINF, а также находящихся на гемодиализе, страдающих гемофилией, циррозом печени, высоким риском прог нозируемых лейко- и тромбоцитопении в ходе предстоящего лечения [17].
Таким образом, данные многочисленных научных работ позволяют сделать вывод, что преимущества альфаферона перед другими INF-a заключаются в лучшей субъективной переносимости препарата, достоверно меньшей частоте побочных эффектов при сопоставимой или более высокой противовирусной активности.
Целесообразность применения препарата альфаферона обусловлена следующими его свойствами, а именно:
- наличием множества подтипов INF-a. Различные, подобные эндогенным, подтипы интерферонов в препарате альфаферон обладают различной противовирусной активностью, способностью стимулировать клетки природных киллеров и ингибировать клеточный рост. Результаты экспериментальных исследований подтвердили, что смесь подтипов INF-a обладают большей биологической активностью по сравнению с индивидуальными компонентами;
- отсутствием иммуногенности. В клинических исследованиях было показано, что альфаферон может восстанавливать терапевтический вирусологический ответ у пациентов, у которых развилась резистентность к рекомби-нантным INF-a, обусловленная выработкой антител;
- эффективностью, сравнимой с другими препаратами INF-a. В случаях первичных пациентов, а также пациентов с рецидивами и отсутствием ответа на предшествующий курс лечения препаратами INF-a;
- наименьшей токсичностью среди всех препаратов INF-a, а также способностью альфаферона восстанавливать способность к вирусологическому ответу на лечение у пациентов, лечение которых было прекращено из-за тяжелых побочныхэффектов или недостаточного эффекта.
АГИУВ
ЛИТЕРАТУРА
1 Gish R. G., GadanoA. С. Chronic hepatitis В: current epidemiology in the Americas and implications for management // J. Viral Hepat. - 2006. - V. 13. - P. 787-798.
2 Sy T. Jamal M. M. Epidemiology of hepatitis С virus (HCV) infection //Int. J. Med. Sci. - 2006. - V. 3.' - P. 41-46.
3 Halota IV., Pawlowska M, Andrejczyn M. Interferonyalfa w leczeniu przewleklychzakazcn IICV// Przeglad Epidemiologiczy. - 2004. - V. 58. - S. 405-411.
4 Balan V. et al. A phase I/I 1 study evaluating escalating doses of recombinant human albumin-interferon-alpha fusion protein in chronic hepatitis С patients who have failed previous interferon-alpha-based therapy/7 Antivir. Ther. - 2006. - V. 11. - P. 35-45.
5 Nomura H. et al. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial // Hepatol. - 2004. - V. 39. - P. 1213-1219.
6 Simon D. M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with interferon alfa-3n: a multizenter, randomized, open-label trial // Hepatol. - 1997. - V. 25. - P. 445-448.
7 Lapinsky Т., Dibovska M, Flysyak R. Human leukocyte interferon-alfa (INF-a n3) in treatment the patients with chronic HCV-hepatitis // Twoje Zdrowie. - 2008. - № 1.
8 Dibovska D.. Halota W. Interferon-alpha in clinical practice // Przeglad Epidemiologiczy. - 2007; 6: 17-22.
9 Benvegnu L. et al. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective studi on the incidence and hierarchy of major complications // Gut. - 2004. - V. 53. - P. 744-749.
10 Kozielewicz D., Dybowska D., Halota В., Drozdz. Natural leukocyte interferon alpha is well tolerated by patients with IlCV-related cirrhosis and coexisling thrombocytopenia andleucopenia // J. infection. - 08/07/2011. Clinical Article.
11 Adinolfi L.E., Durante-Mangoni E., Salzillo M, Marrone A., Tripodi M.-F., Restivo L., Merola A., Zampino R., Ruggiero G. Leukocyte interferon-alpha and ribavirin for treatment of chronic hepatitis С patients intolerant to pegylated-interferon // Intern Emerg Med. 2009; 4:485-90.
12 Iacobellis A. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis С virus and decompensated cirrhosis: a controlled study // J. Hepatol. - 2007. - V. 46. - P. 206-212.
13 Tripi S. et al. Leucocyte interferon-alpha for patients with chronic hepatitis С intolerant to other alpha-interferons// Biodrugs. - 2003. - V. 17. - P. 201-205.
14 Santantonio T. et al. Neutralizing antibodies to interferon alpha in a chronic hepatitis С patient non-responder to pegylated interferon // J. Hepatol. - 2006. - V. 45. - P. 759-761.
15 Malaguamera M. et al. Intravenous immunoglobulin plus interferon-alpha in autoimmune hepatitis С // Biodrugs. - 2004. - V. 18. - P. 63-70.
16 Анастасий И. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства аль-фаферон. - 2009. - № 4 (60).
17 Голубовстя О. А. Возможности применения человеческого лейкоцитарного итггерферона в лечении хронического гепатита С // Клиническая инфекгология и паразитология. - 2012. - №2. - С. 123-129.
ТУЙ1Н
Б^л мак;алады созылмалы В жэне С гепатип кезшде Альфаферонныц тшмдшп жэне тбз1мдьпп бойынша мэлтметтер бершген халыкаралык гылыми басылымдарда жарияланган эдебиеперге шолу жасалады.
Т\й1нд1 сездер:созылмалы вирусты гепатит, альфаферон.
SUMMARY
It is a review of international reference sourceson efficiency and tolerance ofAlfaferon atchronic hepatitis В and C.
Key words: chronic virus hepatitis, natural leukocyte interferon alpha.
