CC BY
374
Использование монтелукаста (Синглона) - новая стратегия лечения аллергических заболеваний
Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Vasilevski I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Use montelukast (Singlon) - new strategy treatment of allergic diseases
Резюме. Приведены современные данные по использованию нового перспективного лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, аллергического ринита, рецидивирующей крапивницы) - ингибитора лейкотриеновых рецепторов - монтелукаста. Рассматривается применение в клинической практике дженерика - Синглона.
Ключевые слова: аллергические заболевания, лечение, ингибитор лейкотриеновых рецепторов, Синглон.
Summary. In the article on the basis of published data and our own experience shows the current data on the use of a promising new drug for the treatment of allergic diseases (asthma, allergic rhinitis, recurrent urticaria) - an inhibitor of leukotriene receptor - montelukast. To this end consider the application in clinical practice generic -Singlon.
Keywords: allergic diseases, treatment, an inhibitor of leukotriene receptors, Singlon.
По данным ВОЗ, более 40% населения планеты страдает различными аллергическими заболеваниями: бронхиальной астмой (БА), атопическим дерматитом (АД), аллергическим ринитом (АР), конъюнктивитом, поллинозом, различными проявлениями пищевой и лекарственной аллергии. Прогнозируется дальнейший рост числа аллергических заболеваний, т.е. речь уже может идти о неинфекционной пандемии. Согласно Европейской белой книге по аллергии, в Европе аллергией на 1999 год в целом страдал каждый третий ребенок, каждый десятый - имел бронхиальную астму [26]. По данным Всемирной организации по аллергии (WAO, White Book on
Allergy 2011-2012: Executive Summary) [39], распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофические масштабы, причем как в развитых, так и в развивающихся странах. Чрезвычайно серьезной стала проблема аллергии в детском возрасте - за последние 20 лет рост ее распространенности у детей выражен в особенной степени.
Почему аллергические заболевания должны рассматриваться как глобальная проблема общественного здравоохранения? Эксперты Всемирной организации по аллергии констатируют следующие факты [39]:
1. Все чаще встречается поливалентная сенсибилизация, аллергия
становится полиорганной; высокая заболеваемость повышает нагрузку на службы здравоохранения.
2. Согласно прогнозам, масштабы аллергии будут расширяться вследствие продолжающегося загрязнения воздуха и глобального потепления. Эти изменения в окружающей среде повлияют на содержание пыльцы, численность популяции жалящих насекомых и плесневых грибов, являющихся значимой причиной аллергии.
3. Во многих странах борьба с аллергией носит вариабельный и фрагментарный характер, что приводит к ухудшению качества жизни и повышению заболеваемости и смертности, а также сопряжено со значительными финансовыми затратами.
Аллергические заболевания респираторного тракта являются одной из наиболее острых проблем в повседневной медицинской практике. Их широкая распространенность, ранняя манифестация, большое число осложнений, резистентность к базисной терапии, а также большие экономические затраты на лечение вывели аллергические заболевания в число наиболее значимых социальных болезней.
Аллергическая реакция - вторичная иммунная реакция, развивающаяся после попадания в организм антигена (аллергена). Первая стадия аллергической реакции - иммуноло-
гическая, в ходе которой аллерген соединяется с антителом или с сенсибилизированными лимфоцитами. Вторая стадия - патохимическая, запускается после этого взаимодействия и сопровождается выделением медиаторов из клеток. Третья стадия - патофизиологическая, или стадия клинических проявлений, в этой стадии медиаторы повреждают органы и ткани, что ведет к нарушению их функций. В табл. 1 приведены данные о медиаторах при аллергических заболеваниях [7].
Наряду с ведущей ролью гиста-мина чрезвычайно важную роль в развитии АЗ играют липидные медиаторы аллергии - лейкотриены (ЛТ) (табл. 1). Установлено, что лейко-триены занимают ключевое место в патогенезе широкого спектра воспалительных заболеваний, включая БА, АР АД, крапивницу, аллергический конъюнктивит, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой системы, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, рак и др. [7, 9, 28]. Есть веские основания полагать, что существуют значительные генетические особенности метаболизма ЛТ приводящие к возникновению астмы и других аллергических заболеваний и обусловливающие индивидуальный фармакологический ответ на лечение лекарственными средствами нового класса - антагонистами лейкотрие-
Таблица 1 Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний
заболевание и симптомы Патофизиологический механизм Предполагаемые медиаторы
Аллергический ринит
Зуд Заложенность носа Чиханье Ринорея Неспецифическая гиперреактивность Стимуляция нервных окончаний Отек слизистой Стимуляция нервных окончаний Стимуляция секреции слизи Поздняя фаза ответа Гистамин (Н1), простагландины Гистамин (Н1-), кинины, ЛТС4, ЛТЕ4 Гистамин (Н1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Гистамин (Н1-): прямое действие и через мускариновый эффект; ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Эйкозаноиды,хемокины
Бронхиальная астма
Приступ удушья Бронхоспазм Отек слизистой Гиперсекреция слизи Поддержание аллергического воспаления Гистамин (Н1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ПГО2, тромбоксан А2, ФАТ Гистамин (Н1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ПГЕ2, ФАТ, брадикинин Гистамин (Н1-, Н2-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, эйкозаноиды, ПГ-генерируюший фактор Хемокины для эозинофилов, ЛТВ4, ФАТ
Крапивница
Отек Гиперемия Зуд Повышение проницаемости сосудов Вазодилатация Стимуляция нервных окончаний Гистамин (Н1-), ПГО2, ФАТ брадики-нин, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Гистамин (Н1-), ПГ ФАТ, брадикинин Гистамин (Н1-)
новых рецепторов (модификаторов лейкотриенов) [6, 16, 40]. Источником ЛТ является арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А2 в результате воздействия на мембрану клеток различных повреждающих агентов. ЛТ образуются в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути
с участием клеток воспаления (поли-морфноядерных лейкоцитов, базо-филов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов) [13, 14, 31].
В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыли новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лейкотриенами. Вскоре было обнаружено, что меди здоровье 6 2014
ленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS-A), открытая ранее, состоит из трех цистеинил-содержащих лейкотриенов: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Лейкотриены синтезируются под воздействием специфических стимулов: иммуноглобулинов Е, иммуноглобулинов G, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. ЛТ - жирные кислоты, имеющие в положении 5 гидрокси-группу, в положении 6 - несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глу-татион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4). ЛТ вырабатываются эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, мо-нонуклеарами, тучными клетками, базофилами [38].
В Международных рекомендациях по лечению астмы и аллергического ринита (GINA, PRACTALL, ARIA) антилейкотриеновые препараты представлены как альтернатива в определенных клинических ситуациях назначаемым местно глюкокорти-костероидам (ГКС). Эффективность и безопасность антилейкотриеновых лекарственных средств доказаны в многочисленных исследованиях [14, 15, 27]. В Беларуси модификаторы лейкотриенов до сих пор назначаются редко, несмотря на большое число пациентов (детей и взрослых) с БА, АР и крапивницей, которым они показаны [7, 17].
Метаболические пути синтеза лейкотриенов представлены на рисунке, в скобках отмечены поражения дыхательных путей в результате их воздействия. В табл. 2 описаны основные биологические эффекты лейкотриенов.
Представления о лейкотриенах как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарств, получивших название «антилейко-триеновые субстанции» (антилейко-триеновые ЛС). Антилейкотриено-вые субстанции включают в себя: антагонисты рецепторов к цистеини-ловым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов. Среди новых препаратов, контролирующих течение БА, АР крапивницы,
Метаболические пути лейкотриенов (по K.G. Tantisira, J.M. Drazen, 2009)
Cyldselti рЬоегМчшч лЗ
JIUÍU'IIVIÜÍ '•ArjhUidOiiicui'lil ^^ынурлин
*
5-[. jpu^gmaíí-jlLÍ>ulin|; prutzin f Adhiiu i Ж
S'IJpaxyyciLL'vc {ЛМ1 :iii.L A!: i;m T
I jnjbulrijciic Л4 Ж
I<wkn|rl<i1( CJ S>nllii4 (Ajlhmi, AERI» I г; :ikL-Ir.-i-jiiz Л4 hydiüIase^AsíhinJh
I .l'ii ч.|н rÍL'üL1IjfuktiliiciiE Щ
Ж
Ltdlíoiriíflc CJr nd. LAiAúlnní TJ
Ж
(>1Л-1ч*ср1лг(АЕПП)
tyiLT-2 i«tp<.(AsihnuL AERDh *
(Air»flJ Smwift-ntuKlt eonsuid ion KuiimifiliLl пи;; iliOiL ÜJCIV4)
Таблица 2 | Основные биологические эффекты лейкотриенов
Эйкоза-ноид Биологическое действие
ЛТВ4 Является сильным хемотаксическим агентом для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Индуцирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, их агрегацию и дегрануляцию. Способствует аккумуляции лейкоцитов в тканях. Способствует секреции радикалов кислорода, лактоферрина и гидролитических ферментов нейтрофилами. Синергично с другими медиаторами увеличивает проницаемость сосудов (особенно в присутствии ПГЕ2). Способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам. Индуцирует сокращение легочной паренхимы (путем стимуляции освобождения ТхА2). Вызывает бронхоспазм. Участвует в иммунных реакциях.
SRS-A: ЛТ С4 ЛТ Д4 ЛТ Е4 Вызывает бронхоконстрикцию. Усиливает бронхоконстрикторное действие гистамина. Повышает секрецию слизи в бронхиальном дереве. Вызывает вазоконстрикцию. Повышает проницаемость системных сосудов (вследствие сокращения терминальных артериол и дилатации венул). Повышает проницаемость мелких сосудов. Участвует в иммунных реакциях.
5-ГЭТЕ 15-ГЭТЕ Вызывает вазоконстрикцию. Активирует нейтрофилы и эозинофилы. Стимулирует хемокинез и хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. Потенцирует освобождение медиаторов из тучных клеток. Повышает проницаемость сосудов. Стимулирует секрецию слизи
ЦХА4 ЦХВ Является антагонистом в отношении бронхоконстрикции, вызванной ЛТС4. Точно не установлено.
все более заметную роль в мире как средство базисной противовоспалительной терапии играют модификаторы лейкотриенов (в частности, монтелукаст) [8, 16, 23, 29].
Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:
1. Рецептор ЦТ1 к лейкотриенам
ЦТСЮ/Е4 - опосредует бронхокон-стрикторный эффект лейкотриенов.
2. Рецептор ЦТ2 к ЦТСЮ/Е4 - ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.
3. Рецептор ЦТВ4 - опосредует хемотаксический эффект лейкотри-енов.
Цистеиниловые ЛТ обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую мускулатуру
бронхов in vitro, до 1000 раз более сильным, чем гистамин, и вызывают другие эффекты, характерные для БА, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистеиниловые ЛТ к медиаторам бронхиальной обструкции дыхательных путей. Необходимо помнить, что даже при легкой форме БА в просвете и стенке дыхательных путей присутствуют тучные клетки и активированные эозинофилы. Эти клетки способны секретировать ци-стеиниловые лейкотриены [29, 38].
Концепция минимального пер-систирующего воспаления («Minimal Persistent Inflammation») является одним из ключевых понятий в аллергологии. Согласно этой концепции, аллергический воспалительный процесс имеет место постоянно (даже при полном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов. Минимальное персистиру-ющее воспаление характеризуется инфильтрацией воспалительными клетками (эозинофилами и ней-трофилами), а также экспрессией молекул адгезии [12, 22]. Видимая аллергическая симптоматика - это только «пик аллергического айсберга». Такие заболевания, как БА, АД и АР даже в период клинической ремиссии характеризуются наличием хронического воспалительного про-
цесса. Доказано, что при АР цистеиниловые лейкотриены в большей степени, чем гистамин, способствуют гиперплазии слизистой полости носа [24]. Механизм, посредством которого развивается носовая блокада при АР, как полагают, связан с активацией CysLT-1 рецептора [7] и значительным выделением оксида азота, что приводит к дилатации кровеносных сосудов и скоплению слизи в полости носа с последующей гиперплазией слизистой [34]. Поэтому пациенты должны получать противовоспалительную терапию не только в период острых клинических проявлений, но и на этапе реабилитации [4, 19].
Следует подчеркнуть тот факт, что с позиций клинической фармакологии подавление синтеза лейко-триенов как важнейших липидных медиаторов аллергии и блокаду их физиологического действия (см. табл. 1) невозможно осуществить с помощью глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. Отсюда вытекает непреложное условие новой стратегии рациональной патогенетической терапии АР, БА, крапивницы на современном этапе -использование ингибиторов рецепторов лейкотриенов, в частности монтелукаста [2, 32, 36]. Наиболее часто назначаемым антилейкотрие-новым препаратом в США и странах Европы является монтелукаст [35].
В отличие от зафирлукаста (другого антагониста CysLT-1 рецептора) мон-телукаст не проявляет лекарственного и пищевого взаимодействия, что значительно улучшает компла-енс у пациентов [25].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут применяться для лечения сезонного АР у детей и взрослых, а также у дошкольников с персистирующим АР. Проведены исследования по эффективности применения монтелукаста у пациентов с сезонным АР; результаты сравнивали с плацебо. Доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов. Комбинированная терапия мон-телукастом и цетиризином, начатая за 6 недель до начала сезона пыле-ния, оказалась эффективной в профилактике симптомов АР; она также уменьшала аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа в период контакта с аллергенами [33]. У пациентов с сезонным АР в сочетании с БА монтелукаст значительно улучшал назальные и бронхиальные симптомы, уменьшая потребность в применении в2-агонистов короткого действия [32, 37]. Таким образом, антагонисты лейкотриеновых рецепторов более эффективны, чем плацебо, сравнимы с антигистамин-ными препаратами, но менее эффективны, чем интраназальные ГКС, для лечения сезонного АР [20, 21,
27]. Использование монтелукаста в сочетании с антигистаминными препаратами второго поколения рядом авторов рассматривается как имеющее сопоставимые результаты по фармакологическому эффекту с назальными ГКС у определенных пациентов. Ранее указывалось, что в связи с блокадой CysLT-1 рецептора и ингибированием активного образования оксида азота блокаторы рецепторов ЛТ (монтелукаст) стали широко применяться в отоларингологической практике при состояниях, связанных с гиперпластическим процессом слизистой полости носа (полипоз, аденоиды, риносинусит) с целью уменьшения активности процесса [24, 30, 34].
Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назально-бронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цитокины аллергических реакций) позволяют заключить, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспалительного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». Основные ранее отмеченные биологические свойства ЛТ
бронхоконстрикторное действие, хе-мотаксический эффект, способность резко стимулировать секрецию слизи, вызывать отек слизистой оболочки бронхов, снижать активность мерцательного эпителия, способствовать ремоделированию бронхиального аппарата - позволяют выделить их в группу наиболее важных ключевых медиаторов, обусловливающих формирование основных компонентов патофизиологического процесса при бронхиальной астме. В связи с изложенным выше становится понятным практический интерес, проявляемый фармакологами и клиницистами к новой группе антиастматических средств - антагонистов и ингибиторов ЛТ [1, 3, 5, 18].
Белорусские исследователи (И.С. Романова с соавт., 2012) для оценки клинической эффективности монтелукаста, его влияния на течение БА, а также определения безопасности применения препарата у детей с БА провели обширный библиографический поиск по базе данных MEDLINE (1966 -февраль 2012 г.) и Cochrane Data base of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials и Data base of Abstracts of Reviews of Effects (февраль 2012 г.) [17]. Кроме того, авторами проводился поиск в библиографиях многочисленных медицинских журналов и материалах конгрессов по ссылкам, полученным при анализе публикаций, отобранных при первоначальном по-
иске. Исследование подтвердило хорошую переносимость монтелукаста у детей 2-14 лет. Благоприятный профиль безопасности применения указанного ингибитора CysLT-1 рецептора сочетается с быстрым терапевтическим эффектом.
В Республике Беларусь зарегистрирован дженерик монтелукаста - Синглон (Gedeon Richter Plc., Венгрия). Препарат выпускается в виде жевательных таблеток по 4 мг и 5 мг и в таблетках, покрытых оболочкой, по 10 мг. Монтелукаст (Синглон) обладает пероральной активностью, с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLT-1 рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст инги-бировал бронхоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2 часов после приема препарата внутрь. Эффект бронходи-латации, вызванный Р-агонистом дополнял воздействие монтелукаста. Монтелукаст ингибировал раннюю и позднюю фазы бронхоспазма, вызванного введением антигена. В сравнительном с плацебо исследовании монтелукаст снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. Применение монтелукаста в отдельном исследовании показало существенное снижение количества эозинофилов в дыхательных путях
(в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет мон-телукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания [10, 11].
В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг один раз в день) по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний FEV1 (объем форсированного выдоха) (10,4% против 2,7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в первой половине дня (24,5 л/мин против 3,3 л/мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в Р-агонистах (-26,1% против -4,6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат, по сравнению с группой плацебо. Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клиническое воздействие ингаляционных ГКС (изменение по отношению к базовому уровню для ингаляционного бекламетазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазо-
на: для FEV1: 5,43% против 1,04%; применение Р-агониста: 8,70% против 2,64%). При сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в день) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования бекло-метазон оказывал более выраженный терапевтический эффект (изменение по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно: для FEV1: 7,49% против 13,3%; применение Р-агониста: 28,28% против 43,89%). Однако при сравнении с бе-клометазоном доля пациентов, принимавших монтелукаст и достигших сходного клинического ответа, была существенной (например, в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню 50% пациентов, в группе монтелукаста такой же ответ отмечен примерно у 42% пациентов) [11].
В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг принимаемый один раз в день, улучшал контроль симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные ГКС или ингаляционный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациен-
тов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Мон-телукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плацебо снизил потребность в Р-агонистах и ГКС, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы. В 12-месячном плаце-боконтролируемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизодическими обострениями, монтелу-каст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р<0,001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1,60 ЕЕ против 2,34 ЕЕ соответственно). Снижение частоты эпизодов обострения бронхиальной астмы составило 31,9% при 95% доверительном интервале (ДИ).
В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме один раз в день существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо (FEV1: 8,71% против 4,16% по от-
ношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27,9 против 17,8 л/мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в ß2-агонистах [10].
В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монте-лукаста и ингаляционного флутика-зона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффективность монтелу-каста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астматических симптомов (RFD). В среднем за 12-месячный период лечения количество RFD увеличилось с 61,6 до 84,0% в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7% в группе флути-казона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,8 при 95% ДИ. Монтелукаст и флутиказон в течение 12 месяцев лечения улучшили контроль за показателями, связанными с бронхиальной астмой: FEV1 повысился с 1,83 до 2,09 литров в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 литров в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0,02 литра при 95% ДИ. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому
уровню составило 0,6% для монтелукаста и 2,7% для флутиказона. Разница значений FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,2% при 95% ДИ. Количество дней, в течение которых применялись ß.j-агонисты, уменьшилось с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% в группе флути-казона. Различие в количестве дней с применением ß.j-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2,7 при 95% ДИ от 0,9 до 4,5. Приступы бронхиальной астмы (приступ БА определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пероральных ГКС, незапланированное посещение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32,2% пациентов в группе монтелукаста и у 25,6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1,38 при 95% ДИ от 1,04 до 1,84. Системные (преимущественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17,8% пациентов в группе монтелукаста и 10,5% пациентов в группе флу-тиказона. Разница средних значений, скорректированных по методу наименьших квадратов, между группами составила 7,3% при 95% ДИ от 2,9 до 11,7 [10].
Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь. Для таблетки10 мг покрытой пленочной оболочкой, средняя пиковая концентрация (Стах) в плазме достигается через 3 часа (Ттах) после приема препарата взрослыми пациентами натощак. В среднем биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Обычные продукты питания не влияют на биологическую доступность и Стах препарата. В клинических исследованиях продемонстрирована безопасность и эффективность таблеток 10 мг покрытых пленочной оболочкой, независимо от времени приема пищи. Для жевательных таблеток 5 мг Стах достигается у взрослых пациентов через 2 часа после приема натощак. Биодоступность в среднем составляет 73%; при приеме препарата после стандартного приема пищи снижается до 63%. Стах достигалась через 2 часа у детей в возрасте от 2 до 5 лет после приема жевательной таблетки 4 мг натощак. Средняя Стах была на 66% выше, а средняя Ст1п была ниже, чем у взрослых после приема таблетки 10 мг.
Монтелукаст более чем на 99% связывается протеинами плазмы. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Исследования с меченым монтелукастом, проведенные на крысах, продемонстрировали минимальное проникновение
препарата через гематоэнцефаличе-ский барьер. Концентрации меченого материала через 24 часа после применения были минимальными во всех других тканях. Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме у взрослых и детей обнаружены не были. Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что цитохро-мы Р450 ЗА4, 2А6 и 2С9 вовлечены в метаболизм монтелукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что терапевтические концентрации монтелукаста в плазме не ингибируют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален [11].
дозировка. Монтелукаст принимается внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. При лечении бронхиальной астмы ЛС следует использовать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты с БА и АР должны принимать одну таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Доза для взрослых в возрасте 15 лет и старше: одна покрытая оболочкой таблетка 10 мг в сутки. Доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет:
одна жевательная таблетка 5 мг в сутки. Индивидуального подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Дети в возрасте от 2до 5 лет: разовая доза - одна жевательная таблетка 4 мг в сутки. Индивидуального подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Допускается назначение монтелукаста одновременно с другими видами лечения БА или АР.
Продолжительность лечения: минимум 2-3 месяца, при необходимости прием препарата может быть продлен до 12 месяцев [3, 6, 14].
В педиатрической практике (БА легкое течение - персистирующая форма, БА средней, среднетяже-лой степени тяжести, АР сезонный и персистирующий у детей, начиная с 2-летнего возраста) для базисной терапии больных астмой таблетиро-ванная форма препарата предпочтительна, поскольку большинство пациентов неправильно используют дозированные ингаляторы с топическими стероидами и, кроме того, среди родителей широко распространена стероидофобия.
У пациентов с астмой и аллергическим ринитом использование
Таблица 3| Уровни доказательности по применению лекарственных
средств и других мероприятий при аллергическом рините (ARIA: 2008, 2010) [20, 21]
Тактика лечения Сезонный АР Круглогодичный АР
Взрослые Дети Взрослые Дети
Н-1 блокаторы:
пероральные А А А А
интраназальные А А А А
глазные капли А А В В
1люкокортикостероиды:
интраназальные А А А А
пероральные А В В В
внутримышечные А В В В
Кромоны:
интраназальные А А А В
глазные капли А А В В
Антагонисты лейкотриенов А А (>6 лет) A
Деконгестанты:
интраназальные С С С С
пероральные А
пероральные+ Н-1 блокаторы А В В В
Антихолинергические средства А А
Юмеопатические средства D D D D
Акупунктура D D D D
Фитотерапия B D D D
Специфическая иммунотерапия
риноконъюнктивита:
подкожная A A A A
подъязычная A A A A
интраназальная A
Специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы:
подкожная A A A A
подъязычная A A A A
Анти-ИгЕ A A (>12 лет) A A (>12 лет)
Элиминация аллергеновы:
домашняя пыль D D D D
другие внутрижилищные аллергены D D D D
общее устранение аллергенов A (БА)
частичное устранение латекса B
монтелукаста позволяет добиться длительной ремиссии, предупреждения наступления инвалидности, увеличивает работоспособность и в итоге - улучшает качество жизни пациентов [2, 4].
С позиций доказательной медицины важна информация об уровнях доказательности рекомендаций по применению лекарственных препаратов при АР (ARIA) (табл. 3).
Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы, в том числе хронологическая, была многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назально-бронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цитокины аллергических реакций) позволяют сделать вывод о том, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспалительного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». Пациенты с активным процессом в верхних дыхательных путях из-за ринита, риносинусита, аденоидита, полипоза часто дышат ртом, что неблагоприятно воздействует на нижние дыхательные пути, подвергая их высушиванию и охлаждению, увеличивает неспецифическую бронхоре-
активность и вероятность повторных приступов астмы [12, 24].
Алгоритмы лечения аллергических заболеваний. В международном документе WAO White Book on Allergy (2011-2012) приводятся диагностические и терапевтические алгоритмы лечения аллергических заболеваний на базе принципов доказательной медицины. Подчеркивается, что фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболеваний, поскольку она позволяет не только контролировать симптомы, но и улучшить качество жизни. Эксперты акцентируют внимание на том факте, что врачам первичного звена принадлежит важная роль в подборе лечения на начальном этапе, поскольку они выставляют предварительный клинический диагноз, начинают терапию и осуществляют мониторинг [39].
назначение антилейкотриеновых лекарственных средств у детей. На основании литературных данных и результатов собственных исследований нами сформулированы условия (ситуации), когда предпочтительно назначение антилейкотриеновых лекарственных средств (монтелукаста, Синглона) у детей (Василевский И.В., Скепьян Е.Н., 2007) [3, 4, 6]. Среди них следует подчеркнуть следующие:
• Неправильное выполнение пациентами с БА техники ингалирова-ния ИГКС.
• Наличие фенотипических особенностей системы лекарственного метаболизма (выявлена большая эффективность монтелукаста у детей младшего возраста и у девочек).
• Сопутствующие моменты, приводящие к усилению бронхиальной реактивности при попытке ингаляционной терапии (выраженный негативный паторецепторный механизм).
• Негативная реакция больных и их родителей на назначение стероидов (стероидофобия) существенно затрудняет (и часто исключает) их использование для базисной терапии согласно общепринятым протоколам (нарушение комплаентно-сти).
• Наличие БА у детей группы ЧДБ; фенотип пациентов, обозначаемый как «вирусиндуцированная астма».
• Астма физического усилия; астма у лиц, занимающихся спортом.
• БА у пациентов с пристрастием к никотину, поскольку возможно развитие вторичной стероидной резистентности на фоне воздействия табачного дыма (никотина) и снижение эффекта ИГКС.
• Формирование у пациентов с аллергическим ринитом полипов носа.
• При сочетании сезонного АР с БА антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Синглон) могут быть лекарственными средствами выбора, т.к. они положительно влияют на
симптомы обоих заболеваний (в отличие от Н1-блокаторов, которые не показаны для лечения астмы).
Заключение. Информация о новой стратегии лечения наиболее распространенных аллергических заболеваний, представленная в данном обзоре, представляет большой научно-практический интерес для широкой медицинской общественности, включая педиатров, терапевтов, врачей общей практики, аллергологов, отоларингологов. Применение монтелукаста (Синглона) в рассмотренных клинических ситуациях представляет собой новую медицинскую технологию, соответствующую современному развитию знаний. J.A. Lagos и G.D. Marshall в на основании анализа многочисленных литературных данных об использовании монтелукаста пришли к выводу о том, что данный препарат «принадлежит к уникальному классу лекарств», активно внедряемых в клиническую практику в последнее время [32].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Булкина Л.С., ЧучалинА.Г. // Рус. мед. журн. -1998. - Т.6, №17. - С.1116-1120.
2. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Здравоохранение. - 2003. - №5. - С.31-35.
3. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева. -Вып. 6. - 2006. - С.123-126.
4. Василевский И.В. Аллергический ринит у детей и подростков / В кн.: Реабилитация детей и подростков с заболеваниями органов дыхания, пищеварения, почек, сердечно-сосудистой системы и аллергическими болезнями в условиях поликлиники. - Минск: БелМАПО, 2007. - С.157-171.
5. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатр. фармакол. - 2006. - №4. - С.24-25.
6. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатр. фармакол. - 2007. - №2. - С.15-21.
7. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // ARSMedica. -2011. - №3. - С.159-172.
8. Вознесенский Н.А. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - №3. - С.57-60.
9. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. // Аллергология. - 2000. - №4. - С.21-26.
10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон жевательные таблетки 4 мг Синглон жевательные таблетки 5 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ №844 от 25.08.2011.
11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ №625 от 10.06.2011.
12. Клиническая аллергология: рук-во для практ. врачей / под ред. Р.М.Хаитова. - М., 2002.
13. Клиническая фармакология: учеб. / под ред.
B.Г.Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп. - М., 2008. -1056 с.
14. Куличенко Т.В. // Педиатр.фармакол. -2006. - Т.3. - №4. - С.32-41.
15. Левина Ю.Г, Намазова-Баранова Л.С., Торшхоева Р.М. и др. // Вопр. соврем. педиатр. -2010. - №6. - С.45-51.
16. Мачарадзе Д.Ш., СепиашвилиР.И. // Астма. -2006. - Т.7. - №1-2. - С.25-32.
17. Романова И.С., Кожанова И.Н, Гаврилен-ко Л.Н. и др. // Мед. новости. - 2012. - №9. -
C.62-69.
18. Barnes N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -
2000. - V.161. -Р.73-76.
19. Berger W.E. // Curr. Allergy Asthma Rep. -
2001. - V.6. - P.498-505.
20. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A. et al. // Allergy. - 2008. - V.63 (Suppl.86). - P.8-160.
21. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2010. - V.126. -P.466-476.
22. Canonica G.W., Compalati E. // Clin. Exp. Immunol. -2009. - V.158. - P.260-271.
23. Chervinsky P., Philip G, Malice M.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - V.92. -P.367-373.
24. Currie G.P., Srivastava P., Dempsey O.J, Lee D.K. // Q. J. Med. - 2005. - V.98. - P.171-182.
25. Dahlen S.E.// Eur. J. Pharmacol. - 2006. -V.533 (1-3) - P.40-56.
26. European Allergy White Paper: Research, Epidemiology, Public health, Brussels, 1999.
27. Grainger. J, Drake-Lee. A. // Clin. Otolaryngol. -2006. - V.31. - P.360-367.
28. Graziano R, Ilio C.D, Conti P. et al. // Ann. Clin. Labo. Scienc. - 2004. - V34. - P.379-387.
29. Holgate S, Sampson A. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - V.161. - P.147-153.
30. Fokkens W, Lund V, Mullol J. // Intern. Rhinology. - 2007. -V45, suppl.20. - P.1-39.
31. Katzung B.G.,Masters S.B., Trevor A.J. Basic and Clinical Pharmacology, 11 ed. - McGraw-Hill Medical - 2009. - 1200 p.
32. Lagos J.A., Marshall G.D. // Ther. Clin. Risk Manag. -2007. - V3. - P.327-332.
33. Meitzer EO, Malmstrom K, Lu S. et al. // J. Allergy Clin.Immunol. -2000. - V105. - P.917.-922.
34. Mizutani N, Nabe T., Imai A. et al. // Jpn. J. Pharmacol. - 2001. - V.86. - P.170-182.
35. Montuschi P., Sala A, Dahlen S.E,, Folco G. // Drug Discov. Today. - 2007. - V.12 (9-10). - P.404-412.
36. Nayak A, Langdon R.B. // Drugs. - 2007. -V.67. - P.887-901.
37. Philip G, Pedinoff A, Vandormael K.et al. //J. Asthma. -2010. - V.47. - P.1078-1084.
38. Samuelsson B. // Science. - 1983. - V.220. -P.568.
39. WAO White Book on Allergy 2011. - 2012: Executive Summary.
40. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed. - 2008. - Mosby, Imprint Elsevier. - P.1619-1629.
