CC BY
111
Использование монтелукаста (Синглона) -новая стратегия лечения аллергических заболеваний
Василевский И.В.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Vasilevski I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Use montelukast (Singlon) - new strategy treatment of allergic diseases
Резюме. Приведены современные данные по использованию нового перспективного лекарственного средства для лечения аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, аллергического ринита, рецидивирующей крапивницы) - ингибитора лейкотриеновых рецепторов - монтелукаста. Рассматривается применение в клинической практике дженерика - Синглона. Ключевые слова: аллергические заболевания, лечение, ингибитор лейкотриеновых рецепторов, Синглон. Медицинские новости. — 2013. — №12. — С. 36-42.
Summary. In the article on the basis of published data and our own experience shows the current data on the use of a promising new drug for the treatment of allergic diseases (asthma, allergic rhinitis, recurrent urticaria) - an inhibitor of leukotriene receptor - montelukast. To this end consider the application in clinical practice generic -Singlon.
Keywords: allergic diseases, treatment, an inhibitor of leukotriene receptors, Singlon. Meditsinskie novosti. - 2013. - N12. - P. 36-42.
По данным ВОЗ, более 40% населения планеты страдает различными аллергическими заболеваниями: бронхиальной астмой (БА), атопическим дерматитом (АД), аллергическим ринитом (АР), конъюнктивитом, поллинозом, различными проявлениями пищевой и лекарственной аллергии. Прогнозируется дальнейший рост числа аллергических заболеваний, т.е. речь уже может идти о неинфекционной пандемии. Согласно Европейской белой книге по аллергии, в Европе аллергией на 1999 год в целом страдал каждый третий ребенок, каждый десятый - имел бронхиальную астму [26]. По данным Всемирной организации по аллергии (WAO, White Book on Allergy 20112012: Executive Summary) [39], распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофические масштабы, причем как в развитых, так и в развивающихся странах. Чрезвычайно серьезной стала проблема аллергии в детском возрасте - за последние 20 лет рост ее распространенности у детей выражен в особенной степени.
Почему аллергические заболевания должны рассматриваться как глобальная проблема общественного здравоохранения? Эксперты Всемирной организации по аллергии констатируют следующие факты [39]:
1. Все чаще встречается поливалентная сенсибилизация, аллергия становится полиорганной; высокая заболеваемость повышает нагрузку на службы здравоохранения.
2. Согласно прогнозам, масштабы аллергии будут расширяться вследствие продолжающегося загрязнения воздуха и глобального потепления. Эти изменения в окружающей среде повлияют на содержание пыльцы, численность популяции жалящих насекомых и плесневых грибов, являющихся значимой причиной аллергии.
3. Во многих странах борьба с аллергией носит вариабельный и фрагментарный характер, что приводит к ухудшению качества жизни и повышению заболеваемости и смертности, а также сопряжено со значительными финансовыми затратами.
Аллергические заболевания респираторного тракта являются одной из наиболее острых проблем в повседневной медицинской практике. Их широкая распространенность, ранняя манифестация, большое число осложнений, резистентность к базисной терапии, а также большие экономические затраты на лечение вывели аллергические заболевания в число наиболее значимых социальных болезней.
Аллергическая реакция - вторичная иммунная реакция, развивающаяся после попадания в организм антигена (аллергена). Первая стадия аллергической реакции - иммунологическая, в ходе которой аллерген соединяется с антителом или с сенсибилизированными лимфоцитами. Вторая стадия - патохимическая, запускается после этого взаимодействия и сопровождается выделением медиато-
ров из клеток. Третья стадия - патофизиологическая, или стадия клинических проявлений, в этой стадии медиаторы повреждают органы и ткани, что ведет к нарушению их функций. В табл. 1 приведены данные о медиаторах при аллергических заболеваниях [7].
Наряду с ведущей ролью гистамина чрезвычайно важную роль в развитии АЗ играют липидные медиаторы аллергии -лейкотриены (ЛТ) (табл. 1). Установлено, что лейкотриены занимают ключевое место в патогенезе широкого спектра воспалительных заболеваний, включая БА, АР АД, крапивницу, аллергический конъюнктивит, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой системы, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, рак и др. [7, 9, 28]. Есть веские основания полагать, что существуют значительные генетические особенности метаболизма ЛТ приводящие к возникновению астмы и других аллергических заболеваний и обусловливающие индивидуальный фармакологический ответ на лечение лекарственными средствами нового класса - антагонистами лейкотриеновых рецепторов (модификаторов лейкотриенов) [6, 16, 40]. Источником ЛТ является арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы А2 в результате воздействия на мембрану клеток различных повреждающих агентов. ЛТ образуются в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липооксиге-
назному пути с участием клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов) [13, 14, 31].
В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с коллегами раскрыли новую группу метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся липоксигеназным путем из лейкоцитов. Эти компоненты стали именовать лей-котриенами. Вскоре было обнаружено, что медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS-A), открытая ранее, состоит из трех цистеинилсодержащих лейкотриенов: ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Лейкотриены синтезируются под воздействием специфических стимулов: иммуноглобулинов Е, иммуноглобулинов G, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. ЛТ - жирные кислоты, имеющие в положении 5 гидроксигруппу, в положении 6 - несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4). ЛТ вырабатываются эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, мононуклеарами, тучными клетками, базофилами [38].
В Международных рекомендациях по лечению астмы и аллергического ринита (GINA, PRACTALL, ARIA) антилейкотрие-новые препараты представлены как альтернатива в определенных клинических ситуациях назначаемым местно глюко-кортикостероидам (ГКС). Эффективность и безопасность антилейкотриено-вых лекарственных средств доказаны в многочисленных исследованиях [14, 15, 27]. В Беларуси модификаторы лейко-триенов до сих пор назначаются редко, несмотря на большое число пациентов (детей и взрослых) с БА, АР и крапивницей, которым они показаны [7, 17].
Метаболические пути синтеза лей-котриенов представлены на рисунке, в скобках отмечены поражения дыхательных путей в результате их воздействия. В табл. 2 описаны основные биологические эффекты лейкотриенов.
Представления о лейкотриенах как о медиаторах воспаления позволили разработать концепцию создания нового класса лекарств, получивших название «антилейкотриеновые субстанции» (анти-лейкотриеновые ЛС). Антилейкотриеновые субстанции включают в себя: антагонисты рецепторов к цистеиниловым лейкотриенам и препараты, ингибирую-щие синтез лейкотриенов. Среди новых препаратов, контролирующих течение БА, АР, крапивницы, все более заметную роль в мире как средство базисной противовоспалительной терапии играют мо-
Таблица il Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний
Заболевание и симптомы Патофизиологический механизм Предполагаемые медиаторы
Аллергический ринит
Зуд Заложенность носа Чиханье Ринорея ^специфическая гиперреактивность Стимуляция нервных окончаний Отек слизистой Стимуляция нервных окончаний Стимуляция секреции слизи Поздняя фаза ответа Гистамин (H1), простагландины Гистамин (H1-), кинины, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Гистамин (H1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Гистамин (H1-): прямое действие и через мускариновый эффект; ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Эйкозаноиды,хемокины
Бронхиальная астма
Приступ удушья Бронхоспазм Отек слизистой Гиперсекреция слизи Поддержание аллергического воспаления Гистамин (H1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ПГО2, тромбоксан А2, ФАТ Гистамин (H1-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ПГЕ2, ФАТ, брадикинин Гистамин (H1-, H2-), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, эйкозаноиды, ПГ генерируюший фактор Хемокины для эозинофилов, ЛТВ4, ФАТ
Крапивница
Отек Гиперемия Зуд Повышение проницаемости сосудов Вазодилатация Стимуляция нервных окончаний Гистамин (H1-), ПГО2, ФАТ, брадикинин, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 Гистамин (H1-), ПГ ФАТ, брадикинин Гистамин (H1-)
дификаторы лейкотриенов (в частности, монтелукаст) [8, 16, 23, 29].
Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток. Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:
1. Рецептор LT1 к лейкотриенам LTC/D/E4 - опосредует бронхоконстрик-торный эффект лейкотриенов.
2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4 - ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.
3. Рецептор LTB4 - опосредует хемо-таксический эффект лейкотриенов.
Цистеиниловые ЛТ обладают наиболее сильным констрикторным действием на гладкую мускулатуру бронхов in vitro, до 1000 раз более сильным, чем гиста-мин, и вызывают другие эффекты, характерные для БА, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистеиниловые ЛТ к медиаторам бронхиальной обструкции дыхательных путей. Необходимо помнить, что даже при легкой форме БА в просвете и стенке дыхательных путей присутствуют тучные клетки и активированные эозино-
филы. Эти клетки способны секретиро-вать цистеиниловые лейкотриены [29, 38].
Концепция минимального персисти-рующего воспаления («Minimal Persistent Inflammation») является одним из ключевых понятий в аллергологии. Согласно этой концепции, аллергический воспалительный процесс имеет место постоянно (даже при полном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов.
Метаболические пу т и лейкотриенов (по K.G. Tantisira, J.M. Drazen, 2009)_
Cytosolic phospholipase A2 T
Prostanoids A Arachidonicacid A Cyclo-oxygenases ▼
5-Lipoxygenase-activating protein (Asthma) ▼
5-Lipoxygenase (Asthma, AERD) T
Leukotriene A4 ▼
Leukotriene C4 synthase (Asthma, AERD) Leukotriene A4 hydrolase (Asthma)
Leukotriene C4, Leukotriene B4 ▼
Leukotriene C4, Leukotriene D4, Leukotriene E4 T
CysLT-1 receptor (AERD) CysLT-2 recept.(Asthma, AERD) T
(Airway Smooth-muscle constriction Eosinophil migration, Edema)
Таблица 2 | Основные биологические эффекты лейкотриенов
Эйкоза-ноид Биологическое действие
ЛТВ4 Является сильным хемотаксическим агентом для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Индуцирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, их агрегацию и дегрануляцию. Способствует аккумуляции лейкоцитов в тканях. Способствует секреции радикалов кислорода, лактоферрина и гидролитических ферментов нейтрофилами. Синергично с другими медиаторами увеличивает проницаемость сосудов (особенно в присутствии ПГЕ2). Способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам. Индуцирует сокращение легочной паренхимы (путем стимуляции освобождения ТхА2). Вызывает бронхоспазм. Участвует в иммунных реакциях.
SRS-A: ЛТ С4 ЛТ Д4 ЛТ Е4 Вызывает бронхоконстрикцию. Усиливает бронхоконстрикторное действие гистамина. Повышает секрецию слизи в бронхиальном дереве. Вызывает вазоконстрикцию. Повышает проницаемость системных сосудов (вследствие сокращения терминальных артериол и дилатации венул). Повышает проницаемость мелких сосудов. Участвует в иммунных реакциях.
5-ГЭТЕ 15-ГЭТЕ Вызывает вазоконстрикцию. Активирует нейтрофилы и эозинофилы. Стимулирует хемокинез и хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. Потенцирует освобождение медиаторов из тучных клеток. Повышает проницаемость сосудов. Стимулирует секрецию слизи
1.ХА4 1.ХВ Является антагонистом в отношении бронхоконстрикции, вызванной ЛТС4. Точно не установлено.
Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией воспалительными клетками (эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией молекул адгезии [12, 22]. Видимая аллергическая симптоматика - это только «пик аллергического айсберга». Такие заболевания, как БА, АД и АР даже в период клинической ремиссии характеризуются наличием хронического воспалительного процесса. Доказано, что при АР цистеи-ниловые лейкотриены в большей степени, чем гистамин, способствуют гиперплазии слизистой полости носа [24]. Механизм, посредством которого развивается носовая блокада при АР, как полагают, связан с активацией Су$И-1 рецептора [7] и значительным выделением оксида азота, что приводит к дилатации кровеносных сосудов и скоплению слизи в полости носа с последующей гиперплазией слизистой [34]. Поэтому пациенты должны получать противовоспалительную терапию не только в период острых клинических проявлений, но и на этапе реабилитации [4, 19].
Следует подчеркнуть тот факт, что с позиций клинической фармакологии подавление синтеза лейкотриенов как важнейших липидных медиаторов аллергии и
блокаду их физиологического действия (см. табл. 1) невозможно осуществить с помощью глюкокортикостероидов и анти-гистаминных препаратов. Отсюда вытекает непреложное условие новой стратегии рациональной патогенетической терапии АР, БА, крапивницы на современном этапе -использование ингибиторов рецепторов лейкотриенов, в частности монтелукаста [2, 32, 36]. Наиболее часто назначаемым антилейкотриеновым препаратом в США и странах Европы является монтелукаст [35]. В отличие от зафирлукаста (другого антагониста Су$и-1 рецептора) монтелу-каст не проявляет лекарственного и пищевого взаимодействия, что значительно улучшает комплаенс у пациентов [25].
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут применяться для лечения сезонного АР у детей и взрослых, а также у дошкольников с персистирующим АР. Проведены исследования по эффективности применения монтелукаста у пациентов с сезонным АР; результаты сравнивали с плацебо. Доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов. Комбинированная терапия монтелукастом и цетиризином, начатая за 6 недель до
начала сезона пыления, оказалась эффективной в профилактике симптомов АР; она также уменьшала аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа в период контакта с аллергенами [33]. У пациентов с сезонным Ар в сочетании с БА монтелукаст значительно улучшал назальные и бронхиальные симптомы, уменьшая потребность в применении р2-агонистов короткого действия [32, 37]. Таким образом, антагонисты лейкотриено-вых рецепторов более эффективны, чем плацебо, сравнимы с антигистаминными препаратами, но менее эффективны, чем интраназальные ГКС, для лечения сезонного АР [20, 21, 27]. Использование монтелукаста в сочетании с антигиста-минными препаратами второго поколения рядом авторов рассматривается как имеющее сопоставимые результаты по фармакологическому эффекту с назальными ГКС у определенных пациентов. Ранее указывалось, что в связи с блокадой Су$ЦГ-1 рецептора и ингибированием активного образования оксида азота блока-торы рецепторов ЛТ (монтелукаст) стали широко применяться в отоларингологической практике при состояниях, связанных с гиперпластическим процессом слизистой полости носа (полипоз, аденоиды, риносинусит) с целью уменьшения активности процесса [24, 30, 34].
Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назально-бронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цито-кины аллергических реакций) позволяют заключить, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное проявление системного воспалительного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». Основные ранее отмеченные биологические свойства ЛТ бронхоконстрикторное действие, хемо-таксический эффект, способность резко стимулировать секрецию слизи, вызывать отек слизистой оболочки бронхов, снижать активность мерцательного эпителия, способствовать ремоделированию бронхиального аппарата - позволяют выделить их в группу наиболее важных ключевых медиаторов, обусловливающих формирование основных компонентов патофизиологического процесса при бронхиальной астме. В связи с изложенным выше становится понятным практический интерес, проявляемый фармако-
логами и клиницистами к новой группе антиастматических средств - антагонистов и ингибиторов ЛТ [1, 3, 5, 18].
Белорусские исследователи (И.С. Романова с соавт., 2012) для оценки клинической эффективности монтелукаста, его влияния на течение БА, а также определения безопасности применения препарата у детей с БА провели обширный библиографический поиск по базе данных MEDLINE (1966 -февраль 2012 г.) и Cochrane Data base of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials и Data base of Abstracts of Reviews of Effects (февраль 2012 г.) [17]. Кроме того, авторами проводился поиск в библиографиях многочисленных медицинских журналов и материалах конгрессов по ссылкам, полученным при анализе публикаций, отобранных при первоначальном поиске. Исследование подтвердило хорошую переносимость монтелукаста у детей 2-14 лет. Благоприятный профиль безопасности применения указанного ингибитора CysLT-1 рецептора сочетается с быстрым терапевтическим эффектом.
В Республике Беларусь зарегистрирован дженерик монтелукаста - Синглон (Gedeon Richter Plc., Венгрия). Препарат выпускается в виде жевательных таблеток по 4 мг и 5 мг и в таблетках, покрытых оболочкой, по 10 мг. Монтелукаст (Синглон) обладает пероральной активностью, с высокой степенью сродства и избирательностью связывается с CysLT-1 рецептором. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал брон-хоспазм при вдыхании LTD4 в весьма низких дозах (5 мг). Бронходилатация наблюдалась в течение 2 часов после приема препарата внутрь. Эффект брон-ходилатации, вызванный Р-агонистом дополнял воздействие монтелукаста. Мон-телукаст ингибировал раннюю и позднюю фазы бронхоспазма, вызванного введением антигена. В сравнительном с плацебо исследовании монтелукаст снижал количество эозинофилов в периферической крови взрослых пациентов и детей. Применение монтелукаста в отдельном исследовании показало существенное снижение количества эозинофилов в дыхательных путях (в мокроте) и в периферической крови, улучшило контролирование клинического течения бронхиальной астмы. У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал контроль над клиническим течением заболевания [10, 11].
В исследованиях у взрослых пациентов монтелукаст (10 мг один раз в день)
по сравнению с плацебо существенно улучшал утренний РЕУ1 (объем форсированного выдоха) (10,4% против 2,7% для базового уровня), PEFR (максимальная объемная скорость выдоха) в первой половине дня (24,5 л/мин против 3,3 л/ мин для базового уровня) и существенно снижал потребность в Р-агонистах (-26,1% против -4,6% на базовом уровне). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, оцениваемое пациентами, было значительно более выражено в группе пациентов, получающих препарат, по сравнению с группой плацебо. Исследования у взрослых пациентов продемонстрировали способность мон-телукаста усиливать клиническое воздействие ингаляционных ГКС (изменение по отношению к базовому уровню для ингаляционного бекламетазона комбинированного с монтелукастом против приема только беклометазона: для FEV1: 5,43% против 1,04%; применение Р-агониста: 8,70% против 2,64%). При сравнении с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в день) монтелукаст продемонстрировал более быстрый исходный ответ, хотя на протяжении 12-недельного исследования беклометазон оказывал более выраженный терапевтический эффект (изменение по отношению к базовому уровню для монтелукаста против беклометазона соответственно: для FEV1: 7,49% против 13,3%; применение Р-агониста: 28,28% против 43,89%). Однако при сравнении с беклометазоном доля пациентов, принимавших монтелу-каст и достигших сходного клинического ответа, была существенной (например, в группе беклометазона достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по отношению к базовому уровню 50% пациентов, в группе монтелукаста такой же ответ отмечен примерно у 42% пациентов) [11].
В 12-недельном плацебо контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст 4 мг принимаемый один раз в день, улучшал контроль симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо, несмотря на сопутствующую противоастматическую терапию (ингаляционные/небулайзерные ГКС или ингаляционный/небулайзерный кромогликат натрия). 60% пациентов не получали сопутствующую контролирующую терапию. Монтелукаст уменьшил выраженность дневных (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничение деятельности) и ночных симптомов бронхиальной астмы в сравнении с плацебо. Монтелукаст в сравнении с плаце-
бо снизил потребность в Р-агонистах и ГКС, применяемых при необходимости (при ухудшении состояния). У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалась более длительная ремиссия, чем у пациентов в группе плацебо. Терапевтический эффект отмечался после приема первой дозы. В 12-месячном плацебоконтроли-руемом исследовании, проведенном у детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой легкой степени тяжести и эпизодическими обострениями, монтелу-каст 4 мг при однократном приеме в день существенно (р<0,001) снижал частоту эпизодов обострений бронхиальной астмы (ЕЕ) в сравнении с плацебо (1,60 ЕЕ против 2,34 ЕЕ соответственно). Снижение частоты эпизодов обострения бронхиальной астмы составило 31,9% при 95% доверительном интервале (ДИ).
В 8-недельном исследовании у детей в возрасте 6-14 лет монтелукаст 5 мг при приеме один раз в день существенно улучшал дыхательную функцию по сравнению с плацебо ^1: 8,71% против 4,16% по отношению к базовому уровню; PEFR в первой половине дня: 27,9 против 17,8 л/ мин по отношению к базовому уровню) и снижал потребность в р2-агонистах [10].
В 12-месячном исследовании по сравнению эффективности монтелука-ста и ингаляционного флутиказона для контроля симптомов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести эффективность монтелукаста была не хуже флутиказона по увеличению числа дней без астматических симптомов (RFD). В среднем за 12-месячный период лечения количество RFD увеличилось с 61,6 до 84,0% в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7% в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение процента RFD, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -2,8 при 95% ДИ. Монтелукаст и флутиказон в течение 12 месяцев лечения улучшили контроль за показателями, связанными с бронхиальной астмой: FEV1 повысился с 1,83 до 2,09 литров в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 литров в группе флутика-зона. Разница между группами (среднее увеличение FEV1, выровненное по методу наименьших квадратов) составила -0,02 литра при 95% ДИ. Среднее повышение FEV1 в процентном выражении по отношению к базовому уровню составило 0,6% для монтелукаста и 2,7% для флутиказона. Разница значений FEV1 между группами (среднее увеличение, выровненное по методу наименьших
Таблица 3 Уровни доказательности по применению лекарственных средств
и других мероприятий при аллергическом рините (ARIA: 2008, 2010) [20, 21]
Тактика лечения Сезонный АР Круглогодичный АР
Взрослые Дети Взрослые Дети
Н-1 блокаторы:
пероральные А А А А
интраназальные А А А А
глазные капли А А В В
Глюкокортикостероиды:
интраназальные А А А А
пероральные А В В В
внутримышечные А В В В
Кромоны:
интраназальные А А А В
глазные капли А А В В
Антагонисты лейкотриенов А А (>6 лет) A
Деконгестанты:
интраназальные С С С С
пероральные А
пероральные+ Н-1 блокаторы А В В В
Антихолинергические средства А А
Гомеопатические средства D D D D
Акупунктура D D D D
Фитотерапия B D D D
Специфическая иммунотерапия
риноконъюнктивита:
подкожная A A A A
подъязычная A A A A
интраназальная A
Специфическая иммунотерапия
бронхиальной астмы:
подкожная A A A A
подъязычная A A A A
Анти-ИгЕ A A (>12 лет) A A (>12 лет)
Элиминация аллергеновы:
домашняя пыль D D D D
другие внутрижилищные аллергены D D D D
общее устранение аллергенов A (БА)
частичное устранение латекса B
квадратов) составила -2,2% при 95% ДИ. Количество дней, в течение которых применялись р2-агонисты, уменьшилось с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней с применением Р2-агонистов между группами (среднее, выровненное по методу наименьших квадратов) составило 2,7 при 95% ДИ от 0,9 до 4,5. Приступы бронхиальной астмы (приступ БА определен как период ухудшения астматических симптомов, в течение которого требуется прием пе-
роральных ГКС, незапланированное посещение врача/кабинета неотложной помощи или госпитализация) отмечались у 32,2% пациентов в группе монтелукаста и у 25,6% пациентов в группе флутиказона; относительный риск составил 1,38 при 95% ДИ от 1,04 до 1,84. Системные (преимущественно пероральные) ГКС в ходе исследования принимали 17,8% пациентов в группе монтелукаста и 10,5% пациентов в группе флутиказона. Разница средних значений, скорректированных по методу наименьших квадра-
тов, между группами составила 7,3% при 95% ДИ от 2,9 до 11,7 [10].
Монтелукаст быстро абсорбируется после приема внутрь. Для таблетки10 мг покрытой пленочной оболочкой, средняя пиковая концентрация (Стах) в плазме достигается через 3 часа (Ттах) после приема препарата взрослыми пациентами натощак. В среднем биодоступность после приема внутрь составляет 64%. Обычные продукты питания не влияют на биологическую доступность и Стах препарата. В клинических исследованиях продемонстрирована безопасность и эффективность таблеток 10 мг покрытых пленочной оболочкой, независимо от времени приема пищи. Для жевательных таблеток 5 мг Стах достигается у взрослых пациентов через 2 часа после приема натощак. Биодоступность в среднем составляет 73%; при приеме препарата после стандартного приема пищи снижается до 63%. Стах достигалась через 2 часа у детей в возтархасте от 2 до 5 лет после приема жевательной таблетки 4 мг натощак. Средняя Стах была на 66% выше, а средняя Cmin была ниже, чем у взрослых после приема таблетки 10 мг.
Монтелукаст более чем на 99% связывается протеинами плазмы. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Исследования с меченым монтелука-стом, проведенные на крысах, продемонстрировали минимальное проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер. Концентрации меченого материала через 24 часа после применения были минимальными во всех других тканях. Монтелукаст подвергается экстенсивному метаболизму. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрации метаболитов монтелукаста в стабильном состоянии в плазме у взрослых и детей обнаружены не были. Исследования in vitro на микросомах печени человека продемонстрировали, что цитохромы Р450 ЗА4, 2А6 и 2С9 вовлечены в метаболизм мон-телукаста. В последующих исследованиях in vitro на микросомах печени человека было установлено, что терапевтические концентрации монтелукаста в плазме не ингибируют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтическое действие монтелукаста минимален [11].
Дозировка. Монтелукаст принимается внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. При лечении бронхиальной астмы ЛС следует использовать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат может приниматься в
любое время суток по желанию пациента. Пациенты с БА и АР должны принимать одну таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Доза для взрослых в возрасте 15 лет и старше: одна покрытая оболочкой таблетка 10 мг в сутки. Доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет: одна жевательная таблетка 5 мг в сутки. Индивидуального подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Дети в возрасте от 2 до 5 лет: разовая доза -одна жевательная таблетка 4 мг в сутки. Индивидуального подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Допускается назначение монтелукаста одновременно с другими видами лечения БА или АР.
Продолжительность лечения: минимум 2-3 месяца, при необходимости прием препарата может быть продлен до 12 месяцев [3, 6, 14].
В педиатрической практике (БА легкое течение - персистирующая форма, БА средней, среднетяжелой степени тяжести, АР сезонный и персистирующий у детей, начиная с 2-летнего возраста) для базисной терапии больных астмой табле-тированная форма препарата предпочтительна, поскольку большинство пациентов неправильно используют дозированные ингаляторы с топическими стероидами и, кроме того, среди родителей широко распространена стероидофобия.
У пациентов с астмой и аллергическим ринитом использование монтелу-каста позволяет добиться длительной ремиссии, предупреждения наступления инвалидности, увеличивает работоспособность и в итоге - улучшает качество жизни пациентов [2, 4].
С позиций доказательной медицины важна информация об уровнях доказательности рекомендаций по применению лекарственных препаратов при АР (ARIA) (табл. 3).
Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы, в том числе хронологическая, была многократно подтверждена в крупных исследованиях. Тесная анатомическая и физиологическая взаимосвязь (общность слизистой оболочки, наличие назально-бронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цито-кины аллергических реакций) позволяют сделать вывод о том, что симптомы АР и БА можно рассматривать как местное
проявление системного воспалительного процесса, который условно называют «аллергическим каскадом». Пациенты с активным процессом в верхних дыхательных путях из-за ринита, риносинусита, аде-ноидита, полипоза часто дышат ртом, что неблагоприятно воздействует на нижние дыхательные пути, подвергая их высушиванию и охлаждению, увеличивает неспецифическую бронхореактивность и вероятность повторных приступов астмы [12, 24].
Алгоритмы лечения аллергических заболеваний. В международном документе WAO White Book on Allergy (2011-2012) приводятся диагностические и терапевтические алгоритмы лечения аллергических заболеваний на базе принципов доказательной медицины. Подчеркивается, что фармакотерапии принадлежит ключевое значение в лечении аллергических заболеваний, поскольку она позволяет не только контролировать симптомы, но и улучшить качество жизни. Эксперты акцентируют внимание на том факте, что врачам первичного звена принадлежит важная роль в подборе лечения на начальном этапе, поскольку они выставляют предварительный клинический диагноз, начинают терапию и осуществляют мониторинг [39].
Назначение антилейкотриеновых лекарственных средств у детей. На основании литературных данных и результатов собственных исследований нами сформулированы условия (ситуации), когда предпочтительно назначение антилейкотриено-вых лекарственных средств (монтелукаста, ^нглона) у детей (Василевский И.В., Ске-пьян Е.Н., 2007) [3, 4, 6]. Среди них следует подчеркнуть следующие:
• Неправильное выполнение пациентами с БА техники ингалирования ИГКС.
• Наличие фенотипических особенностей системы лекарственного метаболизма (выявлена большая эффективность монтелукаста у детей младшего возраста и у девочек).
• Сопутствующие моменты, приводящие к усилению бронхиальной реактивности при попытке ингаляционной терапии (выраженный негативный паторе-цепторный механизм).
• Негативная реакция больных и их родителей на назначение стероидов (стероидофобия) существенно затрудняет (и часто исключает) их использование для базисной терапии согласно общепринятым протоколам (нарушение комплаентности).
• Наличие БА у детей группы ЧДБ; фенотип пациентов, обозначаемый как «вирусиндуцированная астма».
• Астма физического усилия; астма у лиц, занимающихся спортом.
• БА у пациентов с пристрастием к никотину, поскольку возможно развитие вторичной стероидной резистентности на фоне воздействия табачного дыма (никотина) и снижение эффекта ИГКС.
• Формирование у пациентов с аллергическим ринитом полипов носа.
• При сочетании сезонного АР с БА антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Синглон) могут быть лекарственными средствами выбора, т.к. они положительно влияют на симптомы обоих заболеваний (в отличие от Н1-блокаторов, которые не показаны для лечения астмы).
Заключение. Информация о новой стратегии лечения наиболее распространенных аллергических заболеваний, представленная в данном обзоре, представляет большой научно-практический интерес для широкой медицинской общественности, включая педиатров, терапевтов, врачей общей практики, аллергологов, отоларингологов. Применение монтелукаста ^инглона) в рассмотренных клинических ситуациях представляет собой новую медицинскую технологию, соответствующую современному развитию знаний. J.A. Lagos и G.D. Marshall в на основании анализа многочисленных литературных данных об использовании монтелукаста пришли к выводу о том, что данный препарат «принадлежит к уникальному классу лекарств», активно внедряемых в клиническую практику в последнее время [32].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. // Рус. мед. журн. -1998. - Т.6, №17. - 0.1116-1120.
2. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Здравоохранение. - 2003. - №5. - С.31-35.
3. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева. - Вып. 6. -2006. - С.123-126.
4. Василевский И.В. Аллергический ринит у детей и подростков / В кн.: Реабилитация детей и подростков с заболеваниями органов дыхания, пищеварения, почек, сердечно-сосудистой системы и аллергическими болезнями в условиях поликлиники. - Минск: БелМАПО, 2007. - С.157-171.
5. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатр. фар-макол. - 2006. - №4. - С.24-25.
6. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатр. фар-макол. - 2007. - №2. - С.15-21.
7. Василевский И.В, Скепьян Е.Н. // ARSMedica. -2011. - №3. - С.159-172.
8. Вознесенский Н.А. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - №3. - С.57-60.
9. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. // Аллергология. -2000. - №4. - С.21-26.
10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон жевательные таблетки 4 мг, Синглон жевательные таблетки 5 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ №844 от 25.08.2011.
11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Синглон таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Согласовано МЗ РБ. Приказ №625 от 10.06.2011.
12. Клиническая аллергология: рук-во для практ. врачей / под ред. Р.М.Хаитова. - М., 2002.
13. Клиническая фармакология: учеб. / псд ред. В.Г.Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп. - М., 2008. - 1056 с.
14. Куличенко Т.В. // Педиатр.фармакол. - 2006. -Т.3. - №4. - С.32-41.
15. Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С., Торшхо-ева Р.М. и др. // Вопр. соврем. педиатр. - 2010. -№6. - С.45-51.
16. Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И. // Астма. -2006. - Т.7. - №1-2. - С.25-32.
17. Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. и др. // Мед. новости. - 2012. - №9. - С.62-69.
18. Barnes N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. -V161. -Р.73-76.
19. Berger W.E. // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2001. -V6. - P.498-505.
20. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A. et al. // Allergy. - 2008. - V63 (Suppl.86). - P.8-160.
21. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2010. - V.126. -P.466-476.
22. Canonica G.W., Compalati E. // Clin. Exp. Immunol. -2009. - V158. - P.260-271.
23. Chervinsky P., Philip G, Malice M.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - V.92. -P.367-373.
24. Cuirie G.P., Srivastava P., Dempsey O.J, Lee D.K. // Q. J. Med. - 2005. - V98. - P.171-182.
25. Dahlen S.EJ/ Eur. J. Pharmacol. - 2006. -V.533 (1-3) - P.40-56.
26. European Allergy White Paper: Research, Epidemiology, Public health, Brussels, 1999.
27. Grainger. J, Drake-Lee. A. // Clin. Otolaryngol. -
2006. - V31. - P.360-367.
28.Giaziano R, Ilio C.D., Conti P. et al. // Ann. din. Labo. Scienc. -2004. - 1.34. - P.379-387.
29. Holgate S, Sampson A. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - V161. - P.147-153.
30. Fokkens W, Lund V, Mullol J. // Intern. Rhinology. -
2007. -V45, suppl.20. - P.1-39.
31. Katzung B.G.,Masters S.B., Trevor A.J. Basic and Clinical Pharmacology, 11 ed. - McGraw-Hill Medical. -2009. - 1200 p.
32. Lagos J.A., Marshall G.D. // Ther. Clin. Risk Manag. -2007. - V.3. - P.327-332.
33. MeitzerE.O., Malmstrom K, Lu S. et al. // J. Allergy Clin.Immunol. -2000. - V105. - P.917.-922.
34. Mizutani N, Nabe T., Imai A. et a.. // Jpn. J. Pharmacol. - 2001. - V86. - P.170-182.
35. MontuschiP., Sala A., Dahlen S.E., Folco G. // Drug Discov. Today. - 2007. - V12 (9-10). - P.404-412.
36. NayakA., Langdon R.B. // Drugs. - 2007. - V.67. -P.887-901.
37. Philip G, Pedinoff A., Vandormael K.et al. // J. Asthma. -2010. - V47. - P.1078-1084.
38. Samuelsson B. // Science. - 1983. - V220. - P.568.
39. WAO White Book on Allergy 2011. - 2012: Executive Summary.
40. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed. -2008. - Mosby, Imprint Elsevier. - P.1619-1629.
Поступила 09.10.2013 г.
Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей1
Беляева Л.М., Микульчик Н.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Belyaeva L.M., Mikulchik N.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Inducers of interferon in the prevention and complex treatment
of acute respiratory infections in children
В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27].
Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфек-
1 Печатается на правах рекламы
ции инициируют развитие вторичных им-мунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31].
Вторичные иммунодефицитные состояния
К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммуно-дефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микрофлоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17-19, 27].
Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммунодефицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности, с
разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22].
Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как:
- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
- дефицит образования цитокинов;
- временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и G;
- дефицит гранулоцитарного и моно-цитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22].
Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИФН), интерлейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объясне-
