CC BY
220
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 4
О А.В. КАРЯКИН, С.Г БЕКСАЕВ, 2013 УДК 615.451:547.962.3].074.073.524.325
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА АТОМНО-ЭМИССИОННОЙ СПЕКТРОМЕТРИИ С ИНДУКТИВНО СВЯЗАННОЙ ПЛАЗМОЙ ДЛЯ АНАЛИЗА СОДЕРЖАНИЯ АЛЮМИНИЯ В ПРЕПАРАТАХ АЛЬБУМИНА
А.В. Карякин, С.Г. Бексаев
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Резюме. С помощью метода атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой проведено определение содержания алюминия в отечественных препаратах альбумина (раствор для инфузий). Показано значительное (до 20 раз) превышение норм Европейской фармакопеи по его содержанию. На основании анализа отечественных требований к расходным материалам, используемым при производстве альбумина, обсуждены мероприятия по снижению содержания токсичного металла в готовых лекарственных формах препарата крови.
Ключевые слова: альбумин; алюминий; метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой.
ANALYSIS OF ALUMINIUM CONTENT IN ALBUMIN SOLUTIONS FOR INFUSION BY INDUCTIVELY COUPLED
PLASMA ATOMIC EMISSION SPECTROMETRY
A.V.Karyakin, S.G.Beksaev
Hematological Center, Moscow, Russia
Summary. Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry (ECP-AES) was used for measuring aluminium concentrations in commercial albumin preparations manufactured in Russian Federation. Aluminium levels in the solutions exceeded the European Pharmacopoeia standards up to 20-fold. Based on analysis of the Russian Federal requirements to compounds used in the manufacture of albumin, the authors discuss actions that need to be taken to reduce content of this toxic metal in the blood preparations.
Key words: albumin, aluminium, inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry
Соединения алюминия (Al) относятся к малотоксичным. Однако известен факт накопления Al в организме больных, получающих программный гемодиализ, c чем связывают развитие энцефалопатии и нефротоксичности [1]. В силу важности проблемы зарубежными исследователями в 1980—1990-х годах проведено всестороннее изучение содержания алюминия в различных препаратах и в первую очередь в растворах альбумина.
Основными путями попадания соединений Al в организм человека являются оральный и парентеральный. Последний связан с использованием растворов для инфузий, перитонеального диализа, парентерального питания и растворов альбумина. Особенно большое количество этого элемента попадает в организм при значительных объемах инфузий.
Подробный обзор по связыванию и транспорту алюминия белками плазмы опубликовал W. Harris [2]. В ряде исследований с применением методов ультрафильтрации, диализа и фракционирования с помощью эксклюзионной хроматографии установлено, что основными компонентами плазмы человеческой крови, связывающими алюминий, являются ферритин и альбумин. Местами связывания Al служат участки связывания железа в ферритине и кальция в альбумине. В более поздней работе в молекуле альбумина было найдено два центра связывания Al, а также определены термодинамические параметры связывания [3].
Для корреспонденции:
Карякин Александр Вадимович — профессор, доктор биологических наук, заведующий лабораторией экспертизы, контроля и изучения качества препаратов крови, кровезаменителей и консервирующих растворов ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.
Адрес: 125167, Россия, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а. Телефон: +7(495) 612-42-72.
E-mail: karyakinav@gmail.com
Нормальным считается содержание алюминия в плазме человека не более 2 мкг/л (или 0,002 ppm). Актуален вопрос об источниках патологического повышения содержания алюминия в плазме крови человека при использовании растворов альбумина. Для препаратов альбумина основными источниками загрязнения алюминием являются компоненты гемоконсерванта (загрязненный цитрат натрия); загрязнение в процессе производства (при фильтрации через диатомит и загрязнение из воды для диализа); материал упаковки (выделение алюминия с поверхности стекла).
Последний источник загрязнения привлекает особое внимание в связи с тем, что содержание Al в препаратах, упакованных в стеклянные флаконы, возрастает при хранении в течение времени. Интересное исследование этой проблемы проведено D.Bohrer и соавт. [4]. Стекло может содержать в своем составе значительное количество алюминия, который способен переходить с поверхности стекла в раствор, находящийся во флаконе. Британская фармакопея [5] требует использовать для упаковки растворов для парентерального питания флаконы только из стекла I и II класса гидролитической стойкости. В цитируемом исследовании использовали стекло II класса гидролитической стойкости, в составе которого содержалось 0,59% Al. Было продемонстрировано, что величина загрязнения алюминием раствора, хранящегося в стеклянной емкости, определяется его природой и величиной рН. Исследовали растворы NaCl, KCl, гепарина, глюкозы, яичного, бычьего, человеческого сывороточного альбумина. При начальном уровне загрязнения менее 100 мкг/л все перечисленные растворы (кроме глюкозы) через 30 дней имели уровень превышающий 200 мкг/л, а через 60 дней — 400 мкг/л.
Одной из иллюстраций общей картины изменения содержания алюминия в процессе производства альбумина 20% по технологии Куна является работа иранских иссле-
22
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 4
Таблица 1
Содержание алюминия в препарате альбумина при добавлении стандарта металла
Номер образца Добавлено Содержание алюминия, мкг/л
стандарта алюминия, мкг/л результат анализа, мкг/л за вычетом содержания в исходном образце
i 0 836 ± 3,3 0,000
2 100 941 ± 13 105
3 200 1069± 10 233
дователей [6]. Ими были отобраны пробы промежуточных и конечных продуктов на разных стадиях. Анализ результатов показал возможность увеличения загрязнения продукта алюминием на финальных стадиях производства.
Безусловно, проведение подобных исследований тесно связано с разработкой чувствительных аналитических методов определения алюминия. Американские исследователи опубликовали данные сравнения трех методов определения Al в препаратах альбумина 5% атомной абсорбции с электротермической атомизацией (ETAAS), молекулярной флюоресценции и атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-AES) [7]. Все методы показали близкие значения содержания исследуемого элемента. Норма по содержанию алюминия для препарата альбумина методом ETAAS была введена в Европейскую фармакопею в конце 1990-х годов. Предельное содержание алюминия в альбумине должно составлять не более 200 мкг/л (или 0,2 ppm). Введение подобного теста в нормативную документацию на препараты отечественного производства сдерживается отсутствием в Российской Федерации высокочувствительных аналитических приборов.
Цель настоящей работы — анализ результатов применения метода атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой для исследования содержания алюминия в российских препаратах альбумина.
Материалы и методы
Исследованию были подвергнуты 22 серии препаратов альбумина: 7 отечественных (ФГУП НПО «Микроген» и 6 станций переливания крови) и 3 зарубежных производителей («Октафарма», «Бакстер», «Биотест»). Для анализа использовали образцы серийно выпущенных препаратов, поступивших в испытательную лабораторию ФГБУ Гематологического научного центра (ГНЦ) Минздрава России для подтверждения соответствия в рамках обязательной сертификации. Для всех использованных в работе серий альбуминов было подтверждено их соответствие требованиям нормативной документации. Также было исследовано содержание Al в растворах гемоконсервантов, используемых в отделении переливания крови ГНЦ (ЦФДА-1 «Терумо», Южная Корея; «Грин Кросс», Южная Корея).
По сравнению с предыдущими исследованиями содержания алюминия в препаратах альбумина методом ICP-AES с целью улучшения воспроизводимости определения нами был введен внутренний стандарт Cd. В работе использовали прибор iCAP 6300 («Thermo Scientific»). Определение Al проводили для линии 308,2 нм. Скорость вращения перистальтического насоса 50 об/мин, мощность плазмы 1175 Вт, вспомогательный поток 0,5 л/мин, распыляющий поток 0,55 л/мин, время интегрирования 30 с. Использовали калибровочные стандарты алюминия с содержанием последнего 0, 10, 20, 40 мкг/л.
Таблица 2
Содержание алюминия в препаратах альбумина
Серия Концентрация альбумина, % Объем флакона, мл Содержание алюминия, мкг/л Относительное стандартное отклонение, % % от предельного содержания
Препараты отечественного производства
40208 10 100 533 0,3 276,5
100308 20 100 1065 0,1 532,5
120408 10 100 836 0,9 418
361108 20 50 807 0,9 403,5
351108 20 50 1252 0,6 626
321008 10 200 562 1,8 281
840908 10 100 258 2 129
380808 10 100 877 0,3 438,5
390808 10 100 786 0,8 393
410808 10 100 843 1 421,5
Н1501210 10 100 512 0,7 256
Н1491210 10 100 464 1 232
Н1511210 10 100 463 0,8 231,5
10108 10 100 389 0,6 194,5
831008 10 200 418 1,8 209
680908 10 200 376 2,2 188
050509 10 100 1109 1,3 554,5
080808 10 100 1179 0,5 589,5
070609 10 100 13382,3 0,2 669,1
050211 20 100 4758 0,2 2379
040211 20 100 3856 0,2 1928
510507 10 10 2,760 0,8 1380
Препараты зарубежного производства
B225071 20 100 26,3 7 13,15
B225061 20 100 13,2 14 6,6
B234590 20 50 191 12 95,5
B225041 20 100 25,9 6 12,95
E115A6663 20 50 23 1 11,5
E105A6664 20 100 38,6 6 19,3
B220A6663 20 50 104 3 52
B223A6662 20 50 33 8 16,5
A221B6661 20 100 43 3 21,5
VNA1K124 20 50 35 14 17,5
Пробоподготовка сводилась к минерализации образцов альбумина концентрированной азотной кислотой в течение 5 ч. В полученный раствор вводили внутренний стандарт и разводили водой в 10 раз от исходного объема препарата. Готовый образец вводили в дозирующую систему спектрометра.
Статистическую обработку проводили с помощью пакетов прикладных программ MS Office и iTEVA.
Результаты и обсуждение
Точность количественного определения алюминия в препаратах альбумина отечественного производства была проверена путем добавления стандарта алюминия к препарату альбумина (табл. 1). В качестве исходного образца (1) использовали альбумин, 10% раствор для инфузий, серия 120408, производства Самарской областной станции переливания крови.
23
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 4
Таблица 3
Нормы содержания алюминия в отечественных реактивах, используемых в технологии производства альбумина [9]
Реактив НД Класс Норма содержания алюминия
чистоты в документе в мкг/л
Натрия хлорид [10] х.ч., ч.д.а. Не нормируется —
Натрия хлорид [11] — 0,2 ppm 200
Натрия гидроокись [12] х.ч. 0,0005% 5000
Натрия гидроокись [12] ч.д.а. 0,0010% 10000
Натрия гидроокись [12] ч. 0,01% 100000
Натрий уксуснокислый [13] ч.д.а. 0,0005% 5000
Натрий уксуснокислый [13] ч. 0,0010% 10000
Натрий уксуснокислый тригидрат [14] — 0,2 ppm 200
Вода дистиллированная [15] 0,05 мг/дм3 50
Вода для гемодиализа [16] 0,01 мг/дм3 10
Вода для гемодиализа [17] — 10 мкг/л 10
Вода для инъекций [18] Не нормируется —
Вода для инъекций [19] — 10 ppb 10
Вода очищенная [20] — 10 ppb 10
Натрий двууглекислый [21] Первый, второй сорт Не нормируется —
Натрий лимоннокислый 5,5-водный [22] ч.д.а., ч. Не нормируется —
Примечание. НД — нормативный документ.
При добавлении стандарта Al наблюдается линейное увеличение содержания анализируемого элемента в исследуемом препарате. В табл. 2 представлены данные определения Al основных производителей препарата альбумина (10% и 20% раствор для инфузий) в Российской Федерации и зарубежных препаратов альбумина. Так как подобных исследований в нашей стране не проводилось, превышение норм по алюминию от 2 до 20 раз (до 4000 мкг/л) не было неожиданностью (см. табл. 2). Такая ситуация наблюдалась и в развитых западных странах в конце 1980-х годов до введения требований Европейской фармакопеи по предельному содержанию А1 в альбумине [8].
Согласно результатам анализа, содержание алюминия в мешках с консервантом зарубежного производства ЦФДА-1 для заготовки крови колебалось от 30 до 220 мкг/л (0,03—0,22 ppm).
Зарубежные лекарственные формы альбумина, поступающие на отечественный рынок, прошедшие процедуру подтверждения соответствия в Испытательной лаборатории ГНЦ Минздрава России, оказались соответствующими требованиям Европейской фармакопеи по предельному содержанию алюминия.
На основании полученных данных о содержании алюминия в растворах альбумина для инфузий необходимо сделать заключение, что до введения теста определения содержания алюминия в нормативный документ препарата альбумин (раствор для инфузий) отечественным производителям следует провести дополнительные исследования, устанавливающие источники накопления алюминия в про-
цессе изготовления лекарственного средства. Для препаратов зарубежного производства эта проблема была решена в конце 1980-х годов. Тогда же монография 0255 Европейской фармакопеи на альбумин пополнилась требованиями проверки препаратов на содержание алюминия с предельной нормой 0,2 ppm (200 мкг/л) [8]. В литературе описаны следующие источники накопления Al при производстве альбумина: вода, используемая для приготовления растворов солей, диализа и очистки оборудования; оборудование, содержащее алюминий: посуда, мерники, емкости для хранения; материал стекла бутылок для крови, трансфузион-ных и инфузионных препаратов [4, 6].
Отечественные реактивы, используемые в технологии производства альбумина, и нормы по содержанию в них алюминия представлены в табл. 3.
Анализируя расходные нормы реактивов для получения 10% альбумина, можно предположить, что реактивом, вносящим наибольшее загрязнение алюминием, является уксуснокислый натрий. При использовании в технологии реактива марки ч.д.а. в реакционную смесь при фракционировании альбумина поступает 2240 мкг алюминия. Это значение примерно соответствует максимальному содержанию А1, обнаруженного в препаратах 10% альбумина отечественных производителей (см. табл. 1). Европейские требования к предельному содержанию А1 в солях, используемых при производстве альбумина, более жесткие (см. табл. 3), чем для аналогичных соединений отечественного производства [10—22].
Качество отечественного стекла нормируется ГОСТом 19808—86 [23]. Стекло НС-1, НС-2, НС-3 относится к борсиликатному стеклу, содержит 2,5—6% B2O3 и 3,5—4,5% Al2O3. Для производства бутылок для крови используют стекло марки НС-2. Альбумин американского производства упаковывают в стеклянные флаконы из борсиликатного стекла I типа по USP (монография 661) [24], препараты европейского производства во флаконы из II типа стекла (натриево-кальциево-силикатное стекло с высокой гидролитической активностью за счет соответствующей обработки поверхности). По отечественным требованиям водостойкость стекла нормируется ГОСТом 19809—85 [25]. В отличие от Европейской фармакопеи исследуется водостойкость только измельченного стекла, а не готовых стеклянных контейнеров (монография 3.2.1) [26]. Учитывая высокое содержание Al2O3 в стекле НС-2, вполне возможен выход токсичного металла в раствор альбумина.
Качество контейнеров для крови и ее компонентов регулирует ГОСТ Р 50855—96 [27]. Так же, как и в Европейской фармакопее (монография 3.2.3 Стерильные полимерные контейнеры для донорской крови и ее компонентов) [28], указанный ГОСТ не требует нормирования алюминия при испытаниях контейнеров. Отечественных и зарубежных требований по предельному содержанию Al для натрия цитрата не обнаружено. Исследованные нами растворы гемоконсервантов, которые используются в ГНЦ, также не содержали высоких концентраций Al.
Таким образом, использование в технологии производства препарата крови реактивов с пониженным содержанием Al и проведение контроля содержания алюминия на стадиях производства позволят обнаружить источники токсичного металла. Введение процедуры входного контроля сырья и полупродуктов обеспечит безопасность отечественных лекарственных форм альбумина (раствор для инфузий), сделав их по показателям качества соответствующими новым требованиям повышения безопасности инфузионных растворов, в частности альбумина.
24
Гематол. и трансфузиол., 2013, т. 58, № 4
ЛИТЕРАТУРА
1. Toxicological profile for aluminum. U.S. Department of health and human services. Public Health Service Agency for toxic substances and disease registry. 2008. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/ tp.asp?id=191&tid=34
2. Harris W.R. Binding and transport of aluminum by serum proteins. Coordination Chem. Rev. 1996; 149: 347—65.
3. Zatta P., Via L.D., Noto V.D. Binding studies on aluminum(III)-albu-min interaction. Arch. Biochem. Biophys. 2003; 417(1): 59—64.
4. BohrerD., do NascimentoPC., Binotto R., Pomblum S.C. Influence of the glass packing on the contamination of pharmaceutical products by aluminium. Part I: salts, glucose, heparin and albumin. J. Trace Elem. Med. Biol. 2001; 15(2—3): 95—101.
5. British Pharmacopoeia Appendix XIX B. Glass containers for pharmaceutical use. http://www.pharmacopoeia.co.uk
6. Zandieh T., Banazadeh S. Evaluation of aluminum concentration in albumin products prepared by blood fractionation. Iranian J. Pharmacol. Therapeutics. 2005; 4: 40—2.
7. Progar J.J., May J.C., Rains T.C. Watters R.L., Yu L. Preparation of an intra-laboratory reference material — determination of the aluminum content of a pooled 5% albumin (human) solution by ETAAS, MFS and ICP-AES. Biologicals. 1996; 24(2): 87—93.
8. European Pharmacopoeia. Monograph 0255. Human Albumin Solution.
9. Типовой комплексный регламент производства альбумина. Минздрав СССР, ЦНИИ Гематологии и переливания крови. М.; 1979.
10. ГОСТ 4233—77 «Реактивы. Натрий хлористый. Технические условия». М.: Госстандарт России; 1977.
11. European Pharmacopoeia. Monograph 0193. Sodium Chloride. Council of Europe. 2010.
12. ГОСТ 4328—77 «Реактивы. Натрия гидроокись. Технические условия» М.: Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1977.
13. ГОСТ 199—68 «Реактивы. Натрий уксуснокислый 3-водный. Технические условия». М.: Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1968
14. European Pharmacopoeia. Monograph 0411. Sodium Acetate trihydrate. Council of Europe. 2010.
15. ГОСТ 6709—72 «Вода дистиллированная. Технические условия». М.: Государственный комитет союза ССР по стандартам; 2007.
16. ГОСТ 52556—2006 «Вода для гемодиализа. Технические условия». М.: Госстандарт России; 2006.
17. European Pharmacopoeia. Monograph 1167. Haemodialysis solutions, concentrated, water for diluting. Council of Europe. 2010.
18. Государственная Фармакопея Российской Федерации.
19. European Pharmacopoeia. Monograph 0169. Water for Injections. Council of Europe. 2010.
20. European Pharmacopoeia. Monograph 0008. Purified water. Council of Europe. 2010.
21. ГОСТ 2156-76 «Натрий двууглекислый. Технические условия». М.: Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1976.
22. ГОСТ 22280-76 «Реактивы. Натрий лимоннокислый 5,5-во-дный. Технические условия». М.: Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1976.
23. ГОСТ 19808-86 «Стекло медицинское. Марки». М.: Госстандарт России; Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1986.
24. United States pharmacopoeia. Monograph 661. Polyethylene Containers.
25. ГОСТ 19809-85 «Стекло медицинское. Метод определения водостойкости». М.: Госстандарт России; Государственный комитет союза ССР по стандартам; 1985.
26. European Pharmacopoeia. Monograph 3.2.1. Glass Containers for Pharmaceutical Use. Council of Europe. 2010.
27. ГОСТ Р 50855-96 «Контейнеры для крови и ее компонентов. Требования химической и биологической безопасности и методы испытаний». М.: Госстандарт России; 1996.
28. European Pharmacopoeia. Monograph 3.2.3. Sterile Plastic Containers for Human Blood and Blood Components. Council of Europe. 2010.
REFERENCES
1. Toxicological profile for aluminum. U.S. Department of health and human services. Public Health Service Agency for toxic substances and disease registry. 2008. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/ tp.asp?id=191&tid=34
2. Harris W.R. Binding and transport of aluminum by serum proteins. Coordination Chem. Rev. 1996; 149: 347—65.
3. ZattaP., ViaL.D., Noto V.D. Binding studies on aluminum(III)-albu-min interaction. Arch. Biochem. Biophys. 2003; 417(1): 59—64.
4. BohrerD., do Nascimento P.C., Binotto R., Pomblum S.C. Influence of the glass packing on the contamination of pharmaceutical products by aluminium. Part I: salts, glucose, heparin and albumin. J. Trace Elem. Med. Biol. 2001; 15(2—3): 95—101.
5. British Pharmacopoeia Appendix XIX B. Glass containers for pharmaceutical use. http://www.pharmacopoeia.co.uk
6. Zandieh T., Banazadeh S. Evaluation of aluminum concentration in albumin products prepared by blood fractionation. Iranian J. Pharmacol. Therapeutics. 2005; 4: 40—2.
7. Progar J.J., May J.C., Rains T.C. Watters R.L., Yu L. Preparation of an intra-laboratory reference material — determination of the aluminum content of a pooled 5% albumin (human) solution by ETAAS, MFS and ICP-AES. Biologicals. 1996; 24(2): 87—93.
8. European Pharmacopoeia. Monograph 0255. Human Albumin Solution.
9. Model complex schedules of production of albumin (Tipovoj kom-pleksnyj reglament proizvodstva al’bumina). USSR Ministry of health, Central research Institute of Hematology and blood transfusion. Moscow; 1979.
10. State branch standard 4233—77 «Reagents. Sodium chloride. Technical conditions» (GOST 4233—77 «Reaktivy. Natrij hloristyj. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: Russian state standard; 1977.
11. European Pharmacopoeia. Monograph 0193. Sodium Chloride. Council of Europe. 2010.
12. State branch standard 4328—77 «Reagents. Sodium hydroxide. Technical conditions» (GOST 4328—77 «Reaktivy. Natrija gidrookis’. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: Russian state standard; 1977.
13. State branch standard 199—68 «Reagents. Sodium acetic 3-water. Technical conditions» (GOST 199—68 «Reaktivy. Natrij uksus-nokislyj 3-vodnyj. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: State Committee of the USSR under standards; 1968.
14. European Pharmacopoeia. Monograph 0411. Sodium Acetate trihydrate. Council of Europe. 2010.
15. State branch standard 6709—72 «Distilled Water. Technical condi-tions» (GOST 6709—72 «Voda distillirovannaja. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: State Committee of the USSR under standards; 2007.
16. State branch standard 52556—2006 «Water for gemodialysis. Technical conditions» (GOST 52556—2006 «Voda dlja gemodializa. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: Russian state standard; 2006.
17. European Pharmacopoeia. Monograph 1167. Haemodialysis solutions, concentrated, water for diluting. Council of Europe. 2010.
18. The State Pharmacopeia Of The Russian Federation (Gosudarstven-naja Farmakopeja Rossijskoj Federacii).
19. European Pharmacopoeia. Monograph 0169. Water for Injections. Council of Europe. 2010.
20. European Pharmacopoeia. Monograph 0008. Purified water. Council of Europe. 2010.
21. State branch standard 2156-76 «Sodium bicarbonate. Technical conditions» (GOST 2156-76 «Natrij dvuuglekislyj. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: State Committee of the USSR on standards; 1976.
22. State branch standard 22280-76 «Reagents. Sodium citrate 5.5-water. Technical conditions» (GOST 22280-76 «Reaktivy. Natrij li-monnokislyj 5,5-vodnyj. Tehnicheskie uslovija»). Moscow: State Committee of the USSR under standards; 1976.
23. State branch standard 19808-86 «Glass medical. The brand» (GOST 19808-86 «Steklo medicinskoe. Marki»). Moscow: Russian state standard; the USSR State Committee for standards; 1986.
24. United States pharmacopoeia. Monograph 661. Polyethylene Containers.
25. State branch standard 19809-85 «Glass medical. Method for determination of resistance» (GOST 19809-85 «Steklo medicinskoe. Metod opredelenija vodostojkosti»). Moscow: Russian state standard; the USSR State Committee for standards; 1985.
26. European Pharmacopoeia. Monograph 3.2.1. Glass Containers for Pharmaceutical Use. Council of Europe. 2010.
27. State branch standard R 50855-96 «Containers for blood and its components. Requirements for chemical and biological safety and test methods» (GOST R 50855-96 «Kontejnery dlja krovi i ee kom-ponentov. Trebovanija himicheskoj i biologicheskoj bezopasnosti i metody ispytanij».). Moscow: Russian State Standard; 1996.
28. European Pharmacopoeia. Monograph 3.2.3. Sterile Plastic Containers for Human Blood and Blood Components. Council of Europe. 2010.
Поступила 25.03.13
25
