CC BY
281
УДК 615.2:616.3-008-08
л.Б. лазебник1, Е.д. ли2, о.М. Михеева2*
1ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии», г. Москва
2ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра терапии и семейной медицины
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
резюме
ИПП занимают лидирующее положение в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения. Пантопразол (Контролок) по сравнению с другими ИПП характеризуется большей химической стабильностью и меньшим потенциалом взаимодействия с печёночной оксидаз-ной системой, которая зависит от цитохрома Р450. Пантопразол (Контролок) не аккумулируется в организме, и повторные приёмы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. Поэтому нет необходимости в специальном подборе дозы пантопразола у пожилых или у больных с почечной недостаточностью, а также с умеренно выраженной печёночной недостаточностью.
Ключевые слова: кислотозависимые заболевания, ингибиторы протонной помпы, пантопразол, Контролок.
Abstract
Proton pump inhibitors take the leading place in treatment of acid-related diseases of the digestive system. Compared to other proton pump inhibitors pantoprazole (Controloc) has higher chemical stability and less potential for interaction with hepatic oxidase system, which depends on cytochrome P450. Pantoprazole (Controloc) does not accumulate, and in case of repeated drug intake during the day pharmacokinetics does not change. So, there is no need for special selection of the dose of pantoprazole in elderly patients or in patients with renal insufficiency and with moderate hepatic impairment.
Key words: acid-related diseases, proton pump inhibitors, pantoprazole, Controloc.
ИПП — ингибиторы протонной помпы, ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ЯБ — язвенная болезнь. --------------------------------------------------------------• • •-----------------------------------------------------------------
ИПП — препараты, снижающие продукцию соляной кислоты, блокируя водородно-калиевую адено-зинтрифосфатазу Н+/К+-АТФазу (протонная помпа) в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Н+/К+-АТФаза, состоящая из молекул белков апикальных мембран париетальных клеток, обеспечивает перенос Н+ через мембрану в просвет желудка в обмен на К+, используя для этого энергию молекулы АТФ. Далее К+ транспортируется обратно, вызывая совместный с ним перенос в просвет желудка С1-. Соляная кислота присутствует в желудке до начала процесса пищеварения. Выделяют три фазы секреции соляной кислоты:
• Цефалическая фаза начинается до попадания пищи в желудок и запускается запахом, видом и вкусом пищи, воздействие которых передаётся от центральной нервной системы на клетки желудка через иннервирующие его нервные окончания.
• Желудочная фаза начинается после попадания пищи в желудок. За счёт его растяжения выделяется гастрин из G-клеток антрального отдела желудка. Гастрин, воздействуя на париетальные клетки, способствует высвобождению гистамина, стимулируя продукцию соляной кислоты.
• Кишечная фаза запускается при попадании пищи в 12-перстную кишку и её растяжении.
Перечислим функции соляной кислоты:
1. Способствует денатурации и набуханию белков в желудке, что облегчает расщепление пептидной связи между аминокислотами протеолитическими ферментами пепсинами, вырабатываемые клетками слизистой оболочки желудка.
2. Активирует пепсиногены, превращая их в пепсины.
3. Создает кислую среду, необходимую для действия ферментов желудочного сока.
4. Обеспечивает антибактериальное действие желудочного сока.
5. Способствует нормальной эвакуации пищи из желудка: открытию пилорического сфинктера со стороны желудка и закрытию со стороны 12-перстной кишки.
6. Возбуждает панкреатическую секрецию.
‘Контакты. E-mail: radis [email protected]. Телефон: (495) 665-62-50
Кислотность желудочного сока варьируется за счёт изменения числа функционирующих париетальных клеток и нейтрализации соляной кислоты щелочными компонентами желудочного сока. Чем быстрее секреция соляной кислоты, тем меньше она нейтрализуется и тем выше кислотность желудочного сока. Повышение кислотности желудочного сока запускает выработку блока-тора секреции соляной кислоты соматостатина в клетках антрального отдела желудка. ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств и занимают лидирующее положение в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения:
• диспепсии;
• синдрома Золлингера-Эллисона;
• ЯБ желудка и 12-перстной кишки;
• ГЭРБ;
• гастрита, дуоденит;
• панкреатита;
• повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов;
• заболеваний, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori [2, 7, 12, 14].
Механизм действия ИПП
По химическому строению ИПП являются производными бензимидазола, различаясь радикалами, придающие индивидуальные свойства препаратам. Эти свойства касаются продолжительности действия, взаимодействия с одновременно принимаемыми лекарствами. ИПП после прохождения через пищевод и желудок, растворяясь в тонкой кишке, поступают через кровеносные сосуды в печень, затем проникают через мембрану обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, концентрируясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток. В секреторных канальцах (при кислом значении рН) ИПП включаются в протонную помпу, делая её неспособной участвовать в транспортировке ионов, необратимо исключая из процесса секреции соляной кислоты. Чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Половина молекул обновляется за 30-48 ч.
При первом приёме ИПП не достигается максимального антисекреторного эффекта, т.к. ингибируются не все молекулы Н+/К+-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Когда другая часть, находящая
в цитозоле, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФазы появляются на мембране, то вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, полностью реализуя антисекреторный эффект [4, 8-11, 15]. Поскольку ИПП имеют короткий период полураспада, их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В среднем к 3-му дню приёма ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп.
Многочисленными исследованиями было показано, что чем меньше кислотность (больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения ИПП. Для кислотозависимых заболеваний важно, чтобы рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 ч в сут [6]. ИПП дозозависимо подавляют базальную (ночную и дневную) и стимулированную (вне зависимости от вида стимула) секрецию соляной кислоты, предупреждая усиление секреции после приёма пищи.
Чтобы продукция кислоты возобновилась, необходим синтез Н+/К+-АТФаз de novo, что определяет продолжительность терапевтического действия ИПП. Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, а кислотопродукция восстанавливается в течение нескольких дней после синтеза новых молекул H+-К+-АТФазы. Терапия ИПП обеспечивает клиникоэндоскопическую ремиссию при кислотозависимых заболеваниях. Они поддерживают значения рН в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или 12-перстной кишки. На фоне лечения исчезает болевой синдром и диспептические явления, нормализуется морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка, сокращаются сроки рубцевания пептических язв. Применение при ГЭРБ способствует уменьшению времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе.
ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных средств в слизистой оболочке желудка, поддерживая высокие значения рН. Включение ИПП в составе эради-кационной терапии рекомендуется при ЯБ желудка и 12-перстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, хеликобактерном гастрите с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка, мальтомах желудка низкой степени злокачественности, после эндоскопического удаления опухоли желудка. ИПП при хроническом панкреатите способствуют купированию болевого синдрома за счёт подавления секреции и снижения интра-панкреатического давления [13]. В России зарегистрированы 5 ИПП (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол). Большинство исследований показывает, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении кислотозависимых заболеваний одинакова. Однако ИПП отличает скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, особенности метаболизма, межлекарственно-го взаимодействия [3]. У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время»
(АиС), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы. АиС омепразола и эзомепра-зола увеличиваются в течение первых дней приёма, после чего достигают плато. У лансопразола, пантопразола (Контролок) и рабепразола эти показатели не меняются.
Существует вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приёме с ИПП. Снижение активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на изофермент CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. Среди ИПП пан-топразол (Контролок) имеет самую низкую афинность к системе цитохрома Р450, поскольку после метаболизма в этой системе дальнейшая трансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарствен-ных взаимодействий пантопразола (Контролок), чем у других ИПП. Поэтому пантопразол (Контролок) предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.
ПРЕИМУЩЕСТВА ПАНТОПРАЗОЛА ПЕРЕД ДРУГИМИ ИПП
После приёма внутрь пантопразол (Контролок) быстро всасывается. Приём пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата и максимальную концентрацию. Абсолютная биодоступность пантопразола (Контролок) для таблетированной формы препарата, резистентной к желудочному соку, составляет приблизительно 77%.
Стах в плазме крови при пероральном применении достигается через 2-2,5 ч при дозе 20 мг и через 2,5 ч при дозе 40 мг. Данный показатель остаётся постоянным после многократного применения. Одновременное применение таблеток пантопразола (Контролок) с пищей не влияет на АиС и Ст^.
Связывание пантопразола (Контролок) с белками плазмы крови составляет 98%. Метаболизируется в печени. Основной путь выведения — с мочой (около 80%) в виде метаболитов пантопразола, в небольшом количестве выводится с калом. Период полувыведения препарата — 1 ч. Основной метаболит имеет удлинённый период полувыведения (1,5-2 ч), чем пантопразол (Контролок). В связи со специфической активацией пантопразола в париетальных клетках период полувыведения не коррелирует с длительностью действия (угнетения секреции кислоты).
При пероральном приёме в дозе 20 мг антисекреторный эффект отмечается спустя 1 ч, а максимума достигает спустя 2-4 ч. После окончания приёма препарата через 3-4 дня нормализуется секреторная активность. Фармакокинетика одинакова как после однократного, так и после многократного применения препарата. Панто-
празол (Контролок) по сравнению с другими ИПП при нейтральном рН характеризуется большей химической стабильностью и меньшим потенциалом взаимодействия с печёночной оксидазной системой, которая зависит от цитохрома Р450. Пантопразол (Контролок) не аккумулируется в организме и повторные приёмы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. Поэтому нет необходимости в специальном подборе дозы пантопразола у пожилых или у больных с почечной недостаточностью, а также с умеренно выраженной печёночной недостаточностью.
ИПП, обладая мощным атисекреторным эффектом, являются препаратами выбора у больных ГЭРБ, т.к. позволяют контролировать интрагастральный и интраэ-зофагеальный рН в течение длительного времени [1, 5, 16]. Больные ГЭРБ, в патогенезе которой важное значение имеет дневная секреция, и особенно после приёма пищи, должны принимать ИПП до завтрака. Время суток и приём пищи не влияют на активность препарата. Таблетки проглатывают целиком, запивая жидкостью.
При монотерапии ГЭРБ препарат назначается в дозе 40 мг/сут, с увеличением дозы до 80 мг/сут при эрозивных и язвенных формах рефлюкс-эзофагита. Продолжительность курса при ГЭРБ — 4-8 недель.
Больные ЯБ должны принимать ИПП 2 раза в день (утром и вечером), т.к. только в этом случае достигается примерно равное подавление желудочной секреции в дневные и ночные часы, что важно для действия антибиотиков, применяемых в схемах тройной терапии утром и вечером, а также для ночной секреции, которая наиболее важна для возникновения ночных симптомов у больных ЯБ.
При лечении ЯБ желудка и 12-перстной кишки, эрозивного гастрита (в т.ч. связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов) препарат применяют в дозе 40-80 мг в сут. Курс лечения составляет 2 недели при обострении ЯБ 12-перстной кишки и 4-8 недель при обострении ЯБ желудка. Противоре-цидивное лечение ЯБ желудка и 12-перстной кишки — по 20 мг в сут. Таким образом, пантопразол (Контролок) является одним из эффективных ИПП, используемых в лечении кислотозависимых заболеваний.
Существенным положительным фактором, который влияет на выбор препарата пантопразола (Контролок) в общей врачебной сети, является минимальная вероятность развития лекарственных взаимодействий, особенно у лиц пожилого возраста, одновременно принимающих несколько лекарственных препаратов.
--------------------------------------------------®
список литературы
1. БординД.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ? // Медицинский альманах. 2010.
№ 1(10) март. С. 127-130.
4
/
когда КОНТРОЛЬ
ЖИЗНЕННО
", НЕОБХОДИМ
Активное вещество-пантопразол.
Сокращенная информация по-назначению: язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит (в т.ч. связанный с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): эрозивный рефлюкс-эзофагит (лечение), симптоматическое лечение ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь); синдром Зорингера-Зллисона; эррадикации Helicobacter Pylori в комбинации с антибактериальными средствами; лечение и профилактика стрессовых язв, а
Препарат нельзя назначать детям, т.к. данных о его клиническом применении в педиатрическои практике нет. с осторожностью: беременность, период лактации, печеночная недостаточность. Способ. Лрименения и дозы: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, эрозивный гастрит - по 40-80 мг в сутки. Курс лечения - 2-4 недели при язвенной болезни ДПК и 4-8 недельЛ; при язвенной болезни желудка. Эрадикация Helicobacter pylori - по 40 мг 2 раза в сутки. Эрозивно-язвенные поражения желудка и 12-перстной кишки, связанные с приемом НПВП, -lAo 40-80 мг в сутки. Курс лечения - 4-8 недель. Профилактика на фоне длительного применения НПВП - по 20 мг в сутки. Рефлюкс-эзофагит - по 20-40 мг в сутки. Курс лечения - 4-8 ^едель. Противорецидивное лечение - по 20 мг в сутки. Внутривенное применение препарата Контролок рекомендовано в случаях, когда невозможен пероральный прием препарата. Рекомендованной дозой является 40-80 мг в сутки. В случае применения препарата в суточной дозе свыше 80 мг, доза может быть разделена и вводиться дважды в день. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг пантопразола. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, зуд и гиперемия кожи, анафилактические реакции, включая анафилактический шок), головная боль, диарея, тошнота, боли в верхней части живота, запор, метеоризм, болезненное напряжение молочных желез, гипертермия; очень редко - депрессия, слабость, головокружение, нарушение зрения. Во время применения пантопразола у одного пациента из миллиона может появиться тяжелое гепатоцеллюляр-ное повреждение с желтухой или нарушение функции печени. Полная информация содержится в инструкции по применению.
На правах рекламы. Информация для специалистов здравоохранения. Иш^противопоказания. Полная информация в инструкции по применению.
ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1, тел.: (495) 933 5511, факс: (495) 50216 25, www.takeda.com Дата выпусвдекламы: июнь 2013.
Регистрационное удостоверение Флаконы: ЛРС-004368/08-070608 Таблетки: П №011341/01-280408
2. Брискин Б.С., ГарсияХ.С. Возможности использования ингибитора протонной помпы омепразола (лосек) для лечения кровоточащих дуоденальных язв // Фарматека. № 4-5 (100). 2005. С. 8-12.
3. Булгаков С.А. Феномен ночного кислотного прорыва на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и его терапевтическая коррекция // Фарматека. 2012. № 13. C. 62-66.
4. ВасильевЮ.В. Ингибиторы протонного насоса // Лечащий Врач. 2007. № 1. С. 16-19.
5. Ивашкин ВТ., Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. В книге «Болезни пищевода» под редакцией В. Т. Ивашкина, А. С.Трухманова. Москва: Триада-Х, 2000. С. 56-68.
6. Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. 2006. № 7. С. 3-7.
7. Калмыкова Е.А., Лучинкин И.Г, Сардаров Р.Ш., Силуянов С.В., Сохи-кянМ.Б., СтупинВ.А., ТокареваЕ.Ю. Инъекционные формы блока-торов желудочной секреции в профилактике рецидивов язвенных кровотечений // РМЖ. 2007. Т. 15, № 29. С. 7-11.
8. ЛазебникЛ.Б., Васильев Ю.В. Стандарты «Диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori». Проект программы. Второе Московское соглашение, 6 февраля 2004 г. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 2. С. 5-12.
9. ЛазебникЛ.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. Терапия кислотозависимых заболеваний: проект (Первое Московское соглашение,
5 февраля 2003 г.). Москва: Анахарсис. 2003.
10. Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний // РМЖ. 2003. Т. 11, № 5. С. 18-21.
11. Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике // Фарматека. 2002. № 9.
С. 3-8.
12. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.И., Овсянникова Е.В. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 3. 2003. С. 18-24.
13. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кочетов С.А., Дичева Д.Т. Фармакологические и клинические основы применения ингибиторов протонной помпы // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. 2012. 28 ноября. Москва. С. 38-45.
14. ОхлобыстинА.В. Диагностика и лечение синдрома Золлингера-Эллисона // РМЖ. 1998. Т. 6, № 7. С. 6-9.
15. Стандарты «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori». Третье Московское соглашение, 4 февраля 2005 г. Под редакцией Л. Б. Лазебника и Ю. В. Васильева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. № 3. С. 3-6.
16. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В. и др. Ингибиторы протонной помпы: новые возможности индивидуального подбора терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Лечащий врач. 2012. № 6. С. 18-20.
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.
Руководство и редакция журнала выражают благодарность компании Takeda.
ЦИКЛ ШКОЛ ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПРОШЁЛ С БОЛЬШИМ УСПЕХОМ --------------• • •--------
С начала июня РНМОТ и «Архивъ внутренней медицины» провели 4 школы. Первая —«Цитопротектив-ная терапия: иллюзии и реалии», прошла в Перми, вторая — «Коморбидный пациент в клинике и на амбулаторном приёме у терапевта» в Нижнем Новгороде. Две школы по теме: «Жировая болезнь печени в практике врача-терапевта» прошли в Орле, а также в Москве. Для чтения лекций «Архивъ внутренней медицины» и РНМОТ привлекают самых авторитетных опинион-лидеров, много лет занимающихся проблемами, освещаемыми школами.
В каждой из школ планировалось собрать 100 участников, однако конференц-залы едва вместили всех желающих послушать лекции и поучаствовать в дискуссиях. Всем желающим была предоставлена возможность получить лекционные презентации и ответы на интересующие вопросы. В беседах с лекторами во время кофе-паузы врачи подчёркивали необходимость проведения подобных мероприятий и актуальность затрагиваемых проблем, давали положительные отзывы: «Я первый раз видела, чтобы участники прямо из конференц-зала звонили коллегам, настойчиво приглашали их немедленно подъехать и послушать лекции!», «Очень интересная тема, доброжелательные лекторы, доступное изложение материала», «Мне понравилось, что можно не только пополнить знания и пообщаться, но и подписаться на журнал, а также вступить в Общество терапевтов».
Школы прошли настолько успешно, что во 2-м полугодии 2013 г. и далее «Архивъ внутренней медицины» и РНМОТ уделят большое внимание реализации этого проекта. Утверждение дальнейшего плана школ вынесено на повестку дня заседания Президиума РНМОТ.
Оживлённая дискуссия по теме школы молодых специалистов с проф. Л. Л. Вёрткиным
