CC BY
49
Использование ингибиторов протонного насоса в лечении больных функциональной диспепсией с позиции доказательной медицины
^ С.В. Морозов1, Ю.А. Кучерявый2, В.И. Пилипенко1
1 ФГБНУ"НИИ питания ", Москва 2 Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Лечебного факультета ГБОУВПО ".Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ
Функциональная диспепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний гастроэнтерологического профиля. Результаты клинических исследований свидетельствуют о целесообразности применения ингибиторов протонного насоса в лечении больных функциональной диспепсией. Однако требуются дополнительные исследования для уточнения роли ингибиторов протонного насоса в терапии этой патологии.
Ключевые слова: функциональная диспепсия, ингибиторы протонного насоса, гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь, неэрозивная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит.
Введение
В соответствии с современной классификацией функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (Римские критерии III), функциональная диспепсия (ФД) является одной из основных четырех категорий функциональных нарушений гастродуоденальной зоны и включает два основных синдрома: постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС) и болевой синдром в эпигастральной области (БСЭ) [1, 2].
Диагностические критерии заболевания включают жжение или боль в эпигастральной области по средней линии (характерно для БСЭ) или ощущение переполнения в верхних отделах живота и раннее насыщение (ПДС); при этом симптомы должны существовать у пациента в течение не менее 3 мес и не менее 6 мес до момента обращения пациента за медицинской помощью при отсутствии органической пато-
Контактная информация: Морозов Сергей Владимирович, [email protected]
логии гастродуоденальной зоны (включая результаты, полученные при эзофагога-стродуоденоскопии и морфологическом исследовании) [2]. Кроме перечисленного для достоверной диагностики БСЭ следует учитывать, что боли или ощущение жжения в эпигастральной области не должны быть генерализованными, локализоваться в других областях живота или за грудиной, облегчаться после дефекации и соответствовать критериям, которые могут наблюдаться при нарушениях функции желчного пузыря или сфинктера Одди; ощущения должны быть как минимум умеренной интенсивности, возникать как минимум 1 раз в неделю, быть преходящими (т.е. не существовать постоянно).
Считается, что ФД является причиной до 25% всех диспепсических жалоб у пациентов гастроэнтерологического профиля [3]. В России ФД встречается у 30—40% населения и только 5% больных получают квалифицированную медицинскую помощь. В странах Западной Европы ФД встречается
Рекомендации по ведению больных
также у 30—40% населения и служит причиной 4—5% всех обращений к врачу. Диспепсические симптомы, соответствующие определению ФД, встречаются у 26% населения США и у 41% населения Великобритании [4]. Стандартизованных алгоритмов лечения больных с различными вариантами ФД в настоящее время не существует, что приводит к увеличению продолжительности утраты трудоспособности у значительного числа больных, снижению качества жизни и повышению прямых и непрямых медицинских затрат [1]. Многообразие патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития ФД, обусловливает разнообразие подходов к лечению, которые включают модификацию рациона питания и образа жизни пациента, коррекцию психологического статуса и назначение лекарственных средств следующих фармакологических групп: антидепрессанты, антациды, прокинетики, антисекреторные средства [5, 6]. В то же время данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что более чем у 30% пациентов симптомы ФД сохраняются, несмотря на проводимую терапию [7, 8].
Эти причины подчеркивают актуальность поиска эффективных средств для быстрого и длительного купирования симптомов у больных ФД с позиции доказательной медицины и дифференцированных подходов к назначению лечения больным с различными вариантами течения заболевания.
Применение ингибиторов протонного насоса (ИПН) при ФД имеет ряд патофизиологических обоснований. Скорость и выраженность подавления желудочной секреции в совокупности с достаточно высоким уровнем безопасности их использования позволяют, с одной стороны, довольно быстро получить клинический эффект у ряда пациентов, с другой стороны, в случае отсутствия эффекта отменить лечение ИПН, рассматривая пробное лечение как один из вариантов диагностического теста [9, 10]. В то же время, по мнению ряда ав-
торов, назначение этой группы препаратов, в том числе при ФД, является избыточным и неоправданным [11—14]. Действительно, ИПН являются классом препаратов, наиболее широко используемым в современной гастроэнтерологии [10]. У практического врача при обращении к нему пациента с типичными проявлениями синдрома ФД в отсутствие морфологических изменений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и в условиях ограниченности времени на принятие решения часто существует соблазн назначения ИПН ex juvantibus. Поэтому при подготовке материалов настоящей публикации нас интересовал ряд вопросов: существует ли доказательная база использования ИПН у больных ФД, при каком варианте течения ФД использование ИПН наиболее оправданно, имеются ли различия в эффективности разных представителей ИПН у больных ФД и применение каких доз препаратов этой группы рационально.
В связи с изложенным целью настоящей работы явилось проведение систематического обзора результатов клинических исследований, посвященных изучению роли ИПН в лечении ФД.
Материал и методы
Проведен поиск в системе PubMed/Med-line по ключевым словам "функциональная диспепсия" (functional dyspepsia), "неязвенная диспепсия" (non-ulcer dyspepsia) и "ингибиторы протонного насоса" (proton pump inhibitors), "омепразол" (omeprazole), "лансопразол" (lansoprazole), "пантопра-зол" (pantoprazole), "рабепразол" (rabepra-zole) и "эзомепразол" (esomeprazole). Выявлено 178 публикаций, соответствующих критериям поиска. После предварительного анализа и исключения нерелевантных публикаций установлено, что лишь 21 работа соответствовала теме настоящей публикации: 3 нерандомизированных исследования, 12 рандомизированных исследований и 6 метаанализов. Необходимым
Функциональная диспепсия
условием при отборе исследований было наличие четких данных о критериях включения пациентов в группы, соответствие их современным критериям ФД, представление результатов в количественном выражении, позволяющем судить об обоснованности выводов, сделанных авторами исследований.
Результаты
При анализе публикаций все данные были разделены по силе доказательной базы: от нерандомизированных исследований (уровень доказательности III (C)) до больших рандомизированных плаце-боконтролируемых исследований и мета-анализов, выполненных на основе данных нескольких рандомизированных контролируемых исследований (уровень доказательности I (A)). Основные результаты нерандомизированных и рандомизированных исследований представлены в таблице. В разделе "Обсуждение" мы попытались найти ответы на ряд основных вопросов, описанных в разделе "Введение".
Все три нерандомизированных исследования, в которых оценивалось влияние ИПН на клинические проявления ФД, свидетельствовали о положительном влиянии препаратов. Результаты этих исследований представлены в таблице [15—17]. Ввиду низкой доказательности этих исследований мы не стали подробно останавливаться на них в настоящем обзоре.
Рандомизированные исследования. Наибольшее количество работ к настоящему времени выполнено с использованием оме-празола. Одним из первых исследований, в которых оценивалась его эффективность у больных ФД, явилась работа N.J. Talley et al. В исследовании принимало участие 1248 больных с клинически установленным диагнозом ФД. После 4 нед терапии полное купирование симптомов наблюдалось у 38% пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки, у 36% больных, получавших омепразол в дозе 10 мг 1 раз в
сутки, и у 28% пациентов в группе плацебо (p = 0,002 и p = 0,02 соответственно). При наличии БСЭ полное купирование симптомов отмечалось у 40% больных, получавших омепразол 20 мг, и у 35% больных, получавших омепразол 10 мг, по сравнению с 27% пациентов, получавших плацебо (p < 0,05 и p = 0,08 соответственно). На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что назначение омепразола в стандартной дозе может быть оправданным в лечении синдрома ФД [18].
Вместе с тем, по данным A.L. Blum et al., в исследовании, включавшем 792 больных ФД, полное купирование симптомов через 2 нед лечения наблюдалось у 66% пациентов, получавших плацебо, у 64% больных, получавших омепразол 10 мг/сут, и у 71% больных, получавших омепразол 20 мг/сут. Хотя достоверных различий в отношении полного купирования симптомов между каждым из вариантов активного лечения и плацебо выявлено не было, отмечалось улучшение качества жизни пациентов, которые получали лечение омепразолом 20 мг/сут, на основании чего был сделан вывод об умеренном положительном влиянии препарата на симптомы ФД [19]. Следует отметить, что, поскольку исследование было опубликовано в 2000 г., использовавшиеся критерии ФД значительно отличались от современных, что могло стать причиной высокой эффективности как плацебо, так и омепразола.
В 2002 г. E. Bolling-Sternevald et al. в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 197 больных ФД, при назначении омепразола 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед наблюдали достижение полного купирования симптомов ко дню окончания терапии у 29,0% пациентов, получавших активное лечение, и у 17,7% пациентов, получавших плацебо (p = 0,057) [20].
В исследовании, посвященном влиянию омепразола на симптомы ФД у H. pylori-негативных пациентов, S.J. Veldhuyzen van Zanten et al. также подтвердили
Рекомендации по ведению больных
эффективность монотерапии ИПН. При назначении омепразола в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед с последующим его приемом в режиме "по требованию" в течение 5 мес было выявлено, что количество больных с полным разрешением симптомов через 4 нед было больше в основной группе (n = 135) по сравнению с контрольной (n = 133): 51% (95% доверительный интервал (ДИ) 43-60) vs 23% (95% ДИ 16-31) (p < 0,05) [29]. Через 6 мес от начала лечения полный ответ наблюдался у 31% пациентов (95% ДИ 23-39) в группе омепразола по сравнению с 14% пациентов (95% ДИ 8-20) в группе плацебо (p = 0,001).
По-видимому, полученные в цитируемых выше работах результаты не связаны с применявшимся препаратом. В исследовании D.A. Peura et al. (n = 921) отмечалось значительное снижение доли дней без симптомов (дискомфорт в верхних отделах живота) у пациентов, получавших лансо-празол 30 или 15 мг/сут в течение 8 нед, по сравнению с группой плацебо (30, 35 и 19% соответственно; p < 0,001) [22]. Полное разрешение симптомов было достигнуто у 44% пациентов в группе, получавшей 30 мг/сут лансопразола, у 44% больных в группе, получавшей 15 мг/сут лансопразола, и лишь у 29% в группе плацебо (p < 0,001). Интересно, что в этом исследовании уменьшение дискомфорта в верхних отделах живота наблюдалось лишь у тех пациентов, у которых перед началом лечения отмечалась изжога (75%), что может свидетельствовать о наличии у этих больных гиперчувствительности к кислоте. В то же время авторы сделали вывод о том, что наличие изжоги может быть предиктором ответа на назначение ИПН у больных ФД и, по-видимому, отражает преимущественный патогенетический механизм симптомов у конкретного пациента.
В двойном слепом плацебоконтро-лируемом исследовании, проведенном W.M. Wong et al. в Китае, в которое было включено 453 больных с синдромом ФД (в соответствии с Римскими критериями II),
не удалось выявить достоверных различии по количеству пациентов с полным купированием симптомов и улучшением качества жизни по опроснику SF-36 (Short Form-36) в группах, получавших лансопра-зол 30 или 15 мг/сут, по сравнению с группой, получавшей плацебо [21]. Так, полное купирование симптомов наблюдалось у 23% пациентов (95% ДИ 17-30) в группе, получавшей 30 мг/сут лансопразола, и у 23% больных (95% ДИ 17-30) в группе, получавшей 15 мг/сут лансопразола, по сравнению с 30% больных (95% ДИ 23-37) в группе плацебо.
В небольшом по численности (54 больных ФД) проспективном двойном слепом рандомизированном плацебоконт-ролируемом исследовании ELF (Effect of lansoprazole on the epigastric symptoms of functional dyspepsia) оценивались эффективность назначения 15 мг/сут лансопра-зола в виде однократного приема в течение 4 нед по 5-балльной шкале Лайкерта и частота достижения полного купирования симптомов [27]. К 4-й неделе лечения полное купирование симптомов было достигнуто у 30,4% больных, получавших лансо-празол, и лишь у 6,7% пациентов, получавших плацебо (р = 0,045). Значимое улучшение в группе лансопразола по сравнению с группой плацебо было достигнуто лишь в отношении болей (p = 0,045) и жжения в эпигастральной области (p = 0,03), в то время как значимого улучшения в отношении ощущения переполнения в верхних отделах живота после еды и ощущения раннего насыщения выявлено не было (p = 0,81 и p = 0,33 соответственно).
В единственном найденном нами пла-цебоконтролируемом рандомизированном исследовании с использованием пантопра-зола у больных ФД (n = 419) оценивалась его эффективность в дозе 20 мг/сут в виде однократного приема в отношении купирования болей в эпигастрии к контрольному сроку 28 дней [25]. Купирование болей в эпигастрии было достигнуто у 55% пациентов, получавших пантопразол, и у 45%
Авторы, год Количество больных, п Препарат Доза Объект исследования Длительность, нед Наблюдаемые параметры Результат
Неранаомизированные исследования
Mundo-Gallardo F. 189 РАБ 20 мг Больные без отклонений 4 Купирование Эффективно
et al„ 2000 [15] по данным ЭГДС, клинический диагноз ФД симптомов
Ghosh A. et al„ 2008 46 РАБ + Итп 1 капсула Больные ФД + НЭРБ 4 Купирование Эффективно
[16] симптомов, эффективность и переносимость
Miyamoto M. et al., 467 РАБ 10 мг Больные ФД + ГЭРБ 2 + 4 Балльная оценка Эффективно
2010 [17] ЛАН ОМЕ + + Мсп 30 мг/15 мг 20 мг/10мг 5 мг (НЭРБ, РЭ) симптомов (общее количество, частота симптомов ГЭРБ, ФД)
Рандомизированные исследования
Talley N.J. et al., 1248 ОМЕ 20 мг/10 мг/ плацебо Больные без отклонений 4 Купирование Эффективно
1998 [18] по данным ЭГДС, боль или дискомфорт в эпигастрии симптомов при опросе
Blum A.L. et al., 792 ОМЕ 10 мг/20 мг/плацебо Больные ФД (Рим 1) 2 Купирование ОМЕ 10 мг
2000 [19] симптомов при опросе, качество жизни неэффективно, ОМЕ 20 мг частично эффективно
Bolling-Sternevald E. 197 ОМЕ 20 мг 2 раза Больные 2 Купирование Эффективно
et al., 2002 [20] в день/плацебо с интермиттирующими болями в эпигастрии, дискомфортом в верхних отделах живота/отсутствие повреждений слизистой оболочки по данным ЭГДС симптомов к контрольному сроку
WongW.M. etal., 453 ЛАН 30 мг/15 мг/плацебо Больные без отклонений 4 Количество баллов Неэффективно
2002 [21] по данным ЭГДС, клинический диагноз ФД по опроснику ЭБ-Зб
Авторы, год Количество больных, п Препарат Доза Объект исследования Длительность, нед Наблюдаемые параметры Результат
Peura D.A. 921 ЛАН 30 мг/15 мг/плацебо Больные без отклонений 8 Купирование Эффективно
et al., 2004 [22] по данным ЭГДС, дискомфорт в верхних отделах живота симптомов
Van Zanten S.V. 224 ЭЗО 40 мг/плацебо Больные без отклонений 4/8 Купирование Эффективно/неэффективно
et al., 2006 [23] по данным ЭГДС, умеренная интенсивность по общей шкале симптомов симптомов (<2 баллов по общей шкале симптомов)
Talley N.J. 1589 эзо 40 мг/80 мг/плацебо Больные с БСЭ, оценка 1/4 и 8 Купирование Эффективно;
et al., 2007 [24] эффективности ЭЗО к 7-му дню терапии; возможность использовать ответ к 7-му дню как прогностический фактор симптомов ответ к 7-му дню малоэффективен как прогностический фактор
van Rensburg С. 419 ПАН 20 мг/плацебо Больные ФД 4 Купирование Эффективно
et al., 2008 [25] с наличием болей в эпигастрии симптомов
Reimer С. et al., 31 ЭЗО 40 мг/плацебо Больные ФД 1 Купирование Эффективно
2010 [26] без отклонений по данным ЭГДС симптомов
Suzuki H et al., 54 ЛАН 15 мг/плацебо Больные ФД (Рим III) 4 Купирование Эффективно
2013 [27] симптомов
Iwakiri R et al., 338 РАБ 10 мг/20 мг/40 мг/ Больные ФД (Рим III) 8 Полное РАБ 20 мг эффективно,
2013 [28] плацебо купирование симптомов/ удовлетворительное купирование симптомов РАБ 10 и 40 мг неэффективно
Обозначения: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, Итп - итоприд, ЛАН - лансопразол, Мсп - мосаприда цитрат, НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь,
ОМЕ - омепразол, ПАН - пантопразол, РАБ - рабепразол, Рим - Римские критерии, РЭ - рефлюкс-эзофагит, ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия, ЭЗО - эзомепразол.
Функциональная диспепсия
пациентов в группе плацебо (отношение шансов 0,68; 95% ДИ 0,46-0,99).
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируе-мом исследовании SAMURAI (Suppression of Acid Milieu with Rabeprazole Improving Functional Dyspepsia), выполненном в Японии, в которое было включено 338 больных ФД в соответствии с Римскими критериями III, оценивалось влияние 10, 20 и 40 мг/сут рабепразола в виде однократного приема в течение 8 нед на симптомы заболевания и их интенсивность. Полное купирование симптомов к контрольному сроку наблюдалось у 17,9% пациентов, получавших плацебо, у 22,4% пациентов, получавших рабепразол в дозе 10 мг/сут, у 29,3% пациентов, получавших рабепразол 20 мг/сут, и у 27,0% пациентов, получавших рабе-празол 40 мг/сут. Достоверные различия с группой плацебо были выявлены лишь у тех пациентов основной группы, которые получали рабепразол 20 мг/сут (p = 0,097) [28]. Удовлетворительный эффект от лечения (уменьшение количества баллов по опроснику о наличии симптомов диспепсии на 2 и более к контрольному сроку) был достигнут у 28,2% больных в группе плацебо, у 42,1% больных, получавших рабепразол 10 мг/сут, у 45,3% больных, получавших рабепразол 20 мг/сут, и у 39,2% больных, получавших рабепразол 40 мг/сут. Как и в отношении полного купирования симптомов, статистически достоверные различия с группой плацебо были достигнуты лишь в группе рабепразола 20 мг/сут (р = 0,027). Аналогично была выявлена достоверно более высокая скорость достижения полного отсутствия симптомов при назначении ра-бепразола 20 мг/сут в сравнении с плацебо, в то время как различия в группах, получавших рабепразол в дозах 10 и 40 мг/сут, были недостоверными. Не было обнаружено различий по частоте купирования и уменьшения частоты симптомов в группах с ПДС и БСЭ. Более выраженное действие 20 мг/сут рабепразола авторы объясняли более низкой секрецией кислоты у лиц монголоид-
ной расы, в связи с чем доза 20 мг/сут рабепразола могла быть достаточной для полного купирования симптомов, в то время как доза 40 мг/сут могла быть избыточной и сама по себе могла обусловливать наличие симптомов диспепсии. Вместе с тем не исключена ошибка, связанная с небольшим количеством пациентов в подгруппах, получавших активное лечение (в среднем по 80 человек), а также с возможностью попадания в группу рабепразола 40 мг/сут лиц, у которых преобладали симптомы, обусловленные в большей степени нарушениями моторики верхних отделов пищеварительного тракта.
Использование эзомепразола у больных ФД исследовалось в ряде работ. Так, в небольшом по численности пациентов рандомизированном исследовании наблюдалась эффективность краткосрочного (7 дней) курса лечения эзомепразолом 40 мг 1 раз в сутки в отношении купирования симптомов ФД [26]. Полное купирование симптомов было достигнуто в контрольные сроки у 12 из 15 больных, леченных эзомепразо-лом, в то время как в группе плацебо лишь у 2 из 16 пациентов (p < 0,001).
В более крупном исследовании с использованием эзомепразола ставилась цель оценить влияние этого препарата на клиническое течение ФД [23]. В этом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании было выявлено, что при приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 8 нед лечения не было достоверного различия по количеству пациентов, у которых симптомы полностью разрешились, между основной группой (55,1%; 95% ДИ 45,2-64,6) и группой плацебо (46,1%; 95% ДИ 36,8-55,6) (p = 0,16). В то же время было отмечено, что у значительно большего числа пациентов достигалось купирование симптомов на 4-й неделе лечения в основной группе по сравнению с группой плацебо: 50,5% (95% ДИ 40,7-60,2) и 32,2% (95% ДИ 23,8-41,5) соответственно (p = 0,009).
N.J. Talley et al. попытались оценить эффективность применения эзомепразола в
Рекомендации по ведению больных
более высоких дозах (80 мг/сут) в первые 7 дней по сравнению со стандартной дозой (40 мг/сут) и плацебо для купирования БСЭ у больных (n = 1589) и возможность использования ответа на лечение в течение 7 дней для прогнозирования дальнейшей эффективности лечения с использованием этого ИПН [24]. По результатам исследования, купирование болей в эпигастрии через 7 дней терапии было достигнуто у 33% пациентов, получавших эзомепразол 40 мг/сут, у 29% пациентов, получавших эзомепразол 80 мг/сут, и у 23% пациентов в группе плацебо (p = 0,002 для групп эзомепразола по сравнению с группой плацебо). Среди тех пациентов, у которых боль была купирована к концу 1-й недели лечения эзомепразолом, у 60% отсутствие симптомов сохранялось к 8-й неделе лечения по сравнению с 47% в группе, получавшей плацебо в течение 7 нед после активного лечения (p = 0,01). При этом лишь у 1/3 пациентов, получавших активное лечение в первые 7 дней, было достигнуто купирование симптомов к 8-й неделе лечения. Чувствительность и специфичность пробного назначения эзомепразола в течение 7 дней как предиктора ответа на лечение в течение 8 нед составили 46 и 80% соответственно. Подобные результаты свидетельствуют о невозможности прогнозирования ответа на лечение в течение более короткого срока и отсутствии взаимосвязи используемой дозы антисекреторного препарата с общей эффективностью лечения.
Метаанализы. В метаанализе P. Moayyedi et al., основанном на данных 8 рандомизированных контролируемых исследований (5 — с омепразолом, 3 — с лансопразолом, общее количество больных — 3293), было выявлено, что риск сохранения симптомов ФД при назначении ИПН по сравнению с плацебо составляет 0,86 (95% ДИ 0,78-0,95; p = 0,003), а количество пациентов, которых необходимо пролечить для достижения достоверных различий (number needed to treat), - 9 (95% ДИ 5-25). Интересно, что, по подсчетам этих же авторов, стои-
мость проведения стратегии по устранению симптомов ФД у пациентов составила 278 долл. США в месяц [30].
По данным метаанализа, проведенного N.J. Talley, K. Lauritsen, в который было включено 4 исследования с применением омепразола в дозе 10 и 20 мг/сут в сравнении с плацебо, полное купирование симптомов у пациентов с ФД достигалось в 38,2% случаев при использовании омепра-зола 20 мг/сут в виде однократного приема, в 36,0% случаев при использовании 10 мг препарата 1 раз в сутки и в 28,2% случаев в группе плацебо (p = 0,002 и p = 0,02 соответственно) [31].
В работе J.H. Kleibeuker, J.C. Thijs было выявлено, что применение ИПН позволяет существенно уменьшить проявления ФД (снижение относительного риска наличия симптомов составило 14%) [8]. По мнению авторов, лучшим предиктором эффекта при применении ИПН является купирование симптомов через 1 нед после начала терапии; к другим предикторам ответа относятся продолжительность симптомов менее 3 мес и наличие изжоги в анамнезе [22, 32].
В последнем из опубликованных к настоя щему времени метаанализов были обобщены результаты 7 исследований, в совокупности включавших данные лечения 3725 больных ФД [33]. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение ИПН является более эффективным по сравнению с плацебо в отношении уменьшения выраженности симптомов; относительное снижение риска наличия симптомов при назначении ИПН составило 10,3% (95% ДИ 2,7-17,3). Интересно, что по результатам субанализа эффективности стандартных разовых доз ИПН (6 исследований, 2392 больных ФД) не было выявлено преимуществ по сравнению с использованием более низких доз (5 исследований, 2418 больных) (р = 0,340). При анализе эффективности ИПН в подгруппах пациентов с различными вариантами течения ФД была отмечена более высокая эффективность ИПН у больных с болями
Функциональная диспепсия
в эпигастральной области (снижение относительного риска наличия симптомов 12,8%; 95% ДИ 7,2-18,1) и жжением за грудиной (19,7%; 95% ДИ 1,8-34,3), чем у тех, кто испытывал ощущение переполнения в верхних отделах живота и раннее насыщение при приеме стандартных объемов пищи (5,1%; 95% ДИ 10,9-18,7).
Обсуждение
Применение ИПН у больных ФД: за и против
Считается, что желудочная секреция и ощущения, обусловленные выработкой кислоты в желудке, являются одними из основных патогенетических факторов в развитии диспепсических нарушений. Несмотря на то что достоверных различий в уровне чувствительности слизистой оболочки желудка к соляной кислоте у больных ФД с наличием БСЭ по сравнению с контрольной группой выявлено не было, возможно, большее значение имеют увеличение времени контакта слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с кислым содержимым и гиперчувствительность хеморецепторов с формированием неадекватного ответа и развитием болевого синдрома [7, 34]. Гипотеза "висцеральной гиперчувствительности" отводит ведущую роль в возникновении диспепсических жалоб изменению внутриполостного давления, растяжению стенки желудка и увеличению внутрижелудочной температуры после приема пищи [35]. Таким образом, при сохраненной моторно-эвакуаторной функции желудка причиной диспепсии может быть повышенная чувствительность рецепторного аппарата стенки желудка к растяжению [36].
Теоретические предпосылки эффективности назначения пациентам с ФД антисекреторных средств, таких как ИПН, обусловлены способностью препаратов этой группы эффективно и наиболее полно подавлять желудочную секрецию [37]. Тем самым возможно обеспечить меньшую дли-
тельность контакта кислоты со слизистой оболочкой желудка и двенадцатиперстной кишки и облегчить симптомы у пациента. Более того, у больных с ПДС мощное подавление желудочной секреции может ускорить начало эвакуации пищи из желудка за счет сокращения времени ощелачивания в антральном отделе и таким образом способствовать уменьшению интенсивности и снижению частоты возникновения симптомов, обусловленных растяжением желудка, по крайней мере у части больных [38]. Кроме того, подавление выработки кислоты позволит уменьшить объем желудочного содержимого и, соответственно, устранить гиперчувствительность, возникающую в ответ на растяжение желудка. В то же время возможность и оправданность применения ИПН в лечении ФД остаются темой научной дискуссии [39].
Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что эффективность монотерапии ИПН в отношении купирования симптомов ФД составляет от 30 до 40%. Ответ на терапию плацебо, вероятно, частично обусловлен естественным течением ФД, с периодическим усилением и ослаблением симптомов [40]. Кроме того, конечно, несколько заниженные результаты в отношении эффективности ИПН могут быть обусловлены определенными трудностями в адекватном отборе пациентов при проведении исследований. В большинстве работ, рассмотренных выше, критериями постановки диагноза ФД являлись наличие клинических симптомов и отсутствие эндоскопических признаков повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта. В то же время качество эндоскопического исследования может зависеть от многих факторов, таких, например, как опыт специалиста, качество подготовки к исследованию, возможности аппаратуры. Кроме того, более тщательному отбору пациентов в исследования могли бы послужить другие методы, например суточное мониторирование рН в пищеводе, которое бы позволило исключить из групп
Рекомендации по ведению больных
наблюдения пациентов с неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, у которых применение ИПН по определению дает положительные результаты. Помимо этого значительную роль в развитии симптомов ФД могут играть и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, выявление которых возможно при помощи специальной аппаратуры (например, пищеводная манометрия) [41]. Тем не менее результаты многоцентровых контролируемых исследований и метаанализов, приведенные в настоящей публикации, свидетельствуют об определенной пользе применения ИПН у больных ФД.
Использование ИПН у больных ФД: кому и сколько?
Данные цитируемых выше работ свидетельствуют о том, что применение ИПН у больных с БСЭ приносит более ощутимые результаты в отношении количества пациентов, у которых удается достичь полного купирования симптомов или уменьшения их выраженности, по сравнению с группой больных с ПДС [33]. Вероятно, использование стратифицированного подхода к назначению ИПН (группе больных с преобладанием жжения и болей в эпигастраль-ной области по средней линии) позволит повысить эффективность лечения с клинической и экономической точек зрения. Однако четко дифференцировать один из вариантов течения заболевания от другого у больных ФД бывает довольно сложно. У одного пациента может иметь место сочетание нескольких симптомов, соответствующих различным вариантам течения заболевания, более того, в разное время ведущая роль в клинической картине может принадлежать разным симптомам [11]. Эти особенности несколько ограничивают возможность использования стратифицированного подхода к назначению ИПН у больных с различными вариантами ФД.
Как свидетельствуют результаты недавно опубликованных работ с использованием наиболее новых ИПН (рабепразол, эзо-
мепразол), более высокие дозы этих ИПН по сравнению со стандартной разовой дозой не обладают значимым преимуществом [24, 28, 42]. В то же время возможность использования более низких доз ИПН по сравнению со стандартной разовой дозой была продемонстрирована в основном в исследованиях, проведенных в странах Юго-Восточной Азии. В этих странах (например, Япония и Китай) распространенность среди населения генетического статуса, обусловливающего медленный метаболизм ИПН, довольно велика [43]. Соответственно, препараты указанной группы могут дольше находиться в сыворотке крови и обеспечивать более выраженное подавление желудочной секреции. Напротив, в странах с преимущественно европеоидным населением (среди представителей которого распространенность подобного генетического статуса низкая, и, соответственно, метаболизм ИПН у них происходит более интенсивно) возможность применения низких доз ИПН может быть ограничена.
Целесообразность использования вводного курса ИПН в качестве предиктора дальнейшего ответа на лечение в свете опубликованных в последнее время работ не находит подтверждения. Соответственно, оценивать эффективность лечения ИПН у больных ФД следует после основного курса лечения стандартными терапевтическими дозами длительностью не менее 8 нед [42, 44].
Ингибиторы протонного насоса при лечении больных ФД: какой препарат выбрать?
В представленных выше исследованиях продемонстрирована сопоставимая эффективность разных ИПН. Для выявления достоверных различий в эффективности, на которые бы не влияли особенности генетического статуса пациентов и особенности отбора больных в группы, требуется проведение специально спланированных исследований, предпочтительно с перекрестным дизайном, в которых одни и те
же пациенты будут последовательно получать разные ИПН. Однако к настоящему времени подобных работ нами не найдено. На данный момент на российском рынке единственным ИПН с зарегистрированными показаниями к применению при ФД является омепразол (по данным сайта www.rlsnet.ru; поиск проводился по международному непатентованному наименованию). Использование лекарственных препаратов вне спектра зарегистрированных показаний должно быть хорошо обосновано материалами крупных многоцентровых контролируемых исследований, часть из которых приведена выше.
Заключение
В настоящей публикации мы попытались осветить один из аспектов лечения больных с синдромом ФД. По-видимому,
Функциональная диспепсия
использование ИПН у этой группы пациентов в качестве монотерапии может позволить добиться купирования симптомов примерно у 1/3 из них. В то же время практическому врачу следует помнить о многообразии факторов, лежащих в основе заболевания, и стараться комбинировать различные подходы для достижения наиболее значимых результатов в наиболее короткие сроки. Несмотря на прогресс в понимании специфики этого заболевания, к настоящему времени сохраняется потребность в проведении дополнительных исследований, которые бы позволили совершенствовать знания о патогенетических механизмах, лежащих в основе синдрома ФД, и выработать оптимальную тактику лечения.
С библиографией вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Proton Pump Inhibitors for the Treatment of Patients with Functional Dyspepsia S.V. Morozov, Yu.A. Kucheryaviy, and V.I. Pilipenko
Functional dyspepsia is one of the most common gastrointestinal disorders. Clinical studies showed that proton pump inhibitors were effective for the treatment of patients with functional dyspepsia. However additional studies are needed to specify the role of proton pump inhibitors in the treatment of the disease.
Key words: functional dyspepsia, proton pump inhibitors, gastroesophageal reflux disease, non-erosive reflux disease, reflux esophagitis.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи и не несут ответственности за содержание рекламных материалов на страницах издания.
