CC BY
101
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616. 24- 002- 085. 281. 9: 578. 245.2/.4 (045) Оригинальная статья
использование индуктора интерферонов тилоронА в комплексной терапии пациентов с внебольничной пневмонией
О.А. Киселева — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, аспирант кафедры поликлинической терапии; Г.Н. Шемето-ва — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующая кафедрой поликлинической терапии, доктор медицинских наук;
Н.Б. Захарова — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующая центральной научно-исследовательской лабораторией, профессор, доктор медицинских наук. E-mail: [email protected]
interferon tiloron inductor usage in complex therapy at patients with community-acquired pneumonia
O.A. Kiseleva — Saratov State Medical University, Department of Polyclinic Therapy, Post-graduate; G.N. Shemetova — Saratov State Medical University, Head of Department of Polyclinic Therapy, Doctor of Medical Science; N.B. Zakharova — Saratov State Medical University, Head of Central Scientific Laboratory, Professor, Doctor of Medical Science. E-mail: [email protected]
Дата поступления — 8.12.08 г. Дата принятия в печать — 22.04.09 г.
О.А. Киселева, Г.Н. Шеметова, Н.Б. Захарова. Использование индуктора интерферонов тилорона в комплексной терапии пациентов с внебольничной пневмонией. Саратовский научно-медицинский журнал, 2009, том 5, № 2, с. 187-190.
В статье изложены результаты изучения значимости изменений некоторых показателей межклеточных взаимодействий в иммунном ответе — содержания в сыворотке крови интерферона гамма (ИФН y), интерферона альфа (ИФН а), фактора некроза опухолей а (ФНО а), интерлейкина (Ил4), интерлейкина 8 (ИЛ-8) и клинических показателей у больных внебольничной пневмонией до и после завершения лечения (стандартной антибактериальной терапии и с использованием индуктора интерферонов тилорона). Установлено положительное влияние тилорона на клинические проявления и указанные показатели межклеточных взаимодействий в иммунном ответе у больных со среднетяжелым течением внебольничной пневмонии в 95% случаев.
Ключевые слова: внебольничная пневмония; цитокиновый профиль, иммуномодулятор.
O.A. Kiseleva, G.N. Shemetova, N.B. Zakharova. Interferon Tiloron Inductor Usage in Complex Therapy at Patients with Community-Acquired Pneumonia. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, № 2, p. 187-190.
The article presents the research findings concerning the importance of changes of the contents in blood serum of interferon gamma (INF-y), interferon alfa (INF-а), the tumor necrosis factor alfa (TNF-а), interleukin 4 (IL-4), interleu-kin8 (IL-8) and clinical parameters at patients with community-acquired pneumonia before the end of treatment (basic therapy and with immunomodulator tiloron). Tiloron positive influence on clinical manifestations and immunological parameters (profile of cytokines- IL-4, IL-8, INF-а, INF-y and INF-а) has been detected in patients with slightly complicated community-acquired pneumonia in 95 % of cases.
Key words: community-acquired pneumonia, cytokine profile, immunomodulator.
1 Внебольничная пневмония (ВП) в настоящее время триваются как маркеры Thl-и ТЬ|2-лимфоцитов, из
остается одним из самых распространенных инфекционно- которых INF-y усиливает клеточно-опосредованный
воспалительных заболеваний [1, 7, 9,10]. На фоне роста иммунный ответ, а IL-4 и IL-10 — гуморальный. На-
вторичных иммунодефицитов в популяции и возрастания рушение продукции, секреции и рецепции противо-
при этом роли атипичных возбудителей пневмонии забо- воспалительных цитокинов приводит к глубоким
левание часто приобретает затяжное течение. дефектам антиинфекционной защиты и усугубляет
В пульмонологической практике известно, что прямое повреждающее действие микроорганизмов
стандартные методы антибактериальной терапии и их токсинов на легочную ткань. Кроме того, увели-
не всегда дают желаемый эффект. У части больных чение секреции провоспалительных цитокинов или
пневмонией в фазе реконвалесценции сохраняются дисбаланс с°°тношения °пп°зиционных пул°в мо-
нарушения функции иммунобиологических процес- гут играть важную роль в патогенезе пневмоний за
сов. Поэтому для активации иммунных механизмов в счет усиления агрегации лейкоцитов к сосудистому
комплексную терапию необходимо включать неспец- эндотелию, стимуляции его прокоагулянтн°й актив-
ифическую иммунотерапию, так как снижение имму- ности, привлечения в очаг воспаления избытка эф-
нологической реактивности является фактором риска фекторных ктюток, что, в конечном итоге, усиливает
тяжелого и затяжного течения пневмонии [4-6, 9] . патоиммунологический каскад и приводит к цитокин-
В последние годы все большее внимание в па- опосредованному повреждению легких.
тогенезе пневмонии уделяется цитокинам. При этом В настоящее время имеются лишь фрагментар-
субпопуляции Т-хелперов играют ключевую роль в ные исследования патогенетической роли системы
регуляции функций иммуноцитов посредством про- цитокинов и их терапевтической эффективности при
дукции цитокинов, обладающих оппозиционными внебольничной пневмонии [2, 3, 4, 6, 8]. Вместе с тем
(про- и противовоспалительными) эффектами. Оппо- проблема патогенетическои терапии пневмонии, в
зиционные пулы цитокинов — INF-y и IL-4 — рассма- том числе медицинской реабилитации больных пнев-
------------------------------------------------------------------------------------ монией, остается нерешенной по ряду позиций.
Ответственный автор — Киселева ольга Анат°льевна Данные литературы свидетельствуют о наличии
410064, г. Саратов, ул. Электронная, д. 6, кв. 54, „ , - ^
тел- (8452) 62-59-62 иммунной дисфункции у больных внебольничной
E-mail: [email protected] пневмонией, что может служить основанием для при-
менения иммуномодуляторов в комплексе лечебнореабилитационных мероприятий. В связи с этим комплексная диагностика пневмонии, проводимая с учетом иммунного статуса больных, позволяет обоснованно применять иммуномодуляторы в лечебно-реабилитаци-онных программах.
Одним из таких препаратов является низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного интерферона — тилорон (торговое название — амик-син, ЗАО «Мастерлек», Россия). Тилорон обладает не только противовирусным действием, но и иммуномодулирующим эффектом. Удобная форма применения в виде таблеток, отсутствие токсичности, хорошая переносимость делают возможным назначение этого препарата в амбулаторно-поликлинических условиях.
Целью исследования явилось изучение некоторых показателей клеточной и гуморальной регуляции системы иммунитета у пациентов с внебольничной пневмонией при применении индуктора интерферонов тилорона.
Материалы и методы. В исследование были включены 48 пациентов (26 мужчин и 22 женщины, средний возраст — 38,7±2,8) с внебольничной пневмонией средней тяжести, находящихся на лечении в дневном стационаре одного из амбулаторно-поликлинических учреждений Саратова (2004-2006 гг.). Больные со среднетяжелой ВП выбраны как наиболее показательные в плане оценки динамики клинических проявлений заболевания и уровней изменения содержания цитокинов в процессе лечения.
Верификация диагноза осуществлялась на основании стандарта диагностики и лечения согласно приказу Минздравсоцразвития РФ №263 от 23.11.2004 г. с учетом практических рекомендаций 2003 г. по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых. Критерии включения пациентов в исследование: клинические основания диагноза пневмонии, рентгенологические признаки пневмонии, отсутствие обострения хронических заболеваний.
Критерии исключения пациентов из исследования: клинические и рентгенологические признаки, требующие дифференциальной диагностики со специфическими заболеваниями бронхолегочной системы (туберкулез, рак легкого, метастазы, лим-фома, ТЭЛА, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз).
Пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии. 1 группу (п=18) составили больные внебольничной пневмонией, получающие стандартную антибактериальную терапию; 2 группу (п=30) составили пациенты с ВП, получающие на фоне стандартной антибактериальной терапии иммуномодулятор тилорон (по
0,125 г 1 раз в неделю в течение 5 недель). В качестве контроля оценки клинико-лабораторных показателей иммунного ответа в исследуемых группах обследованы 20 здоровых доноров в возрасте от 30 до 45 лет.
Проводилось изучение значимости изменений содержания в сыворотке крови некоторых показателей межклеточных взаимодействий в иммунном ответе — интерферона гамма (ИФН y), интерферона альфа (ИФН-a), фактора некроза опухолей альфа (ФНО a), интерлейкина 4 (ИЛ4) интерлейкина 8 (Ил8) и клинических показателей у больных ВП до и после завершения лечения (стандартной терапии и с использованием тилорона). Содержание цитокинов определяли в сыворотке крови с использовани-
ем твердофазного иммуноферментного анализа и наборов фирмы Вектор Бест (Новосибирск). Выбор исследуемых цитокинов сделан с целью оценки влияния на состояние больных ВП Th-фенотипа иммунного ответа. Определялось соотношение продукции Th1- и ТЬ|2-зависимых цитокинов, таких как ИФ^ и Ил4, как наиболее значимых антагонистических регуляторов. При разнонаправленности эффектов ИФН y и Ил4 формирование фенотипа иммунного ответа зависит от сбалансированности их выработки. Кроме того, обследование включало общепринятые методы лабораторной и инструментальной диагностики: клинические анализы крови, мочи, мокроты, бактериологическое исследование мокроты (по показаниям), ЭКГ, спирографию. Полученные цифровые данные были подвергнуты математическому анализу. Вычислялись средние арифметические данные (М) и ошибки средних арифметических данных (m). Использовались методы непараметрической статистики. Значимость различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивалась с помощью U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Достоверными считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95% (р<0,05). Анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ Statgrafics.
Результаты исследования и обсуждение. До начала медикаментозного лечения не было выявлено значимых различий между группами обследованных больных ВП по полу, возрасту, содержанию цитокинов, СОЭ и лейкоцитов, а также по клинической картине заболевания и другим параклиническим данным.
Средний возраст 1 группы пациентов (n=18) составил 39,6 ±3,6 лет; 2 группы (n=30) — 37,8±2,1 лет; соотношение мужчины/женщины — 10/8 и 16/14 соответственно.
Больные 1 группы предъявляли жалобы на общую слабость (100%), потливость (100%), повышение температуры тела до 38оС (22,2%), повышение температуры тела выше 38оС (83,3%,), сухой кашель (66,7%), кашель с отделением мокроты (33,3%), одышку в покое (11,1%), одышку при физической нагрузке (72,2%), боль в грудной клетке (22,2%). При аускультации пациентов с внебольничной пневмонией, находившихся под наблюдением в этой группе, определялось притупление перкуторного звука (22,2%), выслушивались сухие хрипы (50%), влажные хрипы (38,9%), сухие и влажные хрипы (11,1%), крепитация (11,1%).
Больные 2 группы также предъявляли жалобы на общую слабость (100%), потливость (100%), повышение температуры тела до 38оС отмечено у 26,7%, повышение температуры выше 38оС — у 73,3%; сухой кашель встречался у 40%, кашель с отделением мокроты — у 60%; одышка в покое — у 16,7%, одышка при физической нагрузке — 63,3%, боль в грудной клетке — у 43,3%. При физикальном обследовании притупление перкуторного звука выявлено в 26,7% случаях, сухие хрипы в 36,6% случаях, влажные хрипы в 56,7%, сухие и влажные в 6,7%, крепитация в 26,7% случаях.
При анализе цитокинового профиля сыворотки крови выявлено, что уровень циркулирующих в крови цитокинов воспаления у пациентов с внебольничной пневмонией выше нормы (ФНОа — в 1,5 раза, ИЛ-8 — в 1,8 раз выше по сравнению с группой здоровых лиц-доноров) (табл.1).
Концентрация ИЛ-8 в фазе разгара легочного воспаления увеличилась до 22,9±1,1 пг/мл, а ФНО а — до 24,1±1,8*пг/мл, это достоверно выше, чем у доноров (р < 0,05 ). Вместе с тем, выявляется угнетение продукции ИФН а, сочетающееся с активацией синтеза провоспалительных цитокинов — ФНО-а, ИЛ-4. Низкая индукция альфа-ИФн у больных внебольнич-ной пневмонией служит признаком измененной реактивности больных. Сравнивая интерфероногенез и продукцию цитокинов у больных внебольничной пневмонией, показано, что высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высоким уровнем ИФНY. Отмечается инверсия индекса ИФН^/ИЛ-4, обусловленная активацией продукции ИЛ-4; это указывает на наличие иммунного ответа типа Т1л2.
При установлении клинико-иммунологических параллелей оказалось, что у пациентов с повышенным содержанием в крови ФНО-а и ИЛ-8 отмечалось более тяжелое течение пневмонии с выраженной интоксикацией и полисегментарным поражением легочной ткани.
После проведения стандартной антибактериальной терапии, в период разрешения пневмонического инфильтрата у больных происходит снижение по всем показателям про- и противовоспалительных цитокинов: в 1,4 раза ИФН^, в 1,7раза ИФН-а, в 1,2 раза ИЛ-4, в 1,5 раза ИЛ-8 и в 1,3 раза ФНО-а по сравнению с практически здоровыми лицами-донорами.
У больных ВП, принимавших на фоне стандартной антибактериальной терапии иммуномодулятор тилорон, происходят следующие изменения цито-кинового профиля: повышение уровня ФНО-а в 1,3 раза — до 27,8±2,8 пг/мл (против 21,3 ±2 пг/мл у пациентов, не получавших тилорон) и возрастание ИЛ-4 в 1,4 раза — до 22,1±2,9 пг/мл (против 15,7±2,1 пг/мл в первой группе). Отмечено увеличение уровня ИНФ-а до 31,5±4,6 пг/мл (в 1 группе — 27,7±7,5 пг/мл) и ИНФ^ до 33,7±5,2 пг/мл (в 1 группе — 31,7±4,1 пг/ мл) при незначимом снижении ИЛ-8 (до 18,9±1,8 пг/ мл против 19,2±1,8 пг/мл в 1 группе). Подъем содержания ИЛ-4 характеризует преимущество субпопуляций Т-хелперов2 (Т11-2), которые отвечают за диффе-ренцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки.
При включении иммуномодуляторов типа тилоро-на (амиксина) в комплексную терапию больных ВП развивается усиление выхода ИФЬ^ — противовоспалительного иммунного цитокина, оказывающего стимулирующее влияние на клетки продуценты ФНОа. В результате этого нарастает концентрация ФНОа в сыворотке крови больных ВП после лечения, что является благоприятным прогностическим критерием. На фоне приема иммуномодулятора тилорона активируется синтез макрофагами первичных медиаторов воспаления — ФНО-а, запуская in vivo синдром системного воспаления, которые в свою очередь активирует синтез вторичных медиаторов воспаления (ИЛ-4, ИФН-y), действие которых направлено на ограничение очага воспаления и предотвращение системных проявлений воспаления. Как правило, такого генерализованного ответа вместе с локальной воспалительной реакцией оказывается достаточно для пресечения действия инфекционного агента и формирования компенсаторной противовоспалительной защиты. ИЛ-4 — плейотропный цитокин, способствующий дифференциации Т-лимфоцитов, его биологический эффект направлен на супрессию таких цитокинов, как ИЛ-8, подавление макрофагальной цитотоксической активности. Под влиянием действия имуномодулятора тилорона происходит повышение ИЛ-4 по сравнению с группой пациентов, получавших только стандартную антибактериальную терапию, что свидетельствует о благоприятном исходе заболевания.
В клиническом отношении после курса иммуномодулирующей терапии наблюдалось существенное уменьшение субъективных и объективных признаков воспалительного процесса, вплоть до полного исчезновения, регрессия физикальных и рентгенологических проявлений. Для объективизации результатов лечения была разработана и использована шкала балльной оценки клинических симптомов заболевания, отражающая суммарный показатель тяжести состояния больного (минимальное количество баллов — 1, максимальное -14 баллов). Была установлена более выраженная положительная динамика состояния пациентов, получавших иммуномодулирующую терапию по сравнению с группой больных, находившихся на стандартной ан-
Таблица 1
Цитокиновый состав сыворотки крови у больных внебольничной пневмонией до лечения, после стандартной антибактериальной терапии и на фоне применения иммуномодулятора тилорона
Группа обследованных ИНФ-Y ИНФ-а ИЛ-4 ИЛ-8 ФНО-а
пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл пг/мл
Доноры 22,1±1,5 47,1±7,4 13,21±1,5 12,9±0,6 15,8±0,9
Sx=6,9 Sx=22,3 Sx=6,6 Sx=1,9 Sx=4,4
Пациенты с внебольничной 42,4±3,5 34,9±3,3 22,3±2,2* 22,9±1,1 24,1±1,8*
пневмонией до лечения Sx=25,0 Sx=23,1 Sx=15,9 Sx=7,7 Sx=12,8
Больные ВП после стан- 31,7±4,1* 27,7±7,5 15,7±2,1* 19,2±1,8* 21,3±2*
дартной антибактериальной терапии Sx=11,4 Sx=21,1 Sx=5,8 Sx=5,1 Sx=5,6
Больные ВП после примене- 33,7±5,2* 31,5±4,6 22,1±2,9 18,9±1,8* 27,8±2,8*
ния иммуно-модулятора типа тилорон Sx=22,8 Sx=20,1 Sx=13,1 Sx=8,0 Sx=12,4
Примечание: достоверность различий с группой здоровых доноров: *р<0,05 ( критерий Манна-Уитни)
Изменение суммарных баллов тяжести состояния под влиянием стандартной терапии и с использованием иммуномодулятора
Таблица 2
1 группа (n=18) 2 группа (n=30) Р
Показатель до лечения после лечения до лечения после лечения
1 2 3 4 Р 1-3 Р 2-4
I ТС 9,84±1,65 8,66±1,31 13±2,24 3,4±1,99 р<0,05 р<0,05
Р3-4<0,05 Р1-2<0,001
тибактериальной терапии, о чем свидетельствовал более низкий суммарный балл тяжести состояния (I ТС 3,4±1,99 против 8,6±1,31, р<0,05) (табл. 2). При включении тилорона в комплексную терапию наблюдалось сокращение длительности синдрома постинфекци-онной астении и ускорение процесса выздоровления, что позволило повысить качество лечебно-реабилитационного процесса в целом.
Выводы:
1. Комплексное определение содержания в сыворотке крови ИЛ4, ИЛ-8, ФНОа, ИФНY и ИФНа у больных внебольничной пневмонией может служить индикатором степени воспалительной реакции в легочной ткани и является важным инструментом, позволяющим индивидуально подойти к назначению терапии у данных больных, а также прогнозировать течение заболевания. Направленность количественных изменений цитокинов находится в прямой зависимости от тяжести клинических проявлений ВП.
2. Применение иммуномодуляторов типа тилоро-на у больных внебольничной пневмонией позволяет снижать иммунопатологические реакции, является патогенетически обоснованной иммунокоррекцией, позволяющей добиться положительных ближайших результатов лечения.
Библиографический список
1. Авдеев, С.Н. Лечение внебольничных пневмоний/ Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. // Русский мед. журнал. — 2004. — Т. 12. — № 2. — С. 70-75.
2. Mачикина, И.Е. Особенности клиники и лечения затяжной пневмонии у лиц пожилого возраста: Автореф. дис. ... канд.мед.наук /И.Е. Mачикина; ГОУ ВПО В^А им Н.Н. Бурденко. — Воронеж, 2007. — 24 с.
3. Meньщикова, И.В. Клинико-иммунологическая характеристика микоплазменной пневмонии: Автореф. дис. . канд.мед.наук / И.В. Meньщикова; ГОУ ВПО О^А. — Омск, 2007. — 26 с.
4. Сенцова, Т.Б. Иммуномодуляторы в общеврачебной практике / Т.Б. Сенцова // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8. — № 10. — С. 25-30.
5. Сильвестров, В.П. Принципы восстановительного лечения больных острой пневмонией / Сильвестров В.П. // Терапевтический архив. — 2005. — № 8. — С. 43-48.
6. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев //Цитокины и воспаление. — 2004. — № 3(2). — С. 16-22.
7. Синопальников, А.И. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: Пособие для врачей/А.И. Синопальни-ков, РС. Козлов. — M.: ООО Издательский дом «M-Вести», 2006. — 76 с.
8. Скопинцев, MA Патогенетические аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных вне-больничной пневмонией: Автореф. дис. ... канд.мед.наук / MA Скрпинцев; ГОУ ВПО Кем^А. — Кемерово, 2006. — 24 с.
9. Христолюбова, Е.И. Анализ смертельных исходов внебольничных пневмоний / Е.И. Христолюбова // Пульмонология. — 2002. — № 2. — С.68-74.
10. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике: Пособие для врачей/ А.Г. Чучалин, А.И. Синопальников, С.В. Яковлев и др. — M., 2003. — 53 с.
УДК 616.72-002.77: 616.12-008.331]-07: 616»5» (045) Оригинальная статья
суточный профиль артериального давления у больных ревматоидным артритом
Н.М. Никитина — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, доцент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; О.С. Лобанова — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, медицинских наук; А.П. Ребров — ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета, профессор, доктор медицинских наук. E-mail rebrov@sgmu. ru.
data of daily blood pressure monitoring in patients with rheumatoid arthritis
N.M. Nikitina — Saratov State Medical University, Department of Hospital Therapy of Therapeutic Faculty, Assistant Professor, Candidate of Medical Science; O.S. Lobanova — Saratov State Medical University, Department of Hospital Therapy of Therapeutic Faculty, Candidate of Medical Science; A.P. Rebrov — Saratov State Medical University, Head of Department of Hospital Therapy of Therapeutic Faculty, Professor, Doctor of Medical Science. E-mail rebrov@sgmu. ru
Дата поступления — 15.01.09 г. Дата принятия в печать — 22.04.09 г.
Н.М. Никитина, О.С. Лобанова, А.П. Ребров. Суточный профиль артериального давления у больных ревматоидным артритом. Саратовский научно-медицинский журнал, 2009, том 5, № 2, с. 190-194.
Целью работы явилась оценка частоты встречаемости артериальной гипертензии, а также особенностей суточного профиля артериального давления у больных РА. Обследованы 584 пациента с ревматоидным артритом. Суточное мониторирование АД проводилось у 46 больных ревматоидным артритом и 18 больных с эс-сенциальной гипертензией. Артериальная гипертензия выявлена у 58,6 % больных РА, что существенно выше распространенности АГ в популяции. Суточный профиль АД у больных РА также характеризуется повышением уровня систолического АД, увеличением числа сердечных сокращений и отсутствием адекватного снижения АД в ночные часы. Особенностью суточного профиля АД у больных РА является связь выявленных нарушений с высокой активностью заболевания.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, артериальная гипертензия, суточный профиль артериального давления.
N.M. Nikitina, O.S. Lobanova, A.P. Rebrov. Data Of Daily Blood Pressure Monitoring In Patients With Rheumatoid Arthritis. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, № 2, p. 190-194.
The aim of present work is to study the frequency of hypertension and the peculiarity of 24-hour blood pressure monitoring in patients with rheumatoid arthritis. We studied 584 patients with rheumatoid arthritis. Daily blood pressure monitoring was carried out in 46 patients with arthritis and 18 patients with essential hypertension. Frequency of hypertension was higher in patients with arthritis then in general population. Elevation of systolic blood pressure, heart rate and arterial blood pressure adequate decrease at night were developed to associate with advance of the disease.
Key words: rheumatoid, artritis, arterial, Ryperfension, daily blood pressure monitoring
