CC BY
65
Оригинальные работы
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФИКСИРОВАННОЙ АКТИВНОСТИ I131 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ГРЕЙВСА В АМБУЛАТОРНОМ РЕЖИМЕ
М.С. Ишейская1, И.В. Слепцов1, А.А. Семенов1, Р.А. Черников1, И.К. Чинчук1, А.А. Успенская1, В.А. Макарьин1, Ю.Н. Федотов1, А.А. Пашко2, А.Н. Бубнов3
1 Санкт-Петербургский клинический комплекс ФГБУ“Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова ”
2ГБОУВПО “Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет ” Министерства здравоохранения РФ 3 ГБОУ ВПО “Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова ”
Министерства здравоохранения РФ
М.С. Ишейская — врач-эндокринолог, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; И.В. Слепцов — канд. мед. наук, хирург-эндокринолог, заместитель директора по медицинской части, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; А.А. Семенов — канд. мед. наук, хирург-эндокринолог, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; Р.А. Черников — канд. мед. наук, заведующий отделением эндокринной хирургии, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; И.К. Чинчук — канд. мед. наук, хирург-эндокринолог, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; А.А. Успенская — хирург-эндокринолог, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова; В.А. Макарьин — канд. мед. наук, хирург-эндокринолог, Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова; Ю.Н. Федотов — доктор мед. наук, директор Национального медикохирургического центра им. Н.И. Пирогова; А.А. Пашко — канд. мед. наук, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета; А.Н. Бубнов — доктор мед. наук, профессор, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.
В исследовании проводится анализ результатов лечения 32 пациентов с болезнью Грейвса и рецидивирующим после отмены тиреостатической терапии тиреотоксикозом с использованием активности I131 15 мКи (555 МБк) в амбулаторном режиме. Средний возраст пациентов составил 48,5 лет (от 20 до 73 лет). Средний объем щитовидной железы — 23 ± 13,9 мл. У 5 (15,6%) пациентов был диагностирован рецидив тиреотоксикоза. Стойкое эутиреоидное состояние было выявлено у 1 (3,1%) пациента (срок наблюдения после лечения — 18 мес). Во всех остальных случаях у пациентов развился гипотире-
оз. Общая эффективность лечения (достижение эутиреоидного или гипотиреоидного состояния) составила 84,4%, а вероятность достижения стойкого гипотиреоза — 81,3%. При использовании фиксированной активности 15 мКи в группе пациентов с объемом щитовидной железы менее 50 мл вероятность стойкого устранения тиреотоксикоза составила 93,1%. Ключевые слова: болезнь Грейвса, тиреотоксикоз, терапия радиоактивным йодом, радиойодтерапия, I131.
Outpatient treatment of Graves disease patients with fixed I131 activity
M.S. Isheyskaya, I.V. Sleptsov, A.A. Semenov, R.A. Chernikov, I.K. Chinchuk, A.A. Uspenskaya, V.A. Makaryin, Yu.N. Fedotov, A.A. Pashko, A.N. Bubnov
National Medical & Surgical Center, St.Petersburg Clinical Branch
Results of treatment of 32 Graves disease patients with fixed activity of I131 in an outpatient mode were analyzed.
I131 acitivty was 15 mCi (555 MBq). Mean age of patients was 48.5 years (20—70 years). Mean thyroid volume —
23 ± 13.9 ml. In 5 (15.6%) patients relapse of thyrotoxicosis was observed. Stable euthyroid state was revealed in 1 (3.1%) patient (follow up period 18 months). In 26 (81.3%) patients hypothyroidism occurred after the treatment.
Total effectiveness of the treatment was 84.4%. In a group of patients with thyroid volume less than 50 ml total effectiveness of the treatment was 93.1%.
Key words: Graves disease, thyrotoxicosis, radioiodine treatment.
Для корреспонденции: 190103, С.-Петербург, наб. реки Фонтанки, д. 154, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова, Слепцову И.В.
Болезнь Грейвса является часто встречающимся в практике врача-эндокринолога заболеванием щитовидной железы. Традиционно принятая в нашей стране стратегия с использованием тиреостатической терапии в качестве первичного метода лечения сопровождается, по различным данным, рецидивировани-ем тиреотоксикоза у 60—70% пациентов после отмены лекарственной терапии [1, 2]. Традиционно продолжительность тиреостатической терапии составляет 1,5—2 года, поскольку научные данные свидетельствуют об отсутствии значимого улучшения результатов при дальнейшем увеличении длительности лечения заболевания [3]. В связи с этим до сих пор остается актуальной задача определения оптимального способа радикального лечения болезни Грейвса в случаях отсутствия эффекта от тиреостатической терапии.
В течение длительного времени преимущественным методом радикального лечения болезни Грейвса в России оставалось хирургическое вмешательство. Прежде всего это было связано с отсутствием достаточного количества учреждений, проводящих лечение радиоактивным йодом. Дополни -тельным фактором, обусловливающим преимущественный выбор хирургического лечения, являлась радиофобия, возникшая после Чернобыльской катастрофы и сохраняющаяся до сих пор среди ряда пациентов и эндокринологов. Вместе с тем в последние годы радиойодтерапия все чаще используется при лечении болезни Грейвса, открываются новые отделения радионуклидной терапии, повышается интерес практикующих врачей к этому методу лечения.
Существует два принципиально различных подхода к дозированию радиоактивного йода при лечении болезни Грейвса. При использовании расчетного метода назначаемая пациенту активность радиоактивного йода определяется путем расчетов, базирующихся на исследовании объема щитовидной железы и ее способности захватывать радиоактивный йод. Альтернативным методом является применение фиксированных активностей радиоактивного йода, выбор между которыми основывается только на объеме щитовидной железы [4].
Основной задачей расчетной методики является достижение эутиреоидного состояния и снижение общей лучевой нагрузки на организм пациента. Вместе с тем подобный подход является более трудоемким, дорогостоящим и, что более важно, сопровождается в значительном числе случаев рецидивирова-нием тиреотоксикоза после проведенной радиойод-терапии. В настоящее время концепция радикального лечения болезни Грейвса предполагает в качестве оптимального результата достижение стабильного гипотиреоза, легко компенсирующегося приемом левотироксина. В связи с этим более оправданным
может быть использование фиксированных активностей I131, назначаемых пациенту с целью повышения вероятности наступления гипотиреоза после проведенного радионуклидного лечения [5, 6].
В большинстве случаев при использовании фиксированных доз назначаемая активность I131 превышает активность, определяемую путем расчетов на основании захвата йода щитовидной железой. Подобный метод сопровождается незначительным увеличением лучевой нагрузки, однако данные о негативном влиянии подобного повышения дозы изотопа к настоящему моменту отсутствуют. Использование фиксированных доз позволяет упростить и удешевить лечение, а также упростить ведение пациентов после радиойодтерапии [7—10].
В Российской Федерации в настоящее время максимально возможной дозой I131, назначаемой амбулаторно, является 11 мКи, в Европе — 15 мКи. Амбулаторное назначение радиоактивного йода обеспечивает минимизацию затрат и максимальное упрощение методики лечения. Использование фиксированных активностей радиоактивного йода является наиболее удобным при проведении лечения в амбулаторном режиме. Однако в нашей стране этот метод еще недостаточно распространен, в связи с чем изучение результатов амбулаторного применения фиксированных активностей радиойода является, на наш взгляд, актуальным.
Материалы и методы
В настоящем исследовании проводится анализ результатов лечения 32 пациентов с болезнью Грейвса и рецидивирующим после отмены тиреостатической терапии тиреотоксикозом. Лечение пациентов проводилось в амбулаторном режиме специалистами Северо-Западного регионального эндокринологического центра — подразделения Санкт-Петербургского клинического комплекса ФГБУ “Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова”.
В исследовании преобладали женщины (соотношение женщин и мужчин составило 7:1). Средний возраст пациентов составил 48,5 лет (от 20 до 73 лет). Длительность терапии тиреостатиками до назначения радикального лечения составила 5,5 лет (от 1 года до 25 лет). Следует обратить внимание на длительность лечения пациентов тиреостатиками — в 11 случаях длительность лечения превышала 5 лет, а в 3 случаях — 10 лет. Большинство пациентов к моменту обращения в наш центр перенесли несколько рецидивов тиреотоксикоза, однако радикальное лечение не проводилось — в одних случаях по причине отказа от оперативного лечения со стороны пациента, в других — по причине выбора тактики длительной лекарственной терапии лечащим врачом.
В 7 случаях из 32 (21,9%) пациенты имели послеоперационный рецидив тиреотоксикоза вследствие неадекватного объема первичного оперативного вмешательства. В 2 случаях (6,3%) пациентам ранее проводилась терапия радиоактивным йодом с последующим рецидивированием тиреотоксикоза.
Симптомы эндокринной офтальмопатии отмечались у 4 пациентов, в связи с чем им проводилась профилактика обострения офтальмопатии преднизоло-ном в дозе 0,5 мг/кг начиная с 2-го дня после приема радиоактивного йода общей длительностью 2 мес. В остальных случаях профилактика не проводилась.
Средний объем щитовидной железы составил 23 ± 13,9 мл. В 2 случаях в ткани щитовидной железы при ультразвуковом исследовании лоцировались узловые образования (по данным тонкоигольной биопсии узлы имели коллоидное строение).
В подавляющем большинстве случаев (31 из 32) в качестве тиреостатического препарата применялся тиамазол в дозе от 5 до 30 мг в сутки (средняя доза
10.5 мг), в одном случае пациент применял пропил-тиоурацил (Пропицил) в дозе 100 мг в сутки. У одной пациентки использовалась схема “блокируй и замещай” с назначением 75 мкг L-T4 в сутки.
В 25 случаях прием тиамазола отменялся за 7 дней до применения радиоактивного йода, в 1 случае — за 10 дней, в 4 случаях — за 14 дней. Прием Про-пицила отменялся за 10 дней до лечения. Всем пациентам назначалась диета с ограничением потребления богатых йодом продуктов за 14 дней до лечения.
Терапия радиоактивным йодом проводилась с использованием фиксированной активности изотопа 15 мКи (555 МБк) в амбулаторном режиме в условиях клиники “Дократес” (Docrates Oy), г. Хельсинки, Финляндия. Пациенты выписывались из клиники через 3 часа после получения капсулиро-ванного радиоактивного йода и проведения контрольной дозиметрии.
Контроль тиреоидного статуса проводили через
2 нед после получения пациентом I131 и далее ежемесячно до 6 мес. В дальнейшем контроль тиреоидного статуса осуществляли у большинства пациентов 1 раз в 3 мес. В ряде случаев применялись более частые оценки тиреоидного статуса (в случае подбора заместительной терапии при наступлении гипотиреоза либо при назначении тиреостатической терапии при рецидивировании тиреотоксикоза). Средний срок наблюдения за пациентами в исследовании составил
12.5 мес (максимальный срок — до 24 мес).
Статистическую обработку данных производили
в программных пакетах Ехсе1 2010 и StatSoft Statis-tica 7. Непрерывные переменные представлены в виде среднего и стандартного отклонения. Для определения корреляций использовали гамма-корреляцию
в связи с большим количеством ранжированных параметров.
Результаты исследования
Общая переносимость лечения радиоактивным йодом может быть признана удовлетворительной. Амбулаторный режим назначения радиоактивного йода не сопровождался какими-либо значимыми осложнениями. У некоторых пациентов отмечалось ощущение уплотнения и отечности на передней поверхности шеи. Случаев возникновения осложнений, требующих экстренного врачебного вмешательства, не отмечалось.
У пациентов, имевших симптомы эндокринной офтальмопатии до лечения, обострения ее активности после терапии I131 не отмечалось (на фоне проводимой профилактики с использованием преднизолона). Случаев появления симптомов эндокринной офтальмопатии de novo после лечения радиоактивным йодом в исследуемой группе пациентов не было.
В исследуемой группе у 5 (15,6%) пациентов был диагностирован рецидив тиреотоксикоза. Средний срок выявления рецидива составил 3 мес после терапии радиоактивным йодом (разброс от 1 до 6 мес). Стойкое эутиреоидное состояние было выявлено у 1 (3,1%) пациента (срок наблюдения после лечения — 18 мес). Во всех остальных случаях у пациентов возник гипотиреоз. Таким образом, общая эффективность лечения (достижение эутиреоидного или гипо-тиреоидного состояния) составила 84,4%, а вероятность достижения стойкого гипотиреоза — 81,3%.
Всем пациентам с гипотиреозом, возникшим вследствие проведения радиойодтерапии, назначалась заместительная терапия L-тироксином. Эутире-оидное состояние в данной группе пациентов было достигнуто в среднем через 2,1 ± 1,1 мес после выявления гипотиреоза.
В одном случае было отмечено рецидивирова-ние тиреотоксикоза через 4 мес после терапии I131, в связи с чем пациентке была назначена тиреостати-ческая терапия. По социальным причинам повторное лечение радиоактивным йодом было отложено на длительный срок. Через 14 мес после лечения было отмечено развитие гипотиреоза, сохранявшегося и после отмены тиреостатика. В настоящее время пациентка находится в эутиреоидном состоянии на фоне приема левотироксина.
Была выявлена положительная зависимость между объемом щитовидной железы и вероятностью возникновения рецидива тиреотоксикоза после лечения (0,612; p = 0,011), а также сроком его наступления (0,522; p = 0,025). Указанная корреляция уже многократно описывалась в литературе. Вместе с тем следует отметить, что из 5 пациентов с рецидивом
тиреотоксикоза после лечения I131 трое имели объем щитовидной железы более 50 мл (50, 61 и 64 мл), который некоторыми авторами признается в качестве максимально допустимого при определении показаний к лечению радиоактивным йодом, в связи с чем рецидивирование тиреотоксикоза у них является вполне ожидаемым результатом лечения. Указанные пациенты получили повторный курс терапии радиоактивным йодом на сроке от 6 до 12 мес после первичного, в результате чего у них было достигнуто стойкое гипотиреоидное состояние.
Нами была также отмечена зависимость между наличием узлов в ткани щитовидной железы и вероятностью рецидивирования тиреотоксикоза (1,0; p = 0,000002), а также сроком его появления (0,860; p = 0,00002).
Была выявлена отрицательная зависимость между длительностью периода отмены тиреостатической терапии перед назначением I131 и вероятностью развития рецидива тиреотоксикоза (-0,626; p = 0,002). Ранняя (более чем за 7 дней) отмена тиреостатика сопровождается снижением риска рецидивирования тиреотоксикоза.
Отмечена отрицательная корреляция между длительностью течения заболевания до лечения I131 и вероятностью наступления рецидива тиреотоксикоза (-0,682; p = 0,012), а также сроком наступления рецидива (-0,664; p = 0,013). У пациентов, длительно получавших тиреостатическую терапию, рецидивы тиреотоксикоза встречались реже и выявлялись на более позднем сроке. Вероятно, подобные данные могут быть обусловлены повреждающим воздействием аутоиммунного процесса на ткань щитовидной железы.
У пациентов, получавших ранее терапию радиоактивным йодом (2 случая), повторное лечение привело к быстрому появлению стойкого гипотиреоза (снижение уровня тиреоидных гормонов зафиксировано уже через 1,5 мес после проведения повторного лечения), несмотря на достоверно больший объем щитовидной железы по сравнению с остальными пациентами (0,724; р = 0,043). При лечении пациентов, перенесших ранее оперативное вмешательство, подобных зависимостей выявлено не было.
Выводы
1. Использование фиксированной активности I131 15 мКи (555 МБк) позволило стойко устранить тиреотоксикоз у 84,4% пациентов с болезнью Грейвса. При использовании фиксированной активности 15 мКи в группе пациентов с объемом щитовидной железы менее 50 мл вероятность стойкого устранения тиреотоксикоза составляет 93,1%.
2. Значительный объем щитовидной железы является предиктором повышенной вероятности реци-
дивирования тиреотоксикоза после лечения радиоактивным йодом. При объеме щитовидной железы более 50 мл необходимо рассмотреть вопрос об увеличении назначаемой активности изотопа либо заранее обсуждать с пациентом возможность повторного курса радиойодтерапии, который с высокой вероятностью может устранить тиреотоксикоз. Вероятность рецидивирования тиреотоксикоза также может повышаться у пациентов с узловыми образованиями в щитовидной железе.
3. В подавляющем большинстве случаев после использования активности радиоактивного йода 15 мКи гипотиреоз наступает в первые 2—5 мес, в связи с чем необходимо регулярное повторение тестов для оценки тиреоидной функции с интервалом 1—2 мес в течение первого полугода после лечения. В некоторых случаях возникновение гипотиреоза может встречаться и на поздних (более 1 года) сроках после лечения радиоактивным йодом.
Список литературы
1. Weetman A.P, Pickerill A.P., Watson P. et al. Treatment of Graves' disease with the block-replace regimen of antithyroid drugs. The effect of treatment duration and immunogenetic susceptibility on relapse. QJM 1994; 87: 337-341.
2. Maugendre D, Gatel A, Campion L. et al. Antithyroid drugs and Graves' disease - prospective randomised assessment of long-term treatment. Clin. Endocrinol. 1999; 50: 127-132.
3. Rittmaster R.S., Abbott E.С., Douglas R. et al. Effect of methima-zole, with or without L-thyroxine, on remission rates in Graves’ disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 814-818.
4. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S. et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the american thyroid association and american association of clinical endocrinologists. Endocr. Practice. 2011; 17 (3): 456-520.
5. Jarlov A.E., Hegedus L., Kristensen L.O. et al. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worth while? Clin. Endocrinol. 1991; 43: 325-329.
6. Alexander E.K., Larsen PR. High dose 131I therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves' disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87; 1073-1077.
7. Peters H, Fischer C, Bogner U. et al. Radioiodine therapy of Graves’ hyperthyroidism: standard vs. calculated 131 iodine activity. Results from a prospective, randomized, multicentre study. Eur. J. Clin. Invest. 1995; 25: 186-193.
8. Leslie W.D., Ward L, Salamon E.A. et al. A randomized comparison of radioiodine doses in Graves’ hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 978-983.
9. Sisson J.C., Avram A.M., Rubello D. et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism: fixed or calculated doses; intelligent design or science? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007; 34: 1129-1130.
10. van Isselt J.W., de Klerk J.M., Lips C.J. Radioiodine treatment of hyperthyroidism: fixed or calculated doses; intelligent design or science? Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2007; 34: 1883-1884.
