CC BY
231
Использование эффекта взаимного
потенцирования препаратов
для ингаляционной и внутривенной анестезии
^ М.Ю. Трашкова, В.В. Лазарев
Кафедра детской анестезиологии и интенсивной терапии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Обзор посвящен взаимному потенцирующему действию препаратов для наркоза. Рассматриваются различные взаимные влияния ингаляционного анестетика севофлурана и опиои-да фентанила с учетом их концентраций и доз. На основе проанализированных работ сделан вывод об актуальности изучения фармакокинетических особенностей препаратов, совместно используемых в анестезиологии.
Ключевые слова: севофлуран, фентанил, опиоиды, потенцирующий эффект, дети, фармакокинетика.
Потенцирующий эффект различных препаратов, применяющихся в анестезиологии, особенно если это взаимодействие соотносится с анальгетическим и гипнотическим компонентами, всегда представляет интерес для разработки и внедрения новых методик общей и регионарной анестезии.
Известно, что ингаляционные анестетики обладают анальгетическим эффектом [1]. Поэтому кроме понятия минимальная альвеолярная концентрация (МАК — концентрация ингаляционного анестетика, при которой у 50% пациентов нет двигательной реакции на разрез кожи) существует ее производное, MAKbar (blockade of adrenergic response) — альвеолярная концентрация, которая блокирует адренергический ответ (и, следовательно, гемодина-мические сдвиги) на разрез кожи у 50% пациентов [2].
При одних и тех же концентрациях сево-флуран обладает меньшей анальгетической
Контактная информация: Трашкова Марина Юрьевна, nanfor@narod.ru
активностью, чем изофлуран и фторотан. Для изофлурана МАКЬаг равна 1,3 МАК, т.е. для блокады гемодинамических сдвигов у 50% больных в ответ на разрез кожи нужна концентрация в 1,3 больше, чем для блокады движений [3]. У севофлурана МАК приблизительно на 50% ниже, чем у изофлурана, и варьирует в кислороде от 3,3% для новорожденных до 1,58% для взрослых пациентов [4—8].
Комбинация ингаляционных анестетиков оказывает на МАК аддитивный эффект (1% снижения МАК на каждый 1% закиси азота). У детей эффект закиси азота на МАК севофлурана не пропорционален концентрации: газовая смесь с 60% закисью азота снижает МАК севофлурана на 24% [9]. Также МАК ингаляционного анестетика снижается с возрастом, при гипотермии, воздействии на центральную нервную систему опиоидов, бензодиазепинов, клонидина, острой интоксикации этанолом, беременности [10, 11].
Практически все ингаляционные анестетики обладают кардиодепрессивным
эффектом. У ингаляционных анестетиков последнего поколения (изофлурана и сево-флурана) этот эффект менее выражен и происходит в основном за счет вазодилата-ции, а не прямого угнетения миокарда [12].
Для внутривенных анестетиков и анальгетиков существует показатель эффективной концентрации (effective concentration — EC50) — это концентрация препарата в крови, при достижении которой у 50% больных отсутствует двигательная реакция на разрез кожи. Например, для пропофола EC50 составляет 6,0 мкг/мл, а при ингаляции закиси азота EC50 снижается до 4,5 мкг/мл [13]. При использовании рокурония в сочетании с закисью азота и севофлураном ЕС50 рокурония снижается, что говорит о синергическом эффекте севофлурана по отношению к миорелаксантам [14].
Как и МАК для ингаляционных анестетиков, EC50 для внутривенных анестетиков и анальгетиков является расчетной величиной, и поэтому зачастую EC50 не отражает реальной концентрации препарата в плазме у данного пациента. Таким образом, они не могут служить показателем глубины анестезии у конкретного пациента. Поскольку точкой приложения для анестетиков и анальгетиков является центральная нервная система, то для проведения адекватной по глубине анестезии необходимо проводить непрерывный мониторинг ее функционального состояния.
Практически все ингаляционные анестетики в различной степени повышают мозговой кровоток [15], но механизм и степень выраженности такого действия еще недостаточно изучены, в особенности у детей. Возможно, увеличение мозгового кровотока приводит к изменению метаболизма в клетках головного мозга, где находятся опиоидные рецепторы, являющиеся точкой приложения для опиоидов, поэтому при анестезиологическом пособии с использованием множества фармакологичес-
ких препаратов об их взаимодействиях можно только догадываться.
В конце 1990-х годов появились данные о том, что небольшие дозы опиоида (в пределах болеутоляющего диапазона) приводят к сокращению МАК ингаляционного анестетика, а при дальнейшем увеличении дозы опиоида наблюдается лишь небольшое снижение МАК ингаляционного анестетика [16]. Это явление получило название “потолочного” эффекта опиоида — при превышении некоторой предельной концентрации опиоида не происходит дальнейшего снижения МАКЬаг ингаляционного анестетика. Подобная закономерность наблюдалась и в более раннем исследовании у взрослых пациентов [17]. При совместном использовании изофлурана и закиси азота в концентрации 60% с внутривенным введением фен-танила в дозе 1,5 мкг/кг МАКЬаг снижалась более чем в 2 раза, тогда как дальнейшее увеличение дозы фентанила до 3 мкг/кг не приводило к снижению МАКЬаг. Период восстановления после анестезии зависел от совокупного применения обоих препаратов для анестезии, поскольку в данном случае доза и концентрация каждого препарата были меньше, чем если бы они применялись изолированно.
В 1999 г. Т. КаоИ et а1. опубликовали статью о потенцирующем эффекте севофлура-на и фентанила [18]. Цель исследования состояла в том, чтобы определить МАК и МАКЬаг севофлурана (с использованием и без использования закиси азота) в комбинации с фентанилом. В исследовании приняло участие 226 пациентов, рандомизированных на две группы по ингаляционным агентам: только севофлуран или севофлу-ран и закись азота. Затем эти группы были поделены на 5 подгрупп с различными целевыми концентрациями фентанила. В исследовании был проанализирован ответ на стандартный болевой раздражитель при определенных концентрациях севофлурана. Фентанил в целевой концентрации 3 нг/мл
Взаимное потенцирование анестетиков
приводил к быстрому и выраженному снижению МАК севофлурана — на 61% и МАКЬш. — на 83%. Концентрация фентани-ла 6 нг/мл приводила только к небольшому дополнительному уменьшению МАК и МАКЬшг севофлурана — на 13 и 9% соответственно. В присутствии закиси азота в объемной концентрации 66% МАК и МАКЬш. севофлурана также снижались с увеличением концентрации фентанила, но “потолочный” эффект опиоида не наблюдался.
Позже были опубликованы работы, в которых отмечалось взаимодействие между опиоидами и ингаляционными анестетиками (изофлураном, десфлураном и севофлу-раном), а также сообщалось, что опиоиды снижают МАКЬшг ингаляционных анестетиков [19—22].
В двойном слепом рандомизированном исследовании [23] изучался эффект добавления закиси азота к севофлурану при двух различных целевых концентрациях (1 и 3 нг/мл) опиоида ремифентанила. В исследовании участвовало 102 пациентки в возрасте от 20 до 50 лет, подвергшихся общей анестезии в абдоминальной хирургии. Одна группа пациенток получала севофлуран в 100% кислороде, а другая группа — сево-флуран с 40% кислородом и 60% закисью азота. Далее в каждой группе больным вводили ремифентанил с целевой концентрацией 1 или 3 нг/мл. Ответ на хирургический разрез был определен через 20 мин от начала постоянной инфузии ремифентани-ла. Итогом исследования стал вывод о том, что добавление к севофлурану 60% закиси азота снижало МАК севофлурана на 70% при использовании целевой концентрации ремифентанила 1 нг/мл и на 50% — при концентрации ремифентанила 3 нг/мл.
В исследовании у взрослых пациентов в возрасте 20—50 лет, которые получали про-пофол, цисатракурий и севофлуран (без или со смесью 60% закиси азота в кислороде) и различные концентрации ремифента-
нила, от 1 до 3 нг/мл, оценивался ответ на хирургический разрез по гемодинамичес-ким показателям. В группе, где использовалась целевая концентрация ремифентанила 1 нг/мл, происходило уменьшение MAKbar севофлурана на 60%, а увеличение целевой концентрации ремифентанила до 3 нг/мл приводило к дальнейшему уменьшению MAKbar севофлурана еще на 30% [24].
В отечественной литературе также имеются сообщения о взаимном потенцировании эффектов севофлурана и фентани-ла [25].
Известны возрастные особенности эффективности анестетиков: МАК уменьшается с увеличением возраста. Для поддержания одинаковой глубины анестезии у грудных детей требуется увеличение МАК анестетика приблизительно на 30% по сравнению с таковой у взрослых пациентов, причина чего до настоящего времени остается неясной.
У 61 ребенка в возрасте от 2 до 6 лет было установлено, что MACbar севофлурана составляла 1,45 МАК в комбинации с 60% закисью азота и 40% кислорода [26]. При введении фентанила в дозе 2 мкг/кг она снижалась до 0,63 МАК, а увеличение дозы опиоида до 4 мкг/кг способствовало дальнейшему снижению МАКЬм — до 0,38 МАС, в отличие от взрослых пациентов, у которых при исследованиях с изо-флураном и севофлураном наблюдался “потолочный” эффект [3, 18].
Взаимодействие галогенсодержащих анестетиков (севофлурана, изофлурана, десфлурана и энфлурана) и закиси азота рассматривается как аддитивное [27], а их взаимный потенцирующий эффект гораздо меньше, чем сообщалось в более ранних публикациях [28].
Японские исследователи продемонстрировали, что комбинация ксенона и закиси азота с севофлураном уменьшает адренергическую реакцию на разрез кожи [29]. Ко-------------------Лечебное дело 1.2011
личественная оценка МАКЬаг севофлурана проводилась при различных концентрациях указанных ингаляционных анестетиков. При использовании севофлурана совместно с 1 МАК ксенона, 0,7 МАК ксенона и 0,7 МАК закиси азота МАКЬаг севофлурана составила 2,1; 2,7 и 2,6 соответственно. Исследователи заключили, что, хотя 1 МАК ксенона оказывает более мощный подавляющий эффект на адренергический ответ при разрезе кожи, чем 0,7 МАК ксенона или 0,7 МАК закиси азота, ксенон и закись азота имеют подобный подавляющий эффект при 0,7 МАК.
В современной литературе стали появляться сообщения об эпилептогенной активности севофлурана в концентрации >1,5 МАК [30]. Практические рекомендации по устранению или ослаблению этого эффекта включают использование комбинаций препаратов (бензодиазепины, наркотические анальгетики, закись азота), позволяющих снизить МАКЬаг севофлура-на ниже уровня, способного вызвать судорожную активность.
В современной литературе нет данных о прямом взаимодействии ингаляционных анестетиков и опиоидов, поэтому можно предполагать их опосредованное влияние друг на друга или синергизм в их взаимодействии. Глубина анестезии в основном зависит от напряжения ингаляционного анестетика в головном мозге, что определяется его напряжением в крови и, соответственно, такими физиологическими параметрами, как объем альвеолярной вентиляции и сердечный выброс пациента. У детей вследствие высокого отношения между альвеолярной вентиляцией и функциональной остаточной емкостью легких происходит быстрое увеличение альвеолярной концентрации анестетика, что приводит к более быстрому потреблению и распределению летучих анестетиков, чем у взрослых. Также имеет значение высокий сердечный индекс и относительно высокая его
пропорция в мозговом кровотоке. Это приводит к тому, что у детей введение в анестезию и выход из нее при прочих равных условиях происходит быстрее, чем у взрослых. Вместе с тем возможно и очень быстрое развитие кардиодепрессивного эффекта.
Данные имеющихся исследований о взаимодействии ингаляционного анестетика севофлурана и опиоидного анальгетика фентанила оставляют неясными вопросы о степени снижения МАКЬшг севофлурана у детей (младше 2 лет, а также у детей с классом II по шкале ASA — American Society of Anesthesiologists) при использовании различных концентраций фентанила, а также о его “потолочном” эффекте у детей. Остается неясным влияние закиси азота на МАКЬш. севофлурана как у взрослых, так и у детей, а из этого следуют затруднения в понимании “чистых” потенцирующих эффектов севофлурана и опиоида. Подавляющее большинство исследований было проведено с использованием в качестве опио-идного анальгетика ремифентанила, тогда как в отечественной практике при оперативном вмешательстве используется в основном фентанил. Также нет ни одного исследования, которое бы отражало адекватность анестезии не по отношению к стандартному болевому раздражителю, а по отношению к раздражителю, затрагивающему рефлексогенные зоны. В частности, речь идет о гортанно-глоточных рефлексах, вызываемых интубацией трахеи, тампонадой ротоглотки или постановкой роторасширителя — например, при челюстно-лицевых операциях, при которых именно воздействие на рефлексогенные зоны является зачастую самым болезненным этапом операции. К тому же данные манипуляции предшествуют стандартному болевому раздражителю и запускают реакцию симпато-адреналовой системы, после чего практически невозможно судить об адекватности анестезии по отношению к дальнейшим хирургическим манипуляциям.
Взаимное потенцирование анестетиков
Дальнейшее изучение взаимодействий ингаляционных анестетиков и опиоидов с учетом их фармакокинетики и отношений концентраций позволит разработать оптимальную методику эндотрахеальной анестезии при диагностических и лечебных вмешательствах у детей, составить алгоритм применения различных способов индукции у детей с учетом возраста, вида проводимого вмешательства и технической оснащенности. Это будет способствовать снижению частоты интраоперационных и послеоперационных осложнений анестезии, сокращению сроков пробуждения, экстубации и перевода больных из отделения интенсивной терапии, а также улучшению переносимости анестезии за счет меньшей частоты послеоперационной тошноты и рвоты.
Список литературы
1. Лекманов А.У., Салтанов А.И. Современные компоненты общей анестезии у детей // Вестн. интенс. тер. 1999. № 2. С. 10—12.
2. Roizen M.F., Horngan R.W., Frazer В.М. Anesthetic doses blocking adrenergic (stress) and car-dio vascular responses to incision MAC BAR // Anesthesiology. 1981. V. 54. № 5. P. 390—398.
3. Daniel M., Weiskopf R.B., Noorani M. Fentanyl augments the blockade of the sympathetic response to incision (MAC-BAR) produced by desflurane and isoflurane: desflurane and isoflu-rane MAC-BAR without and with fentanyl // Anesthesiology. 1998. V. 88. № 1. P. 43—52.
4. Targ A.G., Yasuda N., Eger El. Sevoflurane, isoflurane, and halothane in plasties and rubber composind a conventional anesthetic cireuit // Anesth. Analg. 1989. V. 69. № 2. P. 218—243.
5. Lerman J., Sikich N., Kleinman S. The pharmacology of sevoflurane in infants and children // Anesthesiology. 1994. V. 80. № 4. P. 814—838.
6. Katoh T., Ikeda K. Minimum alveolar concentration of sevoflurane in children // Br. J. Anaesth. 1992. V. 68. № 2. P. 139-180.
7. Fragen R.J., Dunn K. Determination of the minimum alveolar concentration of sevoflurane with and without nitrous oxide in elderly and young adults // Anesthesiology. 1994. V. 81. № 3. P. A361.
8. Kimura T., Watanabe S., Asakura N. Determination of endtidal sevoflurane concentration for tracheal intubation and minimum alveolar anesthetic concentration in adults // Anesth. Analg. 1994. V. 79. № 2. P. 378-459.
9. Fisher D.M., Zwass M.S. MAC of desflurane in 60% nitrous oxide in infants and children // Anesthesiology. 1992. V. 76. № 3. P. 354-360.
10. Nakajima Y., Nakajima R., Ikeda K.The effect of pentazocine on minimum alveolar concentration of sevoflurane for adults and elderly patients // Anesth. Analg. 1993. V. 76. № 2. P. S282.
11. Бараш П.Д., Куллен Б.Ф., Стэлтинг P.K. Клиническая анестезиология. М.: Мед. лит-ра,
2004. C. 592.
12. Мюра И. Севофлюран у детей: все ли здесь так хорошо? // Актуальн. проб. анестезиол. и реаниматол. 2008. № 3. С. 75-79.
13. Davidson J.A., Macleod A.D., Howie J.C. et al. Effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide // Acta Anaesthesiol. Scand. 1993. V. 37. № 5. P. 458-522.
14. Woloszczuk-Gebicka B., Wyska E., Grabowski T. et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of rocuronium under stable nitrous oxide-fentanyl or nitrous oxide-sevoflurane anesthesia in children // Paediatr. Anaesth. 2006. V. 16. № 7. P. 761-769.
15. Molnar C., Settakis G., Sarkany P. et al. Effect of sevoflurane on cerebral blood flow and cerebrovascular resistance at surgical level of anaesthesia: a transcranial Doppler study // Eur. J. Anaesthesiol. 2006. V. 14. P. 1-6.
16. Gomezde Segura I.A., de la Vibora J.B., AguadoD. Opioid tolerance blunts the reduction in the sevoflurane minimum alveolar concentration produced by remifentanil in the rat // Anesthesiology. 2009. V. 110. № 5. P. 1133-1141.
17. Glass P.S., Gan T.J., Howell S., Ginsberg B. Drug interactions: volatile anesthetics and opioids // J. Clin. Anesth. 1997. V. 9. № 6. P. 18-22.
18. Katoh T., Kobayashi S., Suzuki A. et al. The effect of fentanyl on sevoflurane requirements for somatic and sympathetic responses to surgical incision // Anesthesiology. 1999. V. 90. № 2. P. 398-405.
19. Dedola E., Albertin A., Poli D. et al. Effect of nitrous oxide on desflurane MACBAR at two target-controlled concentrations of remifen-tanil // Minerva Anestesiol. 2008. V. 74. № 5. P. 165-237.
20. Albertin A., Dedola E., Bergonzi P.C. et al. The effect of adding two target-controlled concentrations (1-3 ng mL-1) of remifentanil on MAC BAR of desflurane // Eur. J. Anaesthesiol. 2006. V. 23. № 6. P. 510-516.
21. Wilson D., Pettifer G.R., Hosgood G. Effect of transdermally administered fentanyl on minimum alveolar concentration of isoflurane in nor-mothermic and hypothermic dogs // J. Am. Vet. Med. Assoc. 2006. V. 228. № 7. P. 1042-1048.
22. Allweiler S., Brodbelt D.C., Borer K. et al. The isoflurane-sparing and clinical effects of a constant rate infusion of remifentanil in dogs // Vet. Anaesth. Analg. 2007. V. 34. № 6. P. 388-481.
23. Albertin A., Casati A., Bergonzi P.C. et al. The effect of adding nitrous oxide on MAC of sevoflurane combined with two target-controlled concentrations of remifentanil in women // Eur. J. Anaesthesiol. 2005. V. 22. № 6. P. 431-438.
24. Albertin A, Casati A., Bergonzi P. et al. Effects of two target-controlled concentrations (1 and 3 ng/ml) of remifentanil on MAC(BAR) of sevoflurane // Anesthesiology. 2004. V. 100. № 2. P. 255-264.
25. Александрова Е.Д., Гречихин А.А., Лавриненко Н.А. Анестезия севораном (севофлюра-
ном) в урологии // Молодежь и наука: итоги и перспективы. 2008. № 3. С. 10.
26. Katoh T., Kobayashi S., Suzuki A. et al. Fentanyl augments block of sympathetic responses to skin incision during sevoflurane anaesthesia in children // Br. J. Anaesth. 2000. V. 84. P. 63-66.
27. Nickalls R.W.D., Mapleson W.W. Age-related iso-MAC charts for isoflurane, sevoflurane and desflurane in man // Br. J. Anaesth. 2003. V. 91. № 2. P. 170-174.
28. Ropcke H., Wirz S., Bouillon T. et al. Pharmacodynamic interaction of nitrous oxide with sevoflurane, desflurane, isoflurane and enflurane in surgical patients: measurements by effects on EEG median power frequency // Eur. J. Anaesthesiol. 2001. V. 18. № 7. P. 440-449.
29. Nakata Y., Goto T., Ishiguro Y. et al. Anesthetic doses of sevoflurane to block cardiovascular responses to incision when administered with xenon or nitrous oxide // Anesthesiology. 1999. V. 91. № 2. P. 369-442.
30. Constant I., Seeman R., Murat I. Sevoflurane and epileptiform EEG changes // Paediatr. Anaesth.
2005. V. 15. P. 266-340.
Use of Mutual Potentiation of Medications for Inhalational and Intravenous Anesthesia M.Yu. Trashkova and V.V. Lazarev
The review is devoted to the mutual potentiative action of medications used for general anesthesia. The paper contains various facts of mutual influence of inhalational anesthetic sevoflurane, and opioid fenthanyl, taking into account their concentrations and doses. Authors point out on importance of pharmacokinetic parameters of medications combinations used in current anesthesiology.
Key words: sevofluran, opioid analgesic, fenthanyl, potentiating effect, children, pharmacokinetics.
