CC BY
60
УДК 616.23[.25:616.1]-085.217.22
Ю.Н. Краснова, Е.А. Петухова, А.А. Дзизинский
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКОВ У БОЛЬНЫХ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей (Иркутск)
С целью оценки кардиальных эффектов бета-адреномиметиков у больных бронхообструктивными заболеваниями, с сопутствующей ИБС, обследован 121 больной ХОБЛ и БА (у 63 из них сопутствующая ИБС). Средний возраст, пациентов — 59,9 ± 9,3 года. Пациенты, однократно ингалировали 0,5 и 1 мг фенотерола гидробромида (Ф); 2,5 и. 5 мг сальбутамола (С); раствор беродуала (0,25/0,5 мг и. 0,5/1 мг) (Б) с помощью небулайзера и проводился, трехнедельный, курс лечения, сальметеролом (СМ) по 100 мкг в день. Контролировались SpO„ АД и. выполнялось 24-х часовое холтеровское мониторирование ЭКГ Небулайзерная терапия Р2-АМ'в дозах не превышающих однократно для С — 2,5 мг, Ф — 0,5 мг может использоваться для. купирования, бронхообструктивного синдрома у больных с сопутствующей. ИБС, так как не приводит, к возникновению аритмий, не индуцирует, ишемию миокарда и. не влияет, на SpO2 и АД. Применение сальметерола не приводит, к гемодинамическим нарушениям, и ишемии миокарда, в том. числе у больных со стабильной ИБС.
Ключевые слова: ХОБЛ, бета-адреномиметики, бронхиальная астма, ИБС
THE USE OF p2-ADRENOMIMETICS IN PATIENTS WITH BRONCHOOBSTRUCTIVE PATHOLOGY AND ISCHEMIC HEART DISEASE
Yu.N. Krasnova, E.A. Petukhova, A.A. Dzizinsky State Institute of Physicians’ Training, Irkutsk
Cardiovascular effects of e-agonists were studied in 121 patients with. BA and COPD (mean age 59,9 ± 9,3), including 63 patients with IHD. All patients received 0,5 and 1 mg fenoterol (F); 2,5 and 5 mg salbutamol (S); berodual (0,25/0,5 mg and 0,5/1 mg) via nebuliser and 100 mg of salmeterol a day for 3 weeks. Blood, pressure, SpO2 and. Holter monitoring ECG were evaluated, before treatment and. during the cure.
The therapy of fi?-agonists (F — 0,5 and. S — 2,5 mg) could, be used, by patients with. IHD. It did. not induce arrhythmias ana'myocardial ischemia. Salmeterol didn't give haemodynamic changes and didn't induce myocardial ischemia in patients with IHD.
Key words: chronic obstructive lung disease, P2-adrenomimetics, bronchial asthma, ischemic heart disease
Существующие бета-адреномиметики (Р-АМ) подразделяются на две группы: неселективные и селективные. Следует помнить, что селективность не носит абсолютного характера, и по тропности к Р-адренорецепторам (Р-AR) препараты этой группы различаются. Наиболее селективным из короткодействующих Р2-АМ является сальбутамол, а из пролонгированных Р2-АМ — сальметерол.
Основные побочные эффекты Р2-АМ связаны с воздействием их на сердечно-сосудистую систему (ССС). Мета-анализ 33 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке побочного влияния Р2-АМ у больных бронхообструктивными заболеваниями показал, что Р2-АМ повышают риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, аритмий и внезапной смерти) [3].
Результаты исследования H. David Au et al. среди 1529 пациентов с хроническими обструктивны-ми заболеваниями легких и систолической дисфункцией левого желудочка, использующих Р2-АМ, показали, что применение Р2-АМ ассоциировано с повышенным риском госпитализаций от сердечной недостаточности и смертности от всех причин. [2]
Как известно, основные гемодинамические и кардиальные эффекты Р2-АМ заключаются в снижении периферического сопротивления, диастолического АД, увеличении ЧСС, ударного объема сердца и систолического АД, уменьшении времени предыз-гнания и времени изгнания из левого желудочка. Положительный хронотропный эффект Р2-АМ является дозозависимым, хотя существуют исследования, показывающие, что при исходной тахикардии, обусловленной в большей степени выраженным бронхообструктивным синдромом, использование Р2-АМ может приводить к снижению ЧСС на фоне улучшения бронхиальной проходимости.
Имеются данные об аритмогенном действии Р2-АМ. Возникновение аритмий у больных бронхообструктивными заболеваниями может быть обусловлено гиперкатехоламинемией, удлинением интервала ОТ и гипокалиемией.
Существует лишь небольшое количество противоречивых исследований по влиянию Р2-АМ на ССС у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией.
В крупном проспективном исследовании (10486 пациентов) исследователи заключили, что ингаляционные Р2-АМ могут повышать риск ин-
фаркта миокарда и нестабильной стенокардии у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких [З].
С другой стороны, результаты исследования S. Suissa et al. среди 12090 больных ХОБЛ, в том числе 1127 пациентов с инфарктом миокарда свидетельствуют, что использование короткодействующих Р2-АМ не приводит к повышению риска возникновения инфаркта миокарда [4].
Отсутствие влияния Р2-АМ на возникновение ишемии миокарда было продемонстрировано в исследовании A.B. Gaspardone et al., которые показали, что число депрессий сегмента ST, возникших на фоне физической нагрузки после ингаляции сальбутамола, сопоставимо с плацебо [1].
В последнее время широкое распространение получила небулайзерная терапия Р2-АМ, при которой дозы препаратов в 10 — 30 раз превышают таковые, используемые в дозированном аэрозоле. Учитывая, возможные отрицательные кардиальные эффекты этой группы препаратов, остро стал вопрос о безопасности Р2-АМ, ингалируемых через небулайзер у больных бронхообструктивны-ми заболеваниями в сочетании с ИБС.
Эта проблема послужила темой нашего собственного исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследован 121 больной хроническими об-структивными заболеваниями легких (ХОБЛ, БА) в период обострения. Средний возраст пациентов составил 59,9 ± 9,3 года. В исследование не включались больные с тяжелым обострением БА, требующим введения короткодействующих Р2-агони-стов чаще одного раза в 4 часа.
У 63 из них была диагностирована сопутствующая ИБС (стенокардия напряжения II — III функционального класса и постинфарктный кардиосклероз). Больные с острым коронарным синдромом и жизнеугрожаемыми нарушениями ритма в исследование не включались. Все пациенты были разделены на 4 равные группы.
Пациенты 1-й группы однократно с интервалом не менее 4-х часов ингалировали 0,5 и 1 мг фенотерола гидробромида (беротека); 2-й группы
2,5 и 5 мг сальбутамола (вентолина); 3-й группы раствор беродуала (0,25, 0,5 мг и 0,5, 1 мг ипратро-пиум бромида и фенотерола гидробромида соответственно) с помощью небулайзера. Пациентам 4-й группы проводился 3-х недельный курс лечения сальметеролом по 50 мкг два раза в день.
До каждой ингаляции препарата и через 15, 30 и 60 минут после нее оценивались сатурация кислорода (SpO2) портативным оксипульсиметром (OXI-PULSE, США), артериальное давление (АД) методом Короткова. Ингаляции лекарственных препаратов в день исследования проводились на фоне 24-часового мониторирования ЭКГ (холтеров-ская система DRG Medi Arctm Premier I, США). На протяжении 1 часа, предшествующего каждой ингаляции, и 1 часа после нее анализировались частота сердечных сокращений (ЧСС), нарушения рит-
ма и проводимости, динамика сегмента ST, а также оценка вариабельности сердечного ритма методом спектрального анализа (Total Power, VLF, LF, HF, LF/ HF, LF nu, HF nu) по 5-тиминутным интервалам.
Пациентам 4-й группы исходно и на 20 — 21 день лечения серевентом проводилось 24-х часовое хол-теровское мониторирование ЭКГ с оценкой среднесуточной и ночной ЧСС, количества эктопических наджелудочковых и желудочковых комплексов, нарушений проводимости, количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «Biostat». Описательная статистика проводилась с помощью медианы, 10 и 90 процентилей. Достоверность изменений сравниваемых показателей анализировалась непараметрическими методами, в частности при динамическом анализе данных в одной группе использовался критерий Уилкоксона, в разных группах — критерий Манна-Уитни. Оценка достоверности сравниваемых качественных показателей проводилась с помощью критерия х2. Различия величин оценивали как достоверные при уровне p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В случае небулайзерной терапии средними дозами получены достоверные различия в изменении сатурации кислорода (SpO2) до и после ингаляции беротека —1,0 ( — 3,0 — 2,0) % (p < 0,05). После использования высоких доз вентолина, беротека и беродуала отмечалось снижение SpO2 при этом A SpO2 до и после ингаляции беротека составила — 2,0 (— 4,0 — 1,0) % (p < 0,05), вентолина-
1,5 (— 3,1 — 1,1) % (p < 0,001), беродуала — —1,0 ( — 3,0 — 3,0) % (p > 0,05). Несмотря на незначительное снижение SpO2 после применения высоких доз b2-агонистов в целом по группе, у некоторых пациентов, в том числе и с сопутствующей ИБС, отмечалось уменьшение SpO2 до уровня показателей, характеризующих гипоксемию.
Отсутствовали достоверные различия во влиянии использованных бронхолитиков на уровень систолического АД. Использование небулайзерной терапии Р2-АМ приводило к дозозависимому снижению диастолического АД.
Использование вентолина, беротека и беродуала в средних дозах, ингалируемых через небулайзер, приводило к приросту ЧСС. При чем наибольшим положительным хронотропным действием обладал вентолин, прирост ЧСС после его использования в период с 40 по 60 минуту составил +10,5 ударов в минуту и достоверно отличался от прироста ЧСС после ингаляции беродуала +1,5 в тот же временной промежуток (p < 0,01).
Применение высоких доз вентолина и беродуа-ла приводило к более выраженному приросту ЧСС. Прирост ЧСС после ингаляции вентолина и беродуала достоверно не различался, но был статистически достоверно более высок в сравнении с ДЧСС после применения беротека (p < 0,005) (табл. 1).
Таблица 1
ДЧСС после ингаляции различных доз бронхолитиков
Препараты Средние дозы препаратов Высокие дозы препаратов
Вентолин 0-20 мин. 4,5 (-3,3-13,0) *** 4,1 (-2,1-21,5) ***
20-40 мин. 10,2 (-0,6-18,7) **** 9,7 (-1,1-29,0) ****
40-60 мин. 10,5 (0,1-17,7) **** 11,2 (2,9-28,6) ****
Беротек 0-20 мин. 0,6 (-7,8-10,1) 0,5 (-5,3-8,9)
20-40 мин. 0,1 (-7,2-12,8) 2,0 (-8,019,1)
40-60 мин. 4,7 (-10,1-16,1) 5,7 (-4,5-17,3) *
Беродуал 0-20 мин. 1,8 (-4,6-9,1) 6,5 (-2,0-13,9) ****
20-40 мин. 3,7 (-5,8-12,8) *** 8,2 (0,6-22,9) ****
40-60 мин. 1,5 (-5,7-17,1) 11,0 (-1,0-35,6) ****
Примечание: * - p < G,GS; *** - p < G,GGS; **** - p < G,GG1 по сравнению с исходными данными.
Опасных нарушений ритма и проводимости в случае небулайзерной терапии беротеком и беро-дуалом не зарегистрировано. После ингаляции 5,0 мг вентолина был зарегистрирован кратковременный пароксизм суправентрикулярной тахикардии.
Исследуемые бронхолитики, ингалируемые в средних дозах с помощью небулайзера, не индуцировали ишемию миокарда. После использования 1,0 мг беротека, 5,0 мг вентолина и высоких доз беродуала в 26 — 43 % случаев возникала ишемия миокарда.
Применение средних доз вентолина, беротека и беродуала не приводило к изменению вегетативного статуса, так как не было выявлено значимых сдвигов показателей спектрального статуса вариабельности ритма сердца. Высокие дозы всех исследуемых бронхолитиков приводили к значимому снижению общего спектра вариабельности сердечного ритма, так средняя величина Total Power до приема венто-лина составила 1279,5, после 671,5 (A — 607,75, p < 0,01), до приема беротека 1879,5, после 1313,5 (A — 509,5, p < 0,001), до приема беродуала 1716,3, после 1453 (A — 263,5, p < 0,05). Применение беротека кроме того приводило к увеличению уровня LF nu с 54,38 до 59,38 (A+ 6,125, p < 0,05). Прием беродуала приводил к достоверному приросту соотношения LF/HF с 2,81 до 3,14 (A + 0,33, p < 0,05), повышения уровня LF nu с 49,09 до 63,48 (A+14,39, p < 0,05), снижению уровня HF nu с 21,6 до 19,32 (A — 2,28, p < 0,05). Эти изменения характеризуют повышение активности симпатической нервной системы.
Снижение эффективности короткодействующих Р2-АМ при длительном использовании обусловлено их способностью вызывать десенситиза-цию Р-адренергической рецепции, в связи с чем Р2-агонисты короткого действия используются только для неотложной терапии или короткими курсами в период обострения БА и ХОБЛ. Пролонгированные Р2-АМ не вызывают десенситизации Р2-рецепторов, поэтому могут применяться длительно и включены в терапию для продолжительного контроля среднетяжелой и тяжелой БА, а также при стабильном течении ХОБЛ.
При оценке хронотропного эффекта сальме-терола получены следующие результаты: в группе больных с ИБС отмечался незначительный прирост среднесуточной ЧСС, по-видимому, связанный с увеличением двигательной активности пациентов, так как различий при анализе ночной ЧСС исходно и на фоне применения сальметеро-ла не получено. По данным дневниковых записей пациентов с сопутствующей ИБС, на фоне 3-х недельного лечения сальметеролом ни у одного больного не отмечено увеличения эпизодов стенокардии в течении суток, также не возросла потребность в нитроглицерине. По данным холтеровско-го мониторирования ЭКГ терапия сальметеролом не приводила к увеличению количества и продолжительности эпизодов депрессий сегмента БТ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для купирования бронхообструктивного синдрома у больных БА и ХОБЛ в период обострения, имеющих сопутствующую стабильную ИБС, возможно использовать небулайзерную терапию Р2-АМ в дозах, не превышающих однократно для сальбутамола 2,5 мг, фенотерола — 0,5 мг вследствие их выраженного бронхолитического эффекта и кардиальной безопасности.
Использование короткодействующих Р2-АМ у больных БА должно быть ситуационным, т.е. для купирования симптомов. Высокая потребность в Р2-АМ (чаще 2 — 3 раз в сутки) является показателем неконтролируемого течения БА, и, следовательно, требует коррекции плановой терапии.
При недостаточно контролируемом течении БА, альтернативой увеличения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов является комбинированная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами в сочетании с пролонгированными Р2-АМ, так как комбинированная терапия не приводит к гемодинамическим изменениям и ишемии миокарда, в том числе у больных со стабильной ИБС, и следовательно может длительно использоваться для контроля БА у данной категории больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gaspardone A. Effects of beta 2-adrenomimetic stimulation on exercise-induced myocardical ischemia / A. Gaspardone, F. Crea, J. Kashi // American Journal of Cardiology. — 1991. — N 68. — P. 111-114.
2. Risk of mortality and heart failure exacerbations associated with inhaled beta-adrenoceptor agonists among patients with known left ventricular systolic dysfunction / D.H. David Au, E.M. Udris, V.S. Fan
et al. // Chest. - 2004. - Mar. - Vol. 125 (3). -P. 1174-1175.
3. Salpeter S.R. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a metaanalysis / S.R. Salpeter, T.M. Ormiston, E.E. Salpeter // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P. 2309-2321.
4. Suissa S. Inhaled short acting beta agonists use in COPD and risk of acute myocardial infarction / S. Suissa, T. Assimes, P. Ernst // Thorax. - 2003. -Jan. - Vol. 58 (1). - P. 43-46.
