Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации метотрексата после высокодозной инфузии у ребенка с остеогенной саркомой: клиническое наблюдение Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

1Ш ДЕТСКОЙ q том 4

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 II2017

Использование активных методов детоксикации при замедленной элиминации метотрексата после высокодозной инфузии у ребенка с остеогенной саркомой:

клиническое наблюдение

С.А. Кулева, С.В. Иванова, А.В. Новик, З.С. Котова, Н.Д. Фасеева, Д.А. Звягинцева

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Контактные данные: Светлана Александровна Кулева [email protected]

В статье представлено описание клинического случая замедленной элиминации метотрексата (MTX) после его высокодозной инфузии у пациента 12лет с морфологически верифицированной остеогенной саркомой проксимального метадиафиза левой боль-шеберцовой кости, получавшего специфическую лекарственную терапию в клинике ФГБУ«НИИ онкологии Н.Н. Петрова» по программе EURAMOS. Общее время выведения MTX у больного было увеличено до 144 ч, сопровождалось почечной, печеночной и гематологической токсичностью II—IVстепени. Вышеперечисленные состояния были купированы проведением заместительной, инфузионной и симптоматической терапии. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии на 12-е сутки после инфузии MTX.

Как правило, пролонгированное выведение MTX связано с нарушением функции ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме цитостатика. Рассмотрены сведения о фармакокинетике и фармакодинамике препарата, которые в немалой степени помогают объяснить причины нарушения выведения MTX из сыворотки крови. Уже известны гены, мутации в которых влияют на функцию ферментов и метаболизм MTX, замедляя элиминацию последнего и увеличивая его токсичность. В статье описана методика применения высоких доз антагониста антифолатов лейковорина (кальция фолината) и интенсификации эфферентной терапии с применением процедур плазмообмена. Предложен подробный алгоритм лечения различных осложнений, связанных с замедленным выведением MTX из сыворотки крови.

Ключевые слова: дети, метотрексат, замедленная элиминация, лейковорин, плазмообмен, остеогенная саркома

DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-3-58-63

Use of active detoxification methods with delayed elimination of methotrexate after high-dose infusion in a child with osteogenic sarcoma: clinical observation

S.A. Kuleva, S.V. Ivanova, A.V. Novik, Z.S. Kotova, N.D. Faseeva, D.A. Zvyagintseva

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochny,

Saint Petersburg, 197758, Russia

This article represents clinical case presentation of delayed elimination of methotrexate (MTX) after high dose infusion at a patient of 12 years old with morphologically approved osteosarcoma of proximal metadiaphisis of left tibia. This boy received specific drug therapy in clinic of N.N. Petrov National Research Center of Oncology by EURAMOS program. Common time of excretion was increased to 144 hours and accompanied by kidney, liver and hematological toxicity of 2—4 gr. Abovementioned condition was eliminated by substitutive, infusion and symptomatic therapy. Patient was discharged in satisfactory condition on 12 day after MTX infusion. « As a rule, prolonged excretion of MTX is connected with dysfunction of enzymes participating in intracellular metabolism of cytostatic.

Data on pharmacokinetics and pharmacodynamics of drug which to a large extent allows to explain disturbance of excretion of MTX from ™ blood serum discussed. Genes with mutations influencing on enzymes function and MTX metabolism, which are decreasing elimination of £ abovementioned drug and increasing toxicity are already known.

Article represents method of application of high doses of antagonist of leucovorin antifolates (calcium folinate) and intensification of efferent therapy with plasma exchange procedures. Detailed algorithm of treatment of different complications associated with delayed excretion ofMTXfrom blood serumproposed.

09

Key words: children, methotrexate, delayed elimination, leucovorin, plasma exchange, osteogenic sarcoma

u

2017

Метотрексат (methotrexate, МТХ) — это препарат с антифолатной активностью, нарушающий метаболизм фолиевой кислоты посредством конкурентного ингибирования дигидрофолатредуктазы. Спектр опухолей, в режимах терапии которых используются различные дозы МТХ, велик. К ним, помимо ге-мобластозов и лимфом, относятся такие солидные новообразования, как хорионкарциномы, опухоли головного мозга, остеогенная саркома, хондросарко-ма [1]. При последних используется интенсификация режимов полихимиотерапии с использованием сверхвысоких доз МТХ [2, 3].

В литературе часто рассматриваются вопросы о механизмах противоопухолевого действия МТХ и его метаболитов и путях преодоления резистентности к ним [4]. Сведения же о нарушении элиминации MTX из плазмы крови в доступных русскоязычных публикациях отсутствуют. В работе K.M. Lee et al. (2011) описаны 2 случая задержанной экскреции МТХ у детей с остеогенной саркомой [5]. Факторы, влияющие на замедление выведения МТХ и его метаболитов, не были идентифицированы. В некоторых источниках обсуждается влияние возраста, различных лекарственных средств, степени гидратации организма на задержку элиминации препарата [6—8].

Нами представлен случай замедленного выведения МТХ после его высокодозной инфузии у пациента с остеогенной саркомой.

Клинический пример

У пациента 12 лет морфологически верифицирована остеогенная саркома проксимального метадиафиза левой большеберцовой кости.

Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности, первых срочных родов. Масса тела при рождении 3500 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Из родильного дома выписан на 4-е сутки. Эпидемиологический анамнез не отягощен. Аллергических реакций не было.

Анамнез болезни. После травмы левой голени появились локальный отек и болезненность. При обследовании по месту жительства в июне 2016 г. по данным компьютерной томографии (КТ) выявлена литическая деструкция проксимального метадиафиза левой боль-шеберцовой кости. Морфологически верифицирована остеогенная саркома. С 19 июля по 24 сентября 2016 г. были проведены 3 курса полихимиотерапии в неоадъю-вантном режиме препаратами доксорубицин (суммарная доза — 360мг) и цисплатин (суммарная доза — 390мг). В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова пациент поступил для определения дальнейшей тактики лечения.

При поступлении в отделение 25 октября 2016 г. визуализировалась асимметрия коленных суставов за счет новообразования проксимального метадиафиза левой большеберцовой кости, размером около 7 х 8 см.

Увеличение регионарных лимфатических узлов отсутствовало. При КТ-исследовании проксимальных отделов голеней определялась смешанного характера (с преобладанием склероза) деструкция в проксимальном метади-афизе левой большеберцовой кости (от ростковой зоны на протяжении 12,5 см) с разрушением и разволокнени-ем кортикального слоя, некоторый регресс процесса по сравнению с результатами предыдущего исследования. Углубленное обследование (КТ органов грудной клетки и брюшной полости, сканирование костей скелета с технецием) данных за наличие отдаленных метастазов опухоли не выявило. Уровень креатинина в сыворотке крови и его клиренс были в пределах референтных значений.

Продолжена специфическая лекарственная терапия по программе EURAMOS. Цикл состоял из вы-сокодозного МТХ (12 г/м2), расчетная доза составила 16,8 г. Накануне и во время введения МТХ проводилась инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, а также ощелачивание организма с использованием 5 % раствора гидрокарбоната натрия. Инфузия препарата согласно протоколу продолжалась 4 ч. Водный баланс был адекватным, почасовой диурез составлял 1,8—2,0 мл/кг/ч без диуретиков. По окончании введения МТХ у больного отмечено появление рвоты, жидкого стула, в биохимическом анализе крови — гепатотоксичность IVстепени (уровень аланинаминотрансферазы — 1774,3 Ед/л, аспартатаминотрансферазы — 3197,5 Ед/л, общий билирубин — 26,1 мкмоль/л), нефротоксичность II степени (креатинин — 206 мкмоль/л). При исследовании в контрольной точке через 24 ч зафиксирована высокая концентрация МТХ в сыворотке крови (868,32 ßмоль/л), в связи с чем проведена коррекция режима введения лейковорина (лейковорин начат через 24 ч от начала инфузии МТХ в дозе 100 мг/м2 на введение каждые 6 ч). Для расчета дозы лейковорина использовалась таблица [9, 10].

Инфузионная терапия также была интенсифицирована (проводился форсированный алкалический диурез — 5000 мл/м2). В последующие дни элиминация МТХ оставалась замедленной (рис. 1), неоднократно корригировался режим введения лейковорина (дозы доходили до 1000 мг/м2 каждые 3 ч).

Клиренс МТХ на 2-е сутки был снижен и составил всего 26,4 ßмоль/мин/м2. Фармакокинетический параметр площади под кривой концентрация—время, напротив, был высоким — 15 552ßмоль/ч.

Эфферентная терапия была дополнена экстракорпоральным методом детоксикации — плазмообменом. Величина планируемого плазмообмена рассчитывалась на основании объема циркулирующей плазмы пациента по формуле:

Объем циркулирующей плазмы = (0,065 х масса тела (кг)) х (1 — гематокрит (об. %).

09

а S

¿¿fife,

"Ш ваСГ ДЕТСКОЙ

нодго

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

3

том 4

2017

Доза лейковорина в зависимости от концентрации сывороточного МТХ[10] The dose of leucovorin depending on the concentration of serum MTX [10]

Время после начала Концентрация сывороточного MTX (дмоль/л)

инфузии МТХ, ч < 0,2 0,2-3 4-20 20-100 101-150 > 151

24 - - - - - 100 мг/м2 каждые 6 ч

30 - - - 15 мг/м2 каждые 6 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч

36 - - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 6 ч

42 - - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 6 ч

48 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

54 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

60 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

66 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

72 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

78 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

84 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

90 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

96 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

102 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

108 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

114 - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

120* - 15 мг/м2 каждые 6 ч 15 мг/м2 каждые 3 ч 100 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч 1000 мг/м2 каждые 3 ч

Примечание. * — после 120 ч наблюдения при замедленной элиминации МТХ дозы кальция фолината соответствуют табличным для 120 ч, препарат вводится до тех пор, пока концентрация МТХ в сыворотке не составит < 0,2 ßмоль/л.

p

■'Журнал

оссиискии

2017

900

800

-Û с 700

о

щ 600

х~

1- 500

5

СЕ s 400

=г

го о. 300

H

I

Щ 3" 200

I

о 100

знцентрация MTX оза лейковорина

к

: 1

1

т

..... N1

2200

1800

MIX и 7-гидроксиметотрексат

1400 g

Q.

1200 О

BOO

400 200

24

48

72

se

120

144

Рис. 2. Внутриклеточное действие МТХ и 7-гидроксиметотрексата и их метаболизм

Fig. 2. Intracellular action of MTX and 7-hydroxymethotrexate and their metabolism

Рис. 1. Концентрация MTX в сыворотке крови и доза лейковорина, вводимая пациенту (I — процедура плазмообмена)

Fig. 1. The concentration of MTX in the blood serum and the dose of leucovorin administered to the patient (I — plasma exchange procedure)

Величина перфузированной крови составляла 9800 мл. Сепарировано 2l00 мл плазмы (83 % объема циркулирующей плазмы). Всего было проведено 3 сеанса плазмо-обмена с замещением фильтрата свежезамороженной донорской плазмой.

Mониторинг сывороточного MTX проводился до его значений менее 0,5 ßмоль/л. При достижении данного уровня лейковорин вводился еще ll раз каждые б ч в дозе l5 мг/м2.

Общее время выведения MTX было увеличено до l44 ч, т. е. в 2 раза дольше нормального выведения. Замедленная элиминация MTX сопровождалась гепатотоксич-ностью IV степени, нефротоксичностью II степени, миелосупрессией (анемия IVстепени, тромбоцитопения IIстепени, лейко-нейтропенией I—IIстепени), мукози-том I—II степени. Вышеперечисленные состояния были купированы проведением заместительной, инфузионной и симптоматической терапии. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии на l2-е сутки после инфузии MTX.

Обсуждение

Чтобы понять механизмы нарушения выведения MTX из сыворотки крови необходимо рассмотреть его фармакокинетику и фармакодинамику. MTX гидроксилируется в печени до метаболита 7-гидрокси-метотрексата [11]. Препарат и его метаболит попадают в клетку несколькими путями: через переносчики восстановленных фолатов (преимущественный путь), с помощью белка, связывающего фолаты, и пассивной диффузией при высоких концентрациях в сыворотке через цитоплазматическую мембрану (рис. 2).

Внутриклеточный МТХ метаболизируется в по-лиглютаматы с помощью фермента фолиополиглю-таматсинтетазы. Полиглютамация необходима для реализации противоопухолевого эффекта МТХ, так как она позволяет аккумулировать полиглютами-новые формы препарата вследствие снижения выведения их из клетки. Кроме того, полиглютаматы обладают большим ингибирующим механизмом на ферменты-мишени, особенно в клетках с высокой пролиферативной активностью, т. е. злокачественных популяциях. Антагонистом фолиополиглютаматсин-тетазы является лизосомальная у-глютаматгидролаза, с помощью которой образуются неполиглютамино-вые формы, быстро выводящиеся из клетки. Основным объектом ингибиторного влияния МТХ служит фермент дигидрофолатредуктаза, продуктами которой являются синтезируемые тетрагидрофолаты, участвующие в репарации ДНК.

На рис. 3 представлены химические формулы те-трагидрофолатов и полиглютаматных форм МТХ, которые объясняют причины конкурирующего действия полиглютаматов МТХ с тетрагидрофолатами. Разни -ца присутствует лишь в структуре остатка птероидной кислоты. Ингибиции полиглютаминовыми формами подвергаются и рибонуклеотидтрансформилаза, 5-ами-ноимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотидтрансфор-милаза и тимидилатсинтетаза, также являющиеся ферментами синтеза предшественников ДНК [12].

Период полувыведения МТХ составляет 6—7 ч с девиацией от 3 до 17 ч. Значительно удлиняется период элиминации у пациентов с полисерозитами. Выведе- ^ ние препарата осуществляется через почки путем клу-бочковой фильтрации и секреции в проксимальных канальцах. Около 5—20 % МТХ и 1—5 % 7-гидрокси-метотрексата элиминируется через желчевыводящие пути [13].

оссийский

09

а S

2017

Рис. 3. Химические формулы тетрагидрофолатов (вверху) и полиглю-таматных форм МТХ (внизу)

Fig. 3. The chemical formulas of tetrahydrofolates (top) and polyglutamate forms of MTX (bottom)

Уже известны гены, мутации в которых влияют на функцию ферментов и метаболизм МТХ, замедляя элиминацию последнего и увеличивая его токсичность. Например, фермент метилентетрагидрофолатре-дуктаза, играющий ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты, картируется геном MTHFR [14]. Гомозиготная форма 677Т/Т встречается в популяции у 10-16 % людей и нередко сопровождается высоким риском тяжелых осложнений после использования высокодозного МТХ. Нарушение функции у-глюта-милгидролазы, участвующей во внутриклеточном метаболизме МТХ, связано, как правило, с кодирующим геном GGH. Распространенность мутации аллеля доходит до 30 %. Полиморфизм гена -401С/Т влияет на полиглютамацию МТХ, тем самым снижая аккумуляцию препарата в клетке и увеличивая концентрацию его неполиглютаминовых форм в сыворотке крови, усугубляя токсичность [15].

Среди осложнений лечения высокодозным МТХ выделяют нефро-, гепато-, миело- и гастроинтести-нальную токсичность. Применение МТХ приводит к смерти в 6 % случаев, при этом 80 % из них обусловлены тяжелой миелосупрессией и, как следствие, сепсисом и геморрагическим синдромом, оставшиеся 20 % - почечной недостаточностью [16, 17]. Тяжесть осложнений связана с возрастом больного: чем моложе пациент, тем переносимее токсичность, в то время как у пациентов старшего возраста осложнения протекают в тяжелой степени и нередко сопряжены со смертельным исходом [18].

Инфузия высоких доз МТХ стала возможной после внедрения в онкологическую практику антагониста антифолатов лейковорина (кальция фолината). В большинство лечебных программ с использова-

нием высоких доз МТХ включен кальция фолинат как препарат, снижающий токсичность последнего. В механизме превращения лейковорина в тетрагидро-фолаты дигидрофолатредуктаза, инактивированная МТХ и его метаболитом, участия не принимает, поэтому процессы репарации и репликации ДНК и РНК с применением кальция фолината достаточно быстро восстанавливаются [19].

В зарубежной литературе все большее внимание уделяется представителю класса бактериальных энзимов, в частности карбоксипептидазе G2, инактиви-рующей МТХ в сыворотке крови и использующейся, как правило, при развитии МТХ-индуцированной почечной недостаточности [15, 18]. В нашей стране в государственном реестре лекарственных средств препарат не зарегистрирован.

Мероприятия при нарушении элиминации МТХ и его метаболитов должны быть направлены на профилактику и купирование возможных осложнений. В алгоритме лечения пациентов, по нашему мнению, необходимо учитывать следующие моменты.

1. Этиотропная терапия фебрильной нейтропе-нии с учетом локальных эпидемиологических данных и немедленной коррекцией после получения результатов бактериологического исследования биологического материала.

2. Терапия спасения (rescue) аналогом фолиевой кислоты кальция фолинатом (лейковорин). Расчетные дозы лейковорина, используемые при 24-часовой инфузии высокодозного МТХ в дозах 1-12 г/м2, были представлены в таблице [10].

3. Подключение всех методов детоксикации (эфферентных, афферентных, а также методов, моделирующих механизмы разведения и иммобилизации токсических субстанций).

Инфузионную терапию следует проводить в целях-дезинтоксикации, соблюдая следующие правила:

- используются глюкозо-солевые растворы в режиме гипергидратации (3-5 л/м2) в соотношении 1:1;

- в целях алкализации обязательно проведение инфузии 5 % раствора гидрокарбоната натрия в дозе 2 мл/кг. Мониторинг кислотно-основного состояния и pH мочи дает наглядное представление о кислот-но-щелочном балансе организма;

- при нарушениях волемического статуса в инфузию включаются коллоидные растворы, в том числе 10 % альбумин в дозе 10 мг/м2;

- в целях повышения экскреции проводится форсирование диуреза петлевыми диуретиками в дозе 0,1-0,2 мг/кг (до 1-2 мг/кг), возможно одновременное введение титрованного допамина в дозе 1-4,5 мкг/кг/мин. Среди препаратов, улучшающих почечный кровоток, известны 2,4 % раствор эуфиллина 1,0 мл/год жизни в сутки и 2 % раствор трентала 1-2 мг/кг или 0,5 % раствор курантила 3-5 мг/кг.

Р

■'Журнал

оссиискии

2017

Плазмообмен и плазмаферез проводятся в целях элиминации связанного с альбуминами препарата.

4. Симптоматическая терапия с коррекцией острой дыхательной недостаточности (поддержание свободной проходимости дыхательных путей, оксиге-нотерапия увлажненным кислородом, перевод на искусственную вентиляцию легких при появлении симптомов дыхательной недостаточности III степени), при недостаточности кровообращения (сердечные гликозиды, реполяризующая смесь) и т. д.

Выводы

Используя представленные рекомендации, несомненно, удается снизить токсичность МТХ и его метаболитов, особенно у пациентов с их замедленной элиминацией после высокодозной инфузии препарата.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Crews K.R., Liu T., Rodriguez-Galindo C. High-dose methotrexate pharmacokinetics and outcome of children and young adults with osteosarcoma. Cancer 2004;100(8):1724-33. doi: 10.1002/ cncr.20152.

2. Ferreri A.J.M., Guerra E., Regazzi M. et al. Area under the curve of methotrexate and creatinine clearance are outcome-determining factors in primary CNS lymphomas. Br J Cancer 2004;90(2):353-8. doi: 10.1038/ sj.bjc.6601472.

3. Joerger M., Huitema A.D., KrahenbUhl S. et al. Methotrexate area under the curve is an important outcome predictor in patients with primary CNS lymphoma:

A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis from the IELSG no. 20 trial. Br J Cancer 2010;102(4):673-7. doi: 10.1038/sj. bjc.6605559.

4. Невожай Д.В., Будзынская Р., Каньская У. и др. Современные представления

о механизме противоопухолевого действия метотрексата и устойчивости к нему. Тихоокеанский медицинский журнал 2006;4:12-6. [Nevozhaj D.V., Budzynskaya R., Kan'skaya U. et al. Modern ideas about the mechanism of antineoplastic action of methotrexate and resistance to it. Tihookeanskiy medicinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal 2006;4:12-6. (In Russ.)].

5. Lee K.M., Lee H.W., Kim S.Y. et al. Two pediatric osteosarcoma cases with delayed methotrexate excretion: its clinical course and management. Cancer Res Treat 2011;43(1):67-70. doi: 10.4143/ crt.2011.43.1.67.

6. Al-Turkmani M.R., Law T., Narla A., Kellogg M.D. Difficulty measuring methotrexate in a patient with high-dose methotrexate-in-duced nephrotoxicity. Clin Chem 2010;56(12):1792-4. doi: 10.1373/ clinchem.2010.144824.

7. Ikeda H., Kihira K., Kuwata N. et al. Early recognition of patients with decreased

methotrexate clearance following high-dose methotrexate infusion therapy. Hiroshima J Med Sci 1996;45(2):57-62. PMID: 8810132.

8. Widemann B.C., Balis F.M., Kim A. et al. Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol 2010;28(25):3979-86. doi: 10.1200/ JCO.2009.25.4540.

9. Кулева С.А. Замедленная элиминация метотрексата после высокодозной инфузии. Вопросы онкологии 2013;1: 126-31. [Kuleva S.A. Delayed elimination of methotrexate after high-dose infusion. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2013;1:126-31. (In Russ.)].

10. Кулева С.А., Карелов А.Е. Способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга. Патент на изобретение 2516924, опубликовано 20.05.2014. Бюллетень

№ 14. http://www.freepatent.ru/images/img_ patents/2/2516/2516924/patent-2516924. pdf. [Kuleva S.A., Karelov A.E. The method of treatment of delayed elimination of methotrexate after its high-dose infusion in brain tumors. Patent for invention 2516924, published May 20, 2014. Bulletin No. 14. (In Russ.)].

11. Bremnes R.M., Skirdal L., Wist E., Aarbakke J. Formation and elimination of 7-hydroxymethotrexate in the rat in vivo after methotrexate administration. Cancer Res 1989;49(9):2460-4. PMID: 2706634.

12. Widemann B.C., Sung E., Anderson L. et al. Pharmacokinetics and metabolism of the methotrexate metabolite 2, 4-diami-no-N(10)-methylpteroic acid. J Pharmacol Exp Ther 2000;294(3):894-901. PMID: 10945838.

13. Joerger M., Huitema A.D., van den Bongard H.J. et al. Determitants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-metho-

trexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol 2006;62(1):71-80. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02513.x.

14. Пименова М.А., Соколов А.Н., Бирюкова Л.С. и др. Экстремально высокая концентрация метотрексата

в сыворотке крови, сопровождавшаяся острой почечной недостаточностью у больного острым лимфобластным лейкозом после высокодозной консолидации. Терапевтический архив 2011;83(7):58-61. [Pimenova M.A., Sokolov A.N., Biryukova L.S. et al. Extremely high concentration of mexotrexate in blood serum leading to development of acute renal failure in a patient with acute lymphoblastic leukemia after high-dose consolidation. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2011;83(7):58-61. (In Russ.)].

15. Vlaming M.L., van Esch A., Pala Z. et al. Abcc2 (Mrp2), Abcc3 (Mrp3), and Abcg2 (Bcrp1) are the main determinants for rapid elimination of methotrexate and its toxic metabolite 7-hydroxymethotrexate in vivo. Mol Cancer Ther 2009;8(12):3350-9. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0668.

16. Mashhadi M.A., Kaykhaei M.A., Sanad-gol H. Low prevalence of high-dose metho-trexate nephropathy in patients with malignancy. Iran J Kidney Dis 2012;6(2):105-9. PMID: 22388607.

17. Widemann B.C., Adamson P.C. Understanding and managing methotrexate nephro-toxicity. Oncologist 2006;11(6):694-703. doi: 10.1634/theoncologist.11-6-694.

18. Treon S.P., Chabner B.A. Concepts in use of high-dose methotrexate therapy. Clin Chem 1996;42(8 Pt 2):1322-9. PMID: 8697606.

19. Sowers R., Wenzel B.D., Richardson C. et al. Impairment of methotrexate transport is common in osteosarcoma tumor samples. Sarcoma 2011;2011:834170. doi: 10.1155/2011/834170.

09

a 2

u

09