CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исходы родоразрешения пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения (анализ применения экстрацеллюлярных микровезикул мезенхимальных стромальных клеток)
Пекарева Е.О.1, Баранов И.И.2, Пекарев О.Г.2, Силачев Д.Н.2, Поздняков И.М.1, Бушуева Н.С.1, Сухих Г.Т.2_
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Новосибирский городской клинический перинатальный центр», 630089, г. Новосибирск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Цель - провести сравнительный анализ повторного родоразрешения, течения послеоперационного периода у пациенток с рубцом на матке, которым в ходе предшествующего кесарева сечения вводились эк-зосомы (экстрацеллюлярные микровезикулы мезенхимальных стромальных клеток, ЭМВ МСК), и пациенток, которым первое кесарево сечение выполнялось без экзосомной поддержки.
Материал и методы. 1-ю группу (основную) составили 60 женщин, которым интраоперационно в ходе абдоминального родоразрешения вводилось 500 мкл ЭМВ МСК. Во 2-ю (контрольную) группу вошли: подгруппа 2А - 600 женщин с рубцом на матке после кесарева сечения, у которых проведен ретроспективный анализ их повторного родоразрешения с 2014 по 2018 г.; подгруппа 2Б - 100 пациенток с рубцом на матке, которым в ходе проспективного исследования экзосомы не вводились.
Результаты. У родильниц основной группы не было гнойно-септических осложнений. В подгруппе 2А в ходе ретроспективного анализа у 33/600 (5,5%) родильниц в послеоперационном периоде были диагностированы эндометрит и у 23/600 (3,8%) проявления лохиометры, потребовавшие проведения вакуумной аспирации. У пациенток из подгруппы 2Б послеродовый период осложнился эндометритом у 6/100 (6%) женщин и у 2/100 (2%) - лохиометрой. У 5/8 (62,5%) пациенток основной группы роды завершились самопроизвольно. В группах сравнения эти показатели составили 21/240 (8,7%) и 4/20 (20%) соответственно.
Заключение. В ходе проспективного исследования показана высокая эффективность интраоперацион-ного введения ЭМВ для формирования полноценного рубца по сравнению с пациентками без экзосомной поддержки. На это указывает отсутствие гнойно-септических осложнений, достоверное повышение толщины рубца по данным магнитно-резонансной томографии и ультразвукового исследования. Пациентки с экзосомной поддержкой в 7 раз чаще рожали самопроизвольно по сравнению с подгруппой 2А и в 3 раза чаще по сравнению с подгруппой 2Б (62,5; 8,75 и 20% соответственно). Исследование показало возможность использования ЭМВ МСК для снижения частоты кесарева сечения у пациенток с рубцом после абдоминального родоразрешения и профилактики врастания плаценты.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской/грантовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных - Пекарева Е.О., Бушуева Н.С.; редактирование -Баранов И.И., Поздняков И.М., Силачев Д.Н., Сухих Г.Т.; дизайн исследования - Пекарев О.Г., Силачев Д.Н., Сухих Г.Т.; написание текста - Пекарев О.Г.
Ключевые слова:
экстрацеллюлярные микровезикулы; экзосомы; абдоминальное родоразрешение; рубец на матке; самопроизвольные роды
Л -
[ ^ Для цитирования: Пекарева Е.О., Баранов И.И., Пекарев О.Г., Силачев Д.Н., Поздняков И.М., Бушуева Н.С., Сухих Г.Т. Исходы
родоразрешения пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения (анализ применения экстрацеллюлярных микровезикул мезенхимальных стромальных клеток) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 14-22. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-14-22 Статья поступила в редакцию 04.04.2022. Принята в печать 10.05.2022.
Delivery outcomes of patients with uterine scar after cesarean section (analysis of the use of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells)
Pekareva E.O.1, Baranov I.I.2, 1 Novosibirsk City Clinical Perinatal Center, 630089, Novosibirsk, Russian Pekarev O.G.2, Silachev D.N.2, Federation
Pozdnyakov I.M.1, 2 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Peri-
Bushueva N.S.1, Sukhikh G.T.2 natology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health
of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Aim - to carry out a comparative analysis of repeated delivery, the course of the postoperative period in patients with a uterine scar, who underwent exosomes (extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells) during a previous caesarean section, and patients who underwent the first caesarean section without exosomal support.
Material and methods. Group 1 (main) consisted of 60 women, who received 500 |_il of EMV MSC intraoperatively during abdominal delivery. Group 2 (control) included: subgroup 2A - 600 women with a uterine scar after caesarean section, who underwent a retrospective analysis of their repeated delivery from 2014 to 2018; subgroup 2B - 100 patients with a uterine scar, who were not injected with exosomes during a prospective study.
Results. The puerperas of the main group had no purulent-septic complications. In the subgroup 2A, in the course of a retrospective analysis, 33/600 (5.5%) puerperas in the postoperative period were diagnosed with endometritis and 23/600 (3.8%) manifestations of lochiometers that required vacuum aspiration. In patients of subgroup 2B the postpartum period was complicated by endometritis in 6/100 (6%) women and in 2/100 2% -lochiometer. In 5/8 (62.5%) patients of the main group, childbirth ended spontaneously. In the comparison groups, these indicators were 21/240 (8.7%) and 4/20 (20%), respectively.
Conclusion. In the course of a prospective study, the high efficiency of intraoperative EMW administration for the formation of a full-fledged scar was shown in comparison with patients without exosomal support. This is indicated by the absence of purulent-septic complications, a significant increase in the thickness of the scar according to MRI and ultrasound. Patients with exosomal support were 7 times more likely to give birth spontaneously compared to subgroup 2A and 3 times more likely than subgroup 2B (62.5, 8.75 and 20%, respectively). The study showed the possibility of using EMV MSCs to reduce the frequency of caesarean section in patients with a scar after abdominal delivery and to prevent placenta ingrowth.
Keywords:
extracellular
microvesicles;
exosomes,
abdominal
delivery; uterine
scar; spontaneous
delivery
Funding. The study had no sponsor/grant support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Collection and processing of material, statistical data processing - Pekareva E.O., Bushueva N.S.; editing -Baranov I.I., Pozdnyakov I.M., Silachev D.N., Sukhikh G.T.; study design - Pekarev O.G., Silachev D.N., Sukhikh G.T.; writing the text -Pekarev O.G.
For citation: Pekareva E.O., Baranov I.I., Pekarev O.G., Silachev D.N., Pozdnyakov I.M., Bushueva N.S., Sukhikh G.T. Delivery outcomes of patients with uterine scar after cesarean section (analysis of the use of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells). Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (2): 14-22. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-14-22 (in Russian) Received 04.04.2022. Accepted 10.05.2022.
В XXI в. наметилась долгожданная смена парадигмы в плане повторного абдоминального родоразрешения у пациенток с рубцом на матке. Это связано с более чем 1,5-кратным ростом частоты кесарева сечения (с 250,7 тыс. в 2005 г. до 417,3 тыс. в 2021 г.) и, как результат, ростом частоты гнойно-септических осложнений и разрывов матки. В структуре показаний для повторного кесарева
сечения рубец миометрия занимает первое место. В этой связи назрела настойчивая необходимость в поиске новых методов повышения эффективности репарации миометрия после перенесенной операции, чтобы спустя 2-3 года интергенетического интервала женщины могли родить самопроизвольно. Для повышения регенерации тканей в клинической медицине на протяжении 15 лет с успехом используются
Таблица 1. Возрастная характеристика беременных и рожениц
Возраст, годы
Группа 20-25 26-29 30-36 M (SD)
n % n % n %
1-я (n=60) 20 33,3 26 43,3 14 23,4 27,25 (4,13)
2-я, подгруппа 2А (n=600) 210 35 267 44,5 123 20,5 26,86 (4,10)
2-я, подгруппа 2Б (n=100) 38 38 49 49 13 13 26,28 (3,64)
Pi-2A=0,48
Итого (n=760) 268 35,3 342 45 150 19,7 P!-2B=0,12
Р2А-2Б=0,18
Примечание. р1-2А - значимость различий между 1-й группой и подгруппой 2А; р1-2Б - значимость различий между 1-й группой и подгруппой 2Б; р2А-2Б - значимость различий между подгруппами 2А и 2Б.
клеточные технологии [1-3]. Тем не менее существуют определенные трудности для их широкого внедрения [4-7]. Среди многообразия уникальных механизмов действия стволовых клеток заслуживает самого пристального внимания их способность взаимодействия и обмена как белковым, так и генетическим материалом посредством секреции микровезикул. Эти межклеточные коммуникаторы перспективны в плане улучшения репарации тканей, поскольку они могут участвовать в передаче межклеточной информации и работать в качестве модулятора [8-13].
Основываясь на вышеизложенном, мы полагаем, что использование экстрацеллюлярных микровезикул (ЭМВ) улучшает течение послеоперационного периода и повышает шансы для дальнейшего самопроизвольного родо-разрешения пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения. Данный оптимизм основан на проведенных экспериментальных исследованиях, в ходе которых была создана модель кесарева сечения у лабораторных крыс инбредной линии Wag. Уже 4 года назад была убедительно продемонстрирована способность экзосом находиться в миометрии как интактных животных, так и после произведенного кесарева сечения не менее 8 сут [14-18].
Цель исследования - провести сравнительный анализ повторного родоразрешения, течения послеоперационного периода у пациенток с рубцом на матке, которым в ходе предшествующего кесарева сечения вводились экзосомы [ЭМВ мезенхимальных стромальных клеток (МСК)], и пациенток, которым первое кесарево сечение выполнялось без экзосомной поддержки.
Материал и методы
Обследованы и родоразрешены 760 пациенток. Все они были разделены на 2 группы:
■ 1-я группа (основная) - 60 беременных и рожениц (группа проспективного наблюдения), которым в ходе кесарева сечения после ушивания матки однорядным непрерывным викриловым швом в область разреза вводилось 500 мкл ЭМВ МСК, полученных в лаборатории клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России [14, 15, 19];
■ 2-я группа (контрольная): подгруппа 2А - 600 женщин с рубцом на матке после кесарева сечения, у которых
проведен ретроспективный анализ их повторного родоразрешения; подгруппа 2Б - 100 пациенток с рубцом на матке (подгруппа проспективного наблюдения) без экзосомной поддержки.
Все пациенты подписали информированное согласие на введение экзосом.
Статистический анализ
Для статистической обработки данных использовали электронные таблицы Microsoft Excel и пакет программ GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, USA). При описании количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). При анализе параметрических данных рассчитывали среднее значение и среднеквадратичное отклонение. Различия считали значимыми при p<0,05.
Результаты
На первом этапе выполнен ретроспективный анализ повторного родоразрешения 600 пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения, проведенный с 2014 по 2018 г. на базе Новосибирского городского клинического перинатального центра. Первое в мировой акушерской практике интраоперационное введение ЭМВ МСК было осуществлено 14 ноября 2019 г.
Этому событию предшествовало получение положительного решения локального этического комитета Новосибирского городского клинического перинатального центра и добровольного информированного согласия пациентки К., 24 года (история родов ГБУЗ НСО «НГКПЦ» № 5894). Все 60 пациенток, включенных в исследование, которым проводилась интраоперационная экзосомная поддержка, имели желание через 2-3 года родить повторно и самопроизвольно.
Возраст (в годах) беременных и рожениц представлен в табл. 1. Как видно из представленных данных, пациентки были молодыми - в 1-й (основной) группе - 27,25 (4,13), во 2-й (контрольной) группе: подгруппа 2А - 26,86 (4,1), подгруппа 2Б - 26,28 (3,64); возраст в группах сравнения значимо не различался (р>0,05).
Клинико-демографические характеристики участниц исследования представлены в табл. 2.
Таблица 2. Клинико-демографические характеристики беременных и рожениц
Группа пациенток
Нозология 1-я (п=60) 2-я, подгруппа 2А (п=600) 2-я, подгруппа 2Б (п =100)
п 1 % п 1 % п 1 %
Хронический тонзиллит 34 56,6 297 49,5 51 51
Хронический пиелонефрит 28 46,6 250 41,7 43 43
Хронический бронхит 11 18,3 121 20,2 19 19
Ожирение 10 16,6 94 15,7 16 16
Социальное положение беременных и рожениц
Домохозяйки 29 48,3 306 51 45 45
Служащие 24 40 246 41 43 43
Медицинские работники 5 8,3 36 6 7 7
Студенты 2 3,3 23 3,8 5 5
Репродуктивный анамнез у беременных и рожениц
Роды в анамнезе
Одни 5 8,3 66 11 9 9
Двое - - 18 3 2 2
Аборты в анамнезе
Один 10 16,7 114 19 17 17
Репродуктивный анамнез у беременных и рожениц
Аборты в анамнезе
Два 5 8,3 47 7,8 6 6
Три и больше - 17 2,8 - -
Выкидыши в анамнезе
Один 8 13,3 74 12,3 10 10
Два 3 5 38 6,3 7 7
Три и больше - 10 1,7 3 3
Гинекологический анамнез пациенток групп сравнения
Хронический аднексит 18 30 169 28,2 26 26
Вторичное бесплодие 8 13,3 71 11,8 10 10
Миома матки 4 6,7 47 7,8 7 7
Что касается соматической патологии, то у беременных и рожениц из групп сравнения не было обнаружено достоверно значимых отличий. Практически каждая вторая страдала хроническим тонзиллитом (от 49,5 до 56,6%). Более чем у 40% (41,7-46,6%) диагностировано хроническое воспаление почек, у 18% (18,3-20,2%) - бронхов, и у каждой шестой (15,7-16,66%) - ожирение. В социальном плане практически половина беременных (от 45 до 51%), родораз-решенных путем кесарева сечения, не работали и занимались домашним хозяйством.
При анализе исходов предыдущих беременностей у пациенток контрольных подгрупп заслуживает внимания и на-
Таблица 3. Наступление менархе в группах сравнения
стораживает, что практически каждая четвертая пациентка -15/60 (25%) из группы с экзосомной поддержкой, 178/600 (29,6%) из подгруппы 2А и 23/100 (23%) - из подгруппы 2Б, которым в ходе кесарева сечения не вводились ЭМВ МСК плацентарного происхождения, имели в анамнезе прерывание беременности путем артифициального аборта по желанию, что в последующем могло провоцировать самопроизвольное прерывание беременности у 11/60 (18,3%), 122/600 (20,3%) и 17/100 (17%) женщин из основной и контрольных групп соответственно.
Из анамнеза генитальной патологии и при объективном исследовании была выявлена высокая частота перенесенных
Группа Возраст, годы М (Бй)
10- 12 лет 13-14 лет 15 лет и более
п % п % п %
1-я (п=60) 23 38,3 26 43,3 11 18,3 12,90 (1,70)
2-я, подгруппа 2А (п=600) 224 37,3 271 45,2 105 17,5 12,87 (1,69)
2-я, подгруппа 2Б (п=100) 40 40 46 46 14 14 12,81 (1,76)
Итого (п=760) 63 39,4 72 45 25 15,6 ^-3=0,75
P 2-3=0,73
Примечание. р1-2А - значимость различий между 1-й группой и подгруппой 2А; р1-2Б - значимость различий между 1-й группой и подгруппой 2Б; р2А-2Б - значимость различий между подгруппами 2А и 2Б.
Таблица 4. Структура показаний для абдоминального родоразрешения
Группа
1-я (n=60) 2-я, подгруппа 2А (n=600) 2-я, подгруппа 2Б (n=100) Показание -1--1--1-
плановое | экстренное | плановое | экстренное | плановое | экстренное
n 1 % 1 n % n 1 % 1 n 1 % 1 n % 1 n % 1
Полное ягодичное предлежание 21 35 - - 246 41,3 12 2 43 43 - -
Острый дистресс плода 18 30 168 28 33 33
Слабость родовой деятельности - 14 23,3 - - 132 22 - - 20 20
Краевое предлежание плаценты 5 II 2,9 II - 21 13,5« - 4 4 - -
Выпадение петель пуповины - 2 3,3 21 3,5 - - - -
Всего 26 «43,3 II 34 «56,7 ! 267 44,5 333 II 55,5 И 47 47 53 53
инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов, что могло спровоцировать бесплодие, на которое предъявляла жалобы практически каждая восьмая беременная из основной - 8/60 (13,3%), 71/600 (11,8%) из подгруппы 2А и каждая десятая - 10/100 (10%) из подгруппы 2Б.
Возраст менархе у обследованных и родоразрешенных пациенток был практически среднестатистическим для женщин нашей страны и составил в группе пациенток с экзосомной поддержкой 12,9 (1,7), в подгруппе 2А - 12,87 (1,69), в подгруппе 2Б - 12,81 (1,76) (табл. 3), значимо не различаясь (p>0,05).
Таким образом, выполненный анализ клинического материала беременных и рожениц не выявил достоверных различий в группах сравнения.
В основной группе первое предшествующее плановое абдоминальное родоразрешение было произведено 26/60 (43,3%) беременным (табл. 4).
В структуре плановых кесаревых сечений преобладали пациентки с полным (смешанным) ягодичным предлежа-нием - в основной группе 21/26 (80,8%), в подгруппе 2А -246/267 (92,1%), в подгруппе 2Б - 43/47 (91,5%). При этом 12/600 (2%) пациенток в подгруппе 2А с полным ягодичным предлежанием были прооперированы в экстренном порядке, учитывая поступление в акушерский стационар в активной фазе родов. Также первое плановое кесарево сечение пациенткам с экзосомной поддержкой было произведено 5/26 (19,2%) беременным с краевым предлежанием плаценты, которые в анамнезе имели 2 артифициальных аборта
Таблица 5. Показатели родоразрешения у беременных и рожениц
Группа
Показатель 1-я 2-я, подгруппа 2А 1 2-я, подгруппа 2Б P
n=60 1 M (SD) n=600 M (SD) n=100 M (SD)
Pi-2A=0,08
Время операции, мин 34,6 4,66 35,3 2,62 34,8 3,76 Р!-2Б=0,77 Р2А-2Б=0,11
Р1-2=0,04
Общая кровопотеря, мл 610 87,7 593,7 55,4 586,9 77,6 Р!-2Б=0,08 Р2А-2Б =0,28
Р1-2А= 0,76
Время I периода, ч*,** 9,29 2,55 9,16 2,28 9,01 1,43 р1-2Б=0,52
Р2А-2В=0,64
Р!-2А=0,84
Безводный промежуток, ч*** 8,75 1,82 8,67 2,32 7,87 1,45 Р!-2Б=0,02 Р2А-2Б=0,02
Pl-2A=0,006
Послеоперационный койко-день 4,35 0,51 5,41 1,11 5,15 1,64 р1-2Б=0,03
P =0,04
Р!-2А=0,07
Число Lx109 /л при выписке 10,9 1,79 13,2 1,3 13,1 1,19 Р!-2Б=0,03 Р2А-2Б=0,32
Р^0,001
Нижняя треть полости матки, мм 15,6 1,51 18,3 1,71 19,2 2,3 р12Б=0,006
Р2Д-2В=0,017
Примечание. * - для экстренных кесаревых сечений; ** - п1 (1-я группа) = 34, п2 (2-я группа, подгруппа 2А) = 333, п3 (2-я группа, подгруппа 2Б) = 53; *** - п1=29, п2=321, п3=48.
Таблица 6. Толщина рубца миометрия после предшествующего кесарева сечения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ)
Визуальный Группа Р
1-я группа 2-я, подгруппа 2А 2-я, подгруппа 2Б
метод контроля п=60 M (SD) п=600 M (SD) п=100 M (SD)
МРТ, мм* 8,14 1,04 6,76 1,07 6,7 2,09 p^0,008 pi-25=0,005 p2A-2B=0,83
p^0,008
УЗИ, мм ** 7,86 0,91 6,73 0,46 6,9 1,02 p!-2B=0,006
p2A-2B=0,35
Примечание. * - n1 (1-я группа) = 50; n2 (2-я группа, подгруппа 2А) = 60, n3 (2-я группа, подгруппа 2Б) = 60; ** - n1=45, n2=40, n3=30.
(см. табл. 4). В подгруппах 2А и 2Б это показание фиксировалось у 21/267 (7,8%) и 4/47 (8,5%) пациенток соответственно.
У 34/60 (56,7%) рожениц основной группы было родо-разрешение в экстренном порядке и им в ходе предшествующего кесарева сечения интраоперационно введено 500 мкл ЭМВ МСК плацентарного происхождения. Практически каждая третья роженица основной группы - 18/60 (30%) была прооперирована по поводу острого дистресса плода, каждая четвертая - 14/60 (23,3%) по поводу слабости родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной коррекции, и 2/60 (3,3%) роженицы из-за выпадения петель пуповины. Структура показаний для первого абдоминального родоразрешения у пациенток контрольных подгрупп достоверно значимо не отличалась.
У всех женщин кесарево сечение выполнялось в условиях эпидуральной анестезии с проведением однократной интраоперационной антибактериальной профилактики. Среди пациенток подгрупп 2А и 2Б, которым интраоперационно не вводились ЭМВ МСК, не выявлено значимых различий ни по времени оперативного вмешательства [подгруппа 2А - 35,3 (2,62) мин, подгруппа 2Б - 34,8 (3,76) мин, в основной группе 34,6 (4,66), р1-2А=0,08, p1_2Б=0,77, p2А_2Б = 0,11], ни по объему интраоперационной кровопотери между женщинами подгрупп 2А и 2Б - 593,7 (55,4) и 586,9 (77,6) мл соответственно, p2А_2Б=0,28, при этом в основной группе 610,0 (87,7) общая кровопотеря была значимо больше, чем у родильниц подгруппы 2А, p1_2А=0,04, не отличаясь от кровопотери в подгруппе 2Б, p1_2Б=0,08. Не было выявлено достоверно значимых различий и по продолжительности I периода родов [подгруппа 2А - 9,16 (2,28), подгруппа 2Б - 9,01 (1,43) ч, в основной группе 9,29 (2,55), p1_2А=0,76, p1_2Б=0,52, p2А-2Б = 0,64], который был подсчитан у 34 рожениц основной, 333 женщин подгруппы 2А и 53 пациентки подгруппы 2Б, которые были прооперированы в экстренном порядке (табл. 5).
В ходе проведенного ретроспективного и проспективного исследований не было выявлено достоверных отличий по продолжительности безводного промежутка между роженицами 1-й группы (основной) и подгруппы 2А - 8,75 (1,82) и 8,67 (2,32) ч соответственно, p1_2А=0,84, но были зафиксированы значимые различия по этому показателю между
пациентками 1-й группы и подгруппы 2Б - 8,75 (1,82) ч в группе с экзосомной поддержкой было значимо больше, чем в подгруппе 2Б, - 7,87 (1,45), р1-2Б=0,02). Значимые различия были зарегистрированы и по продолжительности послеоперационного койко-дня, который у пациенток с экзосомной поддержкой был значительно меньше, чем у родильниц подгруппы 2А - 4,35 (0,51) против 5,41 (1,11), p1-2A =0,006 и родильниц подгруппы 2Б - 4,35 (0,51) против 5,152 (1,64), p^=0,02.
На наш взгляд, это могло быть связано с замедленной инволюцией матки у пациенток контрольных подгрупп. Похожая тенденция отмечалась и по числу лейкоцитов при выписке, которые в группе с интраоперационным введением экзосом составило 10,9 (1,79) х109/л, и их количество было достоверно меньше, чем в подгруппе 2А [13,2 (1,3), p12A=0,07] и в подгруппе 2Б [13,1 (1,19), p12f=0,03]. При этом проявления воспалительной реакции между родильницами из контрольных подгрупп значимо не различались (p2A_^=0,32). У пациенток основной группы, несмотря на достоверно больший безводный промежуток, не было послеродовых инфекционно-воспалительных осложнений, тогда как у родильниц подгруппы 2А было зафиксировано осложнение течения послеродового периода у 56/600 (9,3%) - в 33/600 (5,5%) диагностировался эндометрит и в 23/600 (3,8%) - лохиометра. В подгруппе 2Б также прослеживалась подобная динамика - в 6 /100 (6%) случаях был зарегистрирован эндометрит и в 2/100 (2%) случаях -лохиометра.
У родильниц без экзосомной поддержки расширение полости матки было значимо больше по сравнению с родильницами из основной группы - 15,6 (1,51) [18,3 (1,71) и 19,2 (2,3) мм соответственно, p12A=0,001, р12Б=0,006]. При этом было получено значимо большее расширение полости матки и у родильниц подгруппы 2Б по сравнению с подгруппой 2А
(p2^=0,017).
Поскольку женщины групп сравнения планировали повторные беременности, у 50 пациенток с предшествующей экзосомной поддержкой, у 60 из подгруппы 2А и у 40 пациенток из подгруппы 2Б, которым проводилось традиционное ведение послеродового периода, проведено МРТ через 6 мес после предыдущего кесарева сечения. У пациенток, которым в ходе первого кесарева сечения вводились ЭМВ МСК, при-
Таблица 7. Возрастная характеристика и срок беременности беременных и рожениц с рубцом на матке
Показатель
1-я группа Подгруппа 2А Подгруппа 2Б
п=8 М (Бй) п=240 М (Бй) п=20 М (Бй)
Возраст*, годы
29,25
1,38
29,15
1,94
28,35
1,53
Р1-2Д = 0,89 Р1-2Б = 0,16 Р2А-2Б = 0,07
Р1-2А =0,61
Срок беременности*, нед 40,13 0,88 40,08 0,27 40,01 0,56 Р1-2Б = 0,65 Р2Д-2Б =0,07
Примечание. * - п1 (1-я группа) = 8; п2 (2-я группа, подгруппа 2А) = 240; п3 (2-я группа, подгруппа 2В) = 20.
знаков неполноценности рубца и «ниши» не обнаружено, толщина миометрия в области рубца составила 8,14 (1,04) мм, тогда как в подгруппе 2А - 6,76 (1,07) мм, р12А = 0,008, а в подгруппе 2Б - 6,7 (2,09) мм, Р1-2Б= 0,005. При этом в подгруппах контроля толщина миометрия достоверно значимо не отличалась, р2А2Б=0,83. В то же время у 11/60 (18,3%) пациенток из подгруппы 2А и у 6/40 (15%) женщин из подгруппы 2Б, которые перенесли послеродовый метроэндоме-трит, имело место истончение послеоперационного рубца менее 2 мм с формированием «ниши» на протяжении 4-6 мм (табл. 6).
Для объективизации состояния послеоперационного рубца на матке 45 и 40 пациенткам основной и подгруппы 2А соответственно и 30 женщинам подгруппы 2Б проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) и офисная гистероскопия через 6-12 мес после предшествующего кесарева сечения. По данным УЗИ еще на этапе предграви-дарной подготовки абсолютно гомогенный миометрий, не имеющий плотных включений и по виду не отличающийся от остальных стенок матки, был выявлен у 39/45 (86,7%), т.е. у подавляющего большинства пациенток основной группы (см. табл. 6). Толщина миометрия в области рубца у этой когорты женщин после ЭМВ МСК составила 7,86 (0,91) мм, что оказалось значимо больше показателей как в подгруппе 2А -6,73 (0,46), р12А=0,0086, так и в подгруппе 2Б -6,9 (1,02), р12Б=0,0061. При этом в контрольных подгруппах практически у каждой четвертой пациентки подгрупп 2А и 2Б визуализировались крупные уплотнения в сочетании с эхонегативностью окружающей ткани, более крупные эхо-негативные включения в области рубца и в окружающей
ткани, а также между маткой и мочевым пузырем с локальным истончением рубца - 10/40 (25%) и 7/30 (23,3%) соответственно.
При гистероскопическом исследовании в основной группе был выявлен внутренний эндометриоз у 4/45 (8,9%) женщин. Кроме данной патологии, других признаков внутри-маточной патологии не было: область рубца на матке по своему строению не отличалась от других отделов, имело место наличие небольшого количества соединительнотканных волокон со слабовыраженной сосудистой сетью в этих участках. В контрольных подгруппах у 9/40 (22,5%) и 8/30 (26,6%) женщин подгрупп 2А и 2Б соответственно были визуализированы признаки неполноценности: выпрямление рубца, образование углов и асимметрии, наличие углублений и выбуханий, вдавление по ходу части или всего рубца и изменение окраски над рубцом, вплоть до белого цвета.
В ходе I этапа ретроспективного исследования (20142018 гг.) у 240 женщин (подгруппа 2А) с рубцом на матке после кесарева сечения с традиционным ведением послеоперационного периода возникли повторные желанные беременности в естественном цикле. С 2019 г. у 8 женщин (1-я группа), которым в ходе первого кесарева сечения вводились ЭМВ МСК, и у 20 пациенток из подгруппы 2Б, которые анализировались проспективно, также возникли желанные беременности в естественном цикле, во всех группах сравнения протекавшие без осложнений.
Каждая вторая 4/8 (50%) пациентка с рубцом на матке из основной группы поступила на роды со спонтанным развитием родовой деятельности. В контрольных под-
Таблица 8. Структура показаний для повторного кесарева сечения
Показание | Группа |
1-я (п=3) | 2-я, подгруппа 2А (п=219) | 2-я, подгруппа 2В (п=16) |
| плановое экстренное плановое экстренное плановое экстренное
п| * п * п * п * п * п *
Биологическая неготовность шейки матки 1 33,3
79 36,1
5 31,2
Слабость родовой деятельности - - 1 33,3 1Н 48 21,9 - - 4 25
Острый дистресс плода - - 1 33,3 53 24,2 2 12,5
Угрожающий разрыв матки - - - 28 12,8 - - 2 12,5
Относительные показания 10 4,6 3 18,7
Предлежание и врастание плаценты 1 0,45 - - - 3 18,7
Всего 1 33,3 2 25 80 36,5 139 63,5 5 31,2 11 68,8
группах регулярная родовая деятельность наблюдалась у 115/240 (47,9%) и 12/20 (60%) беременных соответственно. Остальные 136/268 (50,7%) беременных из групп сравнения были госпитализированы для подготовки к родам в плановом порядке при сроке беременности 40 нед и родо-разрешены в Новосибирском городском клиническом перинатальном центре. При этом следует особо подчеркнуть, что 1/219 (0,45%) беременная из подгруппы 2А была родораз-решена в сроке 36 нед по поводу предлежания и врастания. Ей выполнены донное кесарево сечение и метропластика с общей кровопотерей 900 мл. Возрастная характеристика и гестационный срок пациенток групп сравнения были сопоставимы и значимо не различались (табл. 7).
Единственным показанием к преиндукции родов была тенденция к перенашиванию беременности. Данное состояние встречалось у 4/8 (50%) беременных основной группы, у 110/240 (45,8%) и 8/20 (40%) пациенток подгрупп 2А и 2Б соответственно. Этим 122/268 (45,5%) пациенткам с рубцом на матке после кесарева сечения проводилась преиндукция при помощи баллона для ускорения созревания шейки матки, что не противоречит клиническим рекомендациям Минздрава РФ «Роды одноплодные, родоразрешение путем кесарева сечения» [20].
Таким образом, на момент написания статьи родоразре-шено 268 беременных с рубцом на матке. У 5/8 (62,5%) пациенток, которым в ходе предшествующего абдоминального родоразрешения вводились ЭМВ МСК роды благополучно завершились через естественные родовые пути. В то же время
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
219/240 (91,2%) пациенток подгруппы 2А и 16/20 (80%) беременных и рожениц подгруппы 2Б были повторно прооперированы. Показания для повторного абдоминального родоразрешения представлены в табл. 8.
Заключение
Таким образом, полученные данные по исходам повторных родов указывают на более высокую эффективность интраоперационного введения ЭМВ во время первого родоразрешения по сравнению с традиционным ведением. На это указывают отсутствие гнойно-септических осложнений, достоверное повышение толщины рубца по данным МРТ и УЗИ. Пациентки с экзосомной поддержкой в 7 раз чаще рожали самопроизвольно по сравнению с подгруппой 2А и в 3 раза чаще по сравнению с подгруппой 2Б (62,5; 8,75 и 20% соответственно). В ходе проспективного исследования не выявлено ни одного случая аномальной плацентации, в то время как у 1/219 (0,45%) беременной из подгруппы 2А без экзосомной поддержки было диагностировано предлежание и врастание плаценты в область послеоперационного рубца на матке, повлекшее за собой плановое родоразрешение в 36 нед путем донного кесарева сечения и метропластики.
Статья подана в редакцию журнала «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение» после одобрения этического комитета ГБУЗ НСО «НГКПЦ» и получения согласия от пациенток на публикацию и обмен исследовательскими данными.
Пекарева Евгения Олеговна (Evgeniya О. Pekareva) - кандидат медицинских наук, врач - акушер-гинеколог, ГБУЗ НСО «НГКПЦ», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: pekareva_e@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-6335-2121
Баранов Игорь Иванович (Igor I. Baranov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ департамента организации научной деятельности, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: i_baranov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-9813-2823
Пекарев Олег Григорьевич (Oleg G. Pekarev) - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Института акушерства, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: o_pekarev@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-7122-6830
Силачев Денис Николаевич (Denis N. Silachev) - доктор биологических наук, руководитель лаборатории клеточных технологий, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: silachevdn@genebee.msu.ru https://orcid.org/0000-0003-0581-9755
Поздняков Иван Михайлович (Ivan M. Pozdnyakov) - доктор медицинских наук, профессор, главный врач, ГБУЗ НСО «НГКПЦ»,
Новосибирск, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0003-0600-3053
Бушуева Наталья Сергеевна (Nataliya S. Bushueva) - заведующий родильным отделением, ГБУЗ НСО «НГКПЦ», Новосибирск,
Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0002-1036-6925
Сухих Геннадий Тихонович (Gennadiy T. Sukhikh) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: g_sukhikh@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-7712-1260
ЛИТЕРАТУРА
1. Майбородин И.В., Якимова Н.В., Матвеева В.А., Пекарев О.Г., Майбородина Е.И., Пекарева Е.О. Ангиогенез в рубце матки крыс после введения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костномозгового происхождения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Т. 150, № 12. С. 705-711.
2. Майбородин И.В., Якимова Н.В., Матвеева В.А., Пекарев О.Г., Майбородина Е.И., Пекарева Е.О. и др. Морфологический анализ результатов введения аутологичных стволовых стромальных клеток костномозгового происхождения в рубец матки крыс // Морфология. 2010. Т. 138, № 6. С. 47-55.
3. Майбородин И.В., Оноприенко Н.В., Частикин Г.А. Морфологические изменения тканей матки крыс и возможность самопроизвольных родов в результате введения мультипотентных мезенхимных стромальных клеток на фоне гидрометры // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 159, № 4. С. 511-516.
4. Rodrigues M., Yates C.C., Nuschke A., Griffith L., Wells A. The matrikine te-nascin-C protects multipotential stromal cells/mesenchymal stem cells from death cytokines such as FasL. Tissue Eng Part A. 2013; 19 (17-18): 1972-83.
5. Майбородин И.В., Матвеева ВА., Маслов Р.В., Оноприенко Н.В., Кузнецова И.В., Частикин Г.А. и др. Некоторые реакции регионарных лимфатических узлов крыс после имплантации в дефект костной ткани мультипотентных стромальных клеток, адсорбированных на полигидроксиалканоате // Морфология. 2016. Т. 149, № 2. С. 21-26.
6. Майбородин И.В., Морозов В.В., Аникеев А.А., Фигуренко Н.Ф., Маслов Р.В., Частикин Г.А. и др. Макрофагальный ответ у крыс на введение мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в регион хирургической травмы // Новости хирургии. 2017. Т. 25, № 3. С. 233-241.
7. Yates C.C., Nuschke A., Rodrigues M., Whaley D., Dechant J.J., Taylor D.P. et al. Improved transplanted stem cell survival in a polymer gel supplemented with Tenascin C accelerates healing and reduces scarring of murine skin wounds // Cell Transplant. 2017. Vol. 26, N 1. P. 103-113. DOI: https://doi.org/10.3727/096368916X692249
8. Takeda Y.S., Xu Q. Neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells using exosomes derived from differentiating neuronal cells // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 8. Article ID e0135111. DOI: https://doi.org/10.1371journal.pone.0135111
9. Furuta T., Miyaki S., Ishitobi H., Ogura T., Kato Y., Kamei N. et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote fracture healing in a mouse model // Stem Cells Transl. Med. 2016. Vol. 5, N 12. P. 1620-1630.
10. Narayanan R., Huang C.C., Ravindran S. Hijacking the cellular mail: exo-some mediated differentiation of mesenchymal stem cells // Stem Cells Int. 2016. Vol. 2016. Article ID 3808674.
11. Van der Pol E., Boing A.N., Harrison P., Sturk A., Nieuwland R. Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles // Pharmacol. Rev. 2012. Vol. 64, N 3. P. 676-705.
12. Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies // J. Neurooncol. 2013. Vol. 113, N 1. P. 1-11.
13. Février B., Raposo G. Exosomes: endosomal-derived vesicles shipping extracellular messages // Curr. Opin. Cell Biol. 2004. Vol. 16, N 4. P. 415-421.
14. Сухих Г.Т., Пекарев О.Г., Майбородин И.В., Силачев Д.Н., Шевцова Ю.А., Горюнов К.В. и др. К вопросу о сохранности экстрацеллюлярных микровезикул мезенхимных стромальных клеток после абдоминального родоразрешения в эксперименте // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2020. № 1. С. 3-11.
15. Sukhikh G.T., Pekarev O.G., Maiborodin I.V., Silachev D.N., Shevtsova Y.A., Gоrуunоv K.V. et al. Preservation of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles after abdominal delivery in the experiment // Bull. Exp. Biol. Med. 2020. Vol. 169, N 1. P. 122-129. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-020-04838-1
16. Сухих Г.Т., Пекарев О.Г., Пекарева Е.О., Майбородин И.В., Силачев Д.Н., Баранов И.И. и др. Первые результаты клинического применения экс-трацеллюлярных микровезикул мезенхимальных стромальных клеток после абдоминального родоразрешения // Акушерство и гинекология. 2021. № 1. С. 52-60.
17. Pekarev O.G., Pekareva E.O., Mayborodin I.V., Silachev D.N., Baranov I.I., Poz-dnyakov I.M. et al. The potential of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells in obstetrics // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021. Aug 4. 1-3. DOI: https:// doi.org/10.1080/14767058.2021.1951213
18. Пекарева Е.О. Предварительные итоги экспериментального и клинического применения экстрацеллюлярных микровезикул мезенхимальных стро-мальных клеток после кесарева сечения // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. № 4. С. 36-43.
19. Пекарев О.Г. и др. Клинические рекомендации «Роды одноплодные, родо-разрешение путем кесарева сечения». Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации 4 июня 2021 г. 98 с.
20. Silachev D.N., Goryunov K.V., Shpilyuk M.A., Beznoschenko O.S., Moro-zova N.Y., Kraevaya E.E. et al. Effect of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles on human blood coagulation // Cells. 2019. Vol. 8, N 3. pii: E258.
REFERENCES
1. Mayborodin I.V., Yakimova N.V., Matveeva V.A., Pekarev O.G., Mayborodina E.I., Pekareva E.O. Angiogenesis in the uterine rumen of rats after administration of autologous mesenchymal stem cells of bone marrow origin. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2010; 150 (12): 705-11. (in Russian)
2. Mayborodin I.V., Yakimova N.V., Matveeva V.A., Pekarev O.G., Mayborodina E.I., Pekareva E.O., et al. Morphological analysis of the results of the introduction of autologous stromal stem cells of bone marrow origin into the rat uterine scar. Mor-fologiya [Morphology]. 2010; 138 (6): 47-55. (in Russian)
3. Mayborodin I.V., Onoprienko N.V., Chastikin G.A. Morphological changes in the tissues of the uterus of rats and the possibility of spontaneous delivery as a result of the introduction of multipotent mesenchymal stromal cells against the background of a hydrometer. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2015; 159 (4): 511-6. (in Russian)
4. Rodrigues M., Yates C.C., Nuschke A., Griffith L., Wells A. The matrikine tenascin-C protects multipotential stromal cells/mesenchymal stem cells from death cytokines such as FasL. Tissue Eng Part A. 2013; 19 (17-18): 197283.
5. Mayborodin I.V., Matveeva V.A., Maslov R.V., Onoprienko N.V., Kuznetsova I.V., Chastikin G.A., et al. Some reactions of rat regional lymph nodes after implantation of multipotent stromal cells adsorbed on a polyhydroxy alkanoate into a bone defect. Morfologiya [Morphology]. 2016; 149 (2): 21-6. (in Russian)
6. Mayborodin I.V., Morozov V.V., Anikeev A.A., Figurenko N.F., Maslov R.V., Chastikin G.A., et al. Macrophage response in rats to the introduction of multipotent mesenchymal stromal cells into the region of surgical injury. Novosti khirurgii [News of Surgery]. 2017; 25 (3): 233-41. (in Russian)
7. Yates C.C., Nuschke A., Rodrigues M., Whaley D., Dechant J.J., Taylor D.P., et al. Improved transplanted stem cell survival in a polymer gel supplemented with Tenascin C accelerates healing and reduces scarring of murine skin wounds. Cell Transplant. 2017; 26 (1): 103-13. DOI: https://doi.org/10.3727/096368916X 692249
8. Takeda Y.S., Xu Q. Neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells using exosomes derived from differentiating neuronal cells. PLoS One. 2015; 10 (8): e0135111. DOI: https://doi.org/10.1371journal.pone.0135111
9. Furuta T., Miyaki S., Ishitobi H., Ogura T., Kato Y., Kamei N., et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote fracture healing in a mouse model. Stem Cells Transl Med. 2016; 5 (12): 1620-30.
10. Narayanan R., Huang C.C., Ravindran S. Hijacking the cellular mail: exosome mediated differentiation of mesenchymal stem cells. Stem Cells Int. 2016; 2016: 3808674.
11. Van der Pol E., Böing A.N., Harrison P., Sturk A., Nieuwland R. Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles. Pharmacol Rev. 2012; 64 (3): 676-705.
12. Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013; 113 (1): 1-11.
13. Février B., Raposo G. Exosomes: endosomal-derived vesicles shipping extracellular messages. Curr Opin Cell Biol. 2004; 16 (4): 415-21.
14. Sukhikh G.T., Pekarev O.G., Mayborodin I.V., Silachev D.N., Shevtsova Yu.A., Goryunov K.V., et al. On the question of the preservation of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells after abdominal delivery in the experiment. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine [Cell Technologies in Biology and Medicine]. 2020; (1): 3-11. (in Russian)
15. Sukhikh G.T., Pekarev O.G., Maiborodin I.V., Silachev D.N., Shevtsova Y.A., Goryunov K.V., et al. Preservation of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles after abdominal delivery in the experiment. Bull Exp Biol Med. 2020; 169 (1): 122-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-020-04838-1
16. Sukhikh G.T., Pekarev O.G., Pekareva E.O., Mayborodin I.V., Silachev D.N., Baranov I.I., et al. First results of clinical application of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells after abdominal delivery. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (1): 52-60. (in Russian)
17. Pekarev O.G., Pekareva E.O., Mayborodin I.V., Silachev D.N., Baranov I.I., Pozdnyakov I.M., et al. The potential of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells in obstetrics. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021; Aug 4: 1-3. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2021.1951213
18. Pekareva E.O. Preliminary results of experimental and clinical use of extracellular microvesicles of mesenchymal stromal cells after caesarean section. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021: (4): 36-43.
19. Pekarev O.G., et al. Clinical guidelines «Singleton birth, delivery by caesarean section». Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation on June 4, 2021. 98 p.
20. Silachev D.N., Goryunov K.V., Shpilyuk M.A., Beznoschenko O.S., Moro-zova N.Y., Kraevaya E.E., et al. Effect of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles on human blood coagulation. Cells. 2019; 8 (3): E258.
