CC BY
76
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
УДК 616.36-002+616-036.12
Ф. М. Якупова
ИНТЕРФЕРОНЫ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Представлены данные о эмуннокоррегирующем влиянии препаратов интерферона на показатели клеточного иммунного ответа у детей и взрослых с хроническим вирусным гапатитом В при низком собственно противовирусном эффекте этих препаратов.
Развитие вирусологии способствовало появлению множества противовирусных и иммунотропных препаратов, направленных на профилактику и лечение вирусных заболеваний. При лечении хронического вирусного гепатита В препараты а-интерферона зарекомендовали себя как препараты первой линии [4, 5, 7]. Интерфероны обладают антивирусным и антипролиферативным эффектами: ингибирование процессов транскрипции и трансляции, что обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или торможение размножения клеток (антипролиферативный эффект) [3, 6, 8]. Препараты ин-терферонов воздействуют и на иммунную систему. Множественные механизмы иммуномодулирующего действия реализуются повышением эффективности распознавания клеток-мишеней и интенсивности их связывания цитотоксическими эффекторами и фагоцитирующими клетками, активацией межклеточных взаимодействий в ходе иммунного ответа, формированием функционального пула активированных клеточных популяций на уровне физиологической продукции ИФН, функциональной селекцией активных цитотоксических эффекторов, повышением эффективности гуморального иммунного ответа и общего уровня функционирования иммунной системы, индукцией синтеза и высвобождения эффекторны-ми лимфоцитами и моноцитами факторов общей неспецифической иммунорегуляции — ИФН, ИЛ1, ИЛ2, простагландина Е с повышением ответа на них клеток лимфоидной и нелимфоидной природы [5, 9]. Для обоснования назначения интерферонотерапии и оценки ее эффективности необходимо изучение функционирования иммунной системы, так как имеющийся у больных иммунологический дисбаланс относится к иммунологическим факторам прогрессирования хронического вирусного гепатита [2, 3, 4, 9].
Целью исследования явилось определение влияния препаратов интерферона на показатели клеточного иммунного ответа у больных ХВГВ на фоне противовирусной терапии (ПВТ).
Материалы и методы: у пациентов из семейных очагов хронического вирусного гепатита В (взрослые, n=11; дети до 18 лет, n=22) с верифицированным диагнозом ХВГВ на фоне противовирусной терапии препаратами а-интерферона определялись абсолютные значения CD4, CD8 лимфоцитов с подсчетом иммунорегуляторного индекса (ИИ) и CD3+/HLA-DR-лимфоциты. Наблюдения за больными проводили на базе гепатологическо-го кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы. Иммунный статус исследовали на проточном цитофлуориметре FACSCalibur (BD, США) с использованием набора реагентов IMK Plus (BD, США) на базе лабораторного отделения МКДЦ (зав. отделением Ф.А. Абдулхаев) на сроках до начала лечения, на момент окончания и через 6 месяцев после завершения курса терапии длительностью от 6 до 18 месяцев. Использовали оте-
чественные и зарубежные коммерческие препараты интерферона: интрон-А, пег-интрон, роферон, реаферон. Контрольную группу составили здоровые дети (п=14) и доноры (п=20). Наряду с иммунологическими показателями оценивали вирусологический ответ (исчезновение ДНК вируса) и биохимический ответ (нормализацию показателя АлАТ) на проводимую терапию.
Результаты и обсуждение
До начала интерферонотерапии у взрослых больных ХВГВ был снижен уровень СБ4+лимфоцитов на 35,21% (р<0,05) по сравнению с показателями здоровых лиц. На момент окончания терапии и через 6 месяцев после ее окончания (период формирования стойкого вирусологического ответа - СВО) направленность иммунного ответа сохранилась с недостоверным повышением уровней СБ4+ и СБ8+лимфоцитов, которое привело к нормализации уровня ИИ через 6 месяцев после окончания ПВТ (табл.1)
Таблица 1 - Иммунные параметры взрослых больных ХВГВ на фоне интерферонотерапии
Показатели Контроль До начала ПВТ После окончания ПВТ Мпустя 6 месяцев после окончания ПВТ
ИИ СБ4-109 /л СБ8-109 /л НЬА-БЯ-109 /л 1,52±0,14 1,09±0,09 0,76±0,06 0,16±0,02 1,33±0,19 0,70±0,13 0,62±0,10 0,21±0,04 1,1±0,1* 0,59±0,09 0,55±0,06 0,32±0,09 1,98± 0,47 1,19±0,18 0,85±0,20 0,27±0,06
*р<0,05; **р<0,01 ; ***р<0,001 - знаки достоверности между показателями больных ХВГВ
и здоровых доноров.
У детей с ХВГВ до начала лечения отмечалось достоверное повышение абсолютного числа изучаемых субпопуляций лимфоцитов относительно показателей здоровых детей: СБ4+лимфоцитов на 123,6% (р<0,01), СБ8+ на 109,4% (р<0,01), активированных лимфоцитов (СБ3+/НЬА-ОК.) на 167,7% (р<0,001), а значение ИИ соответствовало показателю здоровых. После окончания терапии уровень СВ3+/НЬА-БЯ+ лимфоцитов был повышен на 192,98% (р<0,001) от уровня здоровых и на 99,58% (р<0,01) относительно первоначального уровня, а в период формирования стойкого вирусологического ответа - на 157,18% (р<0,05) от уровня здоровых и соответствовал исходному значению. Содержание Т-хелперов (СБ4+) и цитотоксических лимфоцитов (СБ8+) сохранилось на уровне до начала лечения интерферонами (табл. 2).
До начала интерферонотерапии все взрослые пациенты имели высокий уровень ДНК НБУ, после окончания терапии у 27% пациентов зарегистрировали отсутствие вире-мии с формированием стойкого вирусологического ответа (через 6 месяцев после окончания терапии) у 9% больных. До начала ПВТ уровень АлАТ у взрослых больных превышал показатели здоровых лиц в 1,5 раза (р<0,05), к моменту окончания терапии зарегистрировали нормальные показатели, а через 6 месяцев после окончания лечения уровень АлАТ превысил значения здоровых в среднем на 103,3% (р<0,05), что расценивалось как рецидив.
Таблица 2 - Иммунные параметры детей, больных ХВГВ, на фоне интерферонотерапии
Показатели Контроль До начала ПВТ После окончания ПВТ Спустя 6 месяцев после окончания ПВТ
ИИ CD4-109 /л CD8-109 /л HLA-DR-109 /л 1,20±0,08 0,б9±0,04 0,б1±0,04 0,09±0,01 1,19±0,0881 1,5б±0,32** 1,27±0,17** 0,24±0,02*** 1,1±0,10 0,97±0,09 0,88±0,07 0,2б±0,02*** 1,23±0,09 1,26±0,36 0,94±0,23 0,23±0,06*
*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - знаки достоверности между показателями больных ХВГВ и здоровых детей
У всех детей до начала интерферонотерапии была высокая вирусная нагрузка. У 35,7% больных детей зарегистрировали вирусологический ответ на момент окончания терапии, у 9,0% детей вирусологический ответ сохранился и через 6 месяцев после окончания лечения. До начала ПВТ у детей уровень АлАТ был выше показателей здоровых в 4,2 раза (р<0,001), к окончанию терапии снизился на 66,9% (р<0,05), через 6 месяцев снизился в 3,2 раза (р<0,05) от исходного уровня, но был выше показателя здоровых детей. Независимо от используемых коммерческих препаратов альфа-интерферона у всех больных отмечался гриппоподобный синдром, алопеция, сухость и умеренный зуд кожи. Заметно отличалась частота проявлений депрессивного синдрома, который выявлен у 40 % взрослых и только у 5% детей. У одного ребенка, получавшего терапию рофероном, сохранялся длительный сухой кашель. Развитие побочных эффектов не потребовало отмены терапии у пациентов.
Таким образом, проведение интерферонотерапии у взрослых больных ХВГВ способствовало нормализации стартового низкого содержания CD4+Лф, CD8+Лф и ИИ в период формирования СВО. У детей проведение интерферонотерапии способствовало снижению повышенных уровней CD4+, CD8+, HLA-DR+Лф в период 6 месяцев после отмены лечения, абсолютные значения HLA-DR+Лф у детей достоверно превышали нормальные показатели, независимо от этапов лечения и наблюдения.
У взрослых и детей зарегистрирован низкий собственно противовирусный эффект и отсутствие стойкого биохимического эффекта от лечения препаратами альфа-интерферона. Полученные нами результаты совпадают с опубликованными в [1, 2, 3, 4] данными о СВО в 10-40% случаев интерферонотерапии. Попытки улучшить эффективность лечения, включающие увеличение дозы препаратов и продление курса, останавливаются как токсичностью, так и резистентностью к терапии [5, 7, 10]. Майер считает, что ПВТ препаратами интерферона имеет смысл лишь на ранней стадии заболевания, до интеграции ДНК вируса в геном хозяина [4].
Учитывая низкий собственно противовирусный эффект препаратов интерферона и доказанный антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты у взрослых и детей с ХВГВ, считаем целесообразным назначение препаратов интерферона с антифибротиче-ской целью.
Литература
1. Абдурахманов, Д. Т. Лечение хронического гепатита В / Д.Т. Абдрахманов //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2004. - №1(19). - С.8-13.
2. Бондаренко, А.Л. Исходы и лечение хронического гепатита В / А.Л. Бондаренко // Инфекционные болезни. - 2005. - Т. 3.- №4. - С. 44-52.
3. Маевская, М.В. Лечение хронических вирусных гепатитов/ М.В. Маевская //Лечащий врач. -2005. - №2. - С. 54-58.
4. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита/ К.-П.Майер. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 432 с.
5. Минушкин, О.Н. Этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский //Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2000. - № 1. - С.
6. Рейзис, А.Р. Противовирусное лечение хронического гепатита В у детей и подростков / А.Р. Рейзис // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.11. - №3. - С. 129-132.
7. Combination therapy in the treatment of chronic viral hepatitis and prevention of hepatocellular carcinoma/ Rasi G. [et al.] //International Immunopharmacology.- 2003.-№3.-С. 1169-1176.
8. Lok, A.S. AASLD Practice guidelines Chronic Hepatitis B/Lok A.S. McMahon B.//Hepatology. -2007. - V. 45. - №2. - S. 507-539.
9. Saruc, Murat / Long-term Outcomes of Thymozin-a1 and Interferon a-2b combination therapy in patients with hepatitis B e antigen (HBeAg) negative chronic hepatitis B/Murat Saruc [et al.]//J.of pharmaceutical sciences. - 2003. - V. 92. - №7. - Р.765-771.
10. Mazzalla, G. Alfa interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis/Mazzalla G, Accogli E, Sottili S// J. Hepatol. - 1996. - № 24. - P. 141-147.
© Ф. М. Якупова - ассист. каф. инфекционных болезней КГМУ.
Все статьи номера поступили в редакцию журнала в период с 11.04.08. по 30.05.08.
