CC BY
39
ПЕДИАТРИЯ
Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор,
ГОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» Росздрава, Москва
ИНТЕРФЕРОНЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
НЕПЕРЕНОСИМОСТИ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Статья посвящена патогенетическому обоснованию лечебной тактики при непереносимости углеводов у детей первого года жизни. Особое внимание уделено причинно-значимым факторам и механизмам формирования патологических процессов при различных ферментопатиях в детском возрасте. Патогенетически обоснованны принципы терапии, включающие диетические мероприятия и применение лекарственных средств. Медикаментозная терапия определена механизмом действия лекарственных средств и совместимостью их с определенными компонентами пищи. Показаны и патогенетически обоснованны возможности применения интерферонов а для коррекции дисбиотических и иммунологических нарушений при интестинальных ферментопатиях у детей.
Ключевые слова: ферментопатии, малабсорбция, углеводы, Виферон®, тонкая кишка, дети
ВВЕДЕНИЕ
Совокупность расстройств, обусловленных наследственным или приобретенным снижением активности тех или иных кишечных ферментов, участвующих в процессах синтеза (малдигестия), переваривания (малассимиляция) и всасывания (малабсорбция) нутриентов в кишечнике, в настоящее время объединена в единое понятие «малабсорбция» [2]. Наиболее частой причиной последнего является нарушение структуры и функции тонкой кишки за счет дефицита синтеза ферментов, участвующих в переваривании и всасывании углеводов (глюкозы/галактозы), дефицит саха-разы/изомальтазы, трегалазы, лактазы и др. [7].
Немаловажное значение в процессах пристеночного и мембранного гидролиза нутриентов имеет степень зрелости эпителиальных клеток и микроворсинок слизистой оболочки, а также активность транспортных систем тонкой и толстой кишок [2, 7]. Все это обусловливает многообразие клинических проявлений этих ферментопатий. Неспецифичность клинической картины затрудняет возможность дифференцированного подхода к терапевтической коррекции этих нарушений.
ПРИЧИННО-ЗНАЧИМЫЕ ФАКТОРЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
Нарушения переваривания и всасывания углеводов — наиболее часто встречающиеся тонкокишечные ферментопатии у детей. Процесс расщепления углеводов, поступающих с пищей, в основном происходит в тонкой кишке. Под влиянием панкреатической амилазы они расщепляются до ди- и моносахаридов. Дисахариды расщепляются с помощью специфических кишечных ферментов — дисахари-даз, которые локализованы в щеточной кайме энтероцитов. Таких дисахаридаз шесть: лактаза, трегалаза и четыре мальтазы (мальтаза, изомальтаза (сахараза), глюкоамилаза, декстриназа). Лактаза расщепляет лактозу на галактозу и глюкозу; мальтаза — мальтозу на две молекулы глюкозы; сахараза — пищевую сахарозу на фруктозу и глюкозу; трегалаза, глюкоамилаза, декстриназа — глюкозу [6, 7]. После расщепления образуется три моносахарида: глюкоза, фруктоза, галактоза, которые всасываются через стенку тонкой кишки в кровь портальной системы (табл. 1).
У здоровых детей только небольшое количество сахаров остается неиспользованным. В толстой кишке они подвергаются бактериальному расщеплению индигенной микрофлорой либо служат для
микроорганизмов сахаролитической средой (лактоза). Поломка на любом этапе расщепления и всасывания углеводов сопровождается клинической картиной малабсорбции.
РОЛЬ ИНДИГЕННОЙ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА В ПРОЦЕССАХ РАСЩЕПЛЕНИЯ И ПЕРЕВАРИВАНИЯ УГЛЕВОДОВ
Микробная флора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) находится в постоянном динамическом равновесии с разнообразными факторами внешней среды, собственного организма и естественной резистентности. Это равновесие обусловлено очень тонко сбалансированным взаимодействием между клетками пищеварительной системы, микробной флорой и иммунной системой. У детей эти взаимодействия носят лабильный характер и зависят от анатомо-физиологических особенностей ЖКТ, возраста, характера питания и образа жизни ребенка.
Формирование микроэкологии кишечника (МЭК) у детей проходит несколько этапов. Известно, что кожа и пищеварительный тракт плода стерильны. Первично микробная контаминация их происходит в процессе родов микроорганизмами влагалища, кожи и фекалий матери. Инфицирование новорожденных из окружающей среды в период формирования микрофлоры носит вторичный характер [2]. В процессе колонизации ЖКТ, которая осуществляется оральным путем, на поверхности ворсинок слизистой оболочки (СО) пищеварительного тракта формируется мощная складчатая био-
Таблица 1. Расщепление углеводов в тонкой кишке
Углеводы | Ферменты | Продукты расщепления
Полисахариды
Крахмал Амилаза Декстрины, мальтоза
Гликоген Амилаза Глюкоза
Дисахариды
Лактоза Лактаза Лактоза, глюкоза
Сахароза Сахараза Глюкоза, фруктоза
Мальтоза Мальтаза Декстрины
Моносахариды
Глюкоза Глюкоамилаза Отщепляют конечные
Галактоза Декстриназа молекулы глюкозы
пленка из разнообразных по морфологии и типам бактерий. При этом одна группа бактерий представлена свободноживущими, другая — фиксированными к эпителиальным клеткам кишечника микроорганизмами аутохтонной (постоянная, индигенная, резидентная) микрофлоры. Прикрепление микробных клеток к поверхности СО происходит за счет их адгезии. Последняя осуществляется путем формирования водородных и ионных связей и способностью микроорганизмов к внеклеточной продукции полисахаридов. Экзополисахариды покрывают микробную клетку и защищают ее от действия простейших, бактериофагов и других неблагоприятных факторов. Внутри экзополисахаридного матрикса осуществляется деление микробных клеток с формированием микроколоний морфологически идентичных клеток [2, 7].
Микроорганизмы кишечника (кишечные палочки, лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и др.), кроме экзополисахаридов, продуцируют высокоактивный фермент — лактазу, который расщепляет лактозу до моносахаридов — глюкозы и галактозы. Микробная биотрансформация поступающей с пищей лактозы осуществляется не только в толстой кишке, но и в верхних отделах пищеварительного тракта под влиянием молочной кислоты. Представители индигенной микрофлоры, в свою очередь, также продуцируют лактозу. Лактоза микробного происхождения помогает утилизировать повышенные концентрации поступающей с пищей лактозы [7].
У детей первого года жизни этот сложный механизм утилизации лактозы достаточно часто нарушается. В возрасте от 2 до 4 месяцев жизни у детей уровень лактазы в 4—8 раз ниже, чем у плода начиная с последнего триместра беременности и детей до 2 месяцев после рождения. Физиологический дефицит лактазы приводит к нарушению фермен-тирования лактозы, поступающей с грудным молоком и молочными смесями. Вследствие этого активируется рост условно-патогенной (бактерии рода протея, сульфитредуцирующие клостридии и др.) и патогенной (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии и др.) микрофлоры. Уменьшается количество бифи-до- и лактобактерий, участвующих в процессах
ПЕДИАТРИЯ
ПЕДИАТРИЯ
биотрансформации лактозы. Развиваются клинические признаки лактазной недостаточности.
РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПРОЦЕССАХ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ
После рождения ребенка степень утилизации углеводов может быть обусловлена особенностями становления иммунной системы в период ново-рожденности. в формировании местной иммунной системы кишечника новорожденного принимают участие лимфоциты грудного молока. Последние способны синтезировать иммуноглобулины, комплемент, интерфероны, которые в свою очередь влияют на колонизационную резистентность тонкой кишки. Доминирующее развитие бифидофло-ры в этом возрасте объясняется присутствием в женском молоке галактолигосахаридов (ГОС), обладающих бифидогенным действием.
Таким образом, особенности иммунитета в неонатальном периоде, с одной стороны, предохраняют новорожденного от нежелательных иммунопатологических реакций, с другой — незрелость барьерных функций способствует беспрепятственному заселению попадающей в пищеварительный тракт микробной флоры, что в свою очередь определяет особенности всасывания и расщепления углеводов. Так, в возрасте от 2 до 4 месяцев наблюдается практически полный катаболизм материнских АТ, свои собственные иммуноглобулины G (IgG) только начинают вырабатываться, секреторный IgA ребенок по-прежнему получает только с грудным молоком. В клеточном звене сохраняется преобладание выработки Т-супрессорных клеток.
В связи с этим характер вскармливания ребенка первого года жизни оказывает существенное воздействие на состав кишечной флоры. В кишечнике детей, находящихся на грудном вскармливании, доминируют бифидобактерии и присутствуют в небольших количествах энтеробактерии. Грудное молоко содержит вещества, которые прямо влияют на становление облигатной микрофлоры:
■ бифидус-фактор стимулирует рост Bifidobacterium bifidum;
■ лактоза способствует росту бактерий, способных ее расщеплять до моносахаров;
■ при ферментировании лактозы до уксусной кислоты в кишечнике повышается рН, стимулируется рост индигенной микрофлоры и подавляется колонизация многих патогенных организмов.
Перевод ребенка на искусственное вскармливание на значительный период отодвигает формирование собственной бифидофлоры кишечника. Его населяют бактероиды, клостридии и стрептококки.
Таким образом, процессы переваривания и всасывания углеводов у детей первого года жизни напрямую зависят от нескольких факторов:
■ уровня пищеварительных ферментов (лактазы, сахаразы, мальтазы и др.);
■ становления микробиоценоза кишечника;
■ особенностей иммунологического статуса.
Знание физиологических основ нарушений
процессов пищеварения и всасывания необходимо для подбора патогенетической терапии этих состояний.
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НАЗНАЧЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ
Супрессия Т-клеточного звена лимфоцитов, снижение выработки иммуноглобулинов, комплемента, интерферонов, недостаточность фагоцитоза диктуют необходимость включения неспецифических иммуномодуляторов в комплексную терапию непереносимости углеводов у детей. Дефицит выработки интерферонов указывает на то, что препаратом выбора в этих случаях могут быть препараты интерферона.
Интерфероны являются медиаторами иммунитета и относятся к семейству регуляторных цитоки-нов, стимулирующих фагоцитоз, активность естественных киллеров, усиливают экспрессию антигенов гистосовместимости 1-го и 2-го классов.
В клинической практике наиболее широко применяются интерфероны а, среди которых полученные генно-инженерным путем рекомбинантные интерфероны а2. У детей используют несколько препаратов интерферона а2: рекомбинантный
интерферон 2а; 2Р; 2с. В России зарегистрирован и разрешен для применения препарат Виферон® [1].
Виферон® представляет собой комплекс ре-комбинатного интерферона а2р в сочетании с препаратами антиоксидантного действия — а-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты.
Виферон® активизирует работу Т-хелперов. В результате такого взаимодействия Т-хелперы оказывают помощь В-лимфоцитам в продукции антител. Синергизм с ИЛ-2 обеспечивает Т-зависимую секрецию ^М, ^, ^Е, что определяет не только течение воспалительного процесса, но и выраженность реакций ГНТ и ГЗТ. Это делает Виферон® препаратом выбора при непереносимости углеводов, сопровождающихся атопическими реакциями.
Кроме того, Т-лимфоциты-хелперы с помощью активированной выработки Вифероном ИЛ-4 ингибируют синтез ^ В-лимфоцитами, и такая инги-биция не ограничена антигенами гистосовместимости и антигеннеспецифична. При назначении Виферона нет опасности сенсибилизации и развития анафилактических реакций.
Активация выработки ИЛ-8 способствует усилению хемотаксиса и тем самым регулирует воспалительные реакции. Учитывая, что индукторами выработки ИЛ-8 в организме являются липополисахари-ды бактерий, является патогенетически обоснованным применение Виферона при дефиците инди-генной микрофлоры кишечника.
Интерферон а (Виферон®) стимулирует только липооксигеназный путь метаболизма ара-хидоновой кислоты. В 2—3 раза повышает продукцию лейкотриена В4; лейкотриена С4 — подавляет; простагландина Е (ПГЕ) — не нарушает. Это позволяет рассматривать его в качестве перспективного средства для подавления анафилактических реакций.
Виферон® стимулирует синтез С1-ингибитора комплемента, что способствует развитию воспалительных реакций по альтернативному пути [1].
Антиоксиданты, и в первую очередь токоферола ацетат, влияют на различные звенья иммунного ответа: препятствуют бесферментному окислению ненасыщенных жирных кислот и тем самым тор-
ПЕДИАТРИЯ
ПЕДИАТРИЯ
мозят биосинтез ПГЕ, оказывают регулирующее влияние на процессы фагоцитоза, способны нейтрализовать повреждающее влияние свободных радикалов кислорода (рис. 1) [9].
Все вышеизложенное делает Виферон® препаратом выбора для коррекции микробиоценоза кишечника и иммунных нарушений у детей с непереносимостью углеводов.
Виферон® хорошо сочетается с другими иммуномодуляторами (иммуноглобулинами — иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП), про-тивомикробными средствами (бактериофаги),
энтеросорбентами (Лактусан, Смекта), пре- и пробиотиками. Назначается в свечах, два раза в сутки с интервалом в 12 часов.
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ
Учитывая, что основной симптомокомплекс интестинальных ферментопатий составляет диарея, вздутие и боль в животе, лечение их проводится назначением ЛС, направленных:
Рисунок 1. Терапевтические эффекты препарата Виферон®
Т-лимфоциты-хелперы с помощью активированной выработки При назначении
Вифероном ИЛ-4 ингибируют синтез 1дС В-лимфоцитами, и такая Виферона нет опасности
ингибиция не ограничена антигенами гистосовместимости и анти- сенсибилизации и развития
геннеспецифична анафилактических реакций
Учитывая, что индукторами выработки ИЛ-8 в орга-
Активация выработки ИЛ-8 Усиление хемотаксиса низме являются липополисахариды бактерий,
> > и регуляция воспалительных реакций > является патогенетически обоснованным применение Виферона при дефиците индигенной микрофлоры кишечника
Интерферон а стимулирует только липооксигеназный путь метабо- Это позволяет рассматривать
>- лизма арахидоновой кислоты. В 2-3 раза повышает продукцию лей- —> его в качестве перспективно-
котриена В4; лейкотриена С4 - подавляет; простагландина Е (ПГЕ) - го средства для подавления
не нарушает анафилактических реакций
Стимулирует синтез С1-ингибитора комплемента
Способствует развитию воспалительных реакций по альтернативному пути
Антиоксиданты, и в первую очередь токоферола ацетат, влияют на различные звенья иммунного ответа: препятствуют бесферментному окислению ненасыщенных жирных кислот и тем самым тормозят биосинтез ПГЕ, оказывают регулирующее влияние на процессы фагоцитоза, способны нейтрализовать повреждающее влияние свободных радикалов кислорода
■ на борьбу с обезвоживанием;
■ коррекцию дефицита ферментов;
■ нормализацию микроэкологии кишечника;
■ коррекцию иммунологических нарушений.
При коррекции обезвоживания у детей следует
избегать употребления гиперосмолярных растворов (газированные напитки, фруктовые соки). Необходим прием негазированной минеральной воды и специальных регидратационных растворов с низкой осмолярностью (с 311 до 224 ммоль/л).
Выбор ферментных препаратов (ФП) зависит от причины, вызвавшей диарею. При ферментопа-тиях, обусловленных изменениями в СО тонкой кишки: лактазной недостаточностью, непереносимостью сахарозы, глюкозы и галактозы, сопровождающихся нарушением расщепления лактозы и неполным расщеплением жиров, назначаются ферменты поджелудочной железы (Креон) и препараты, расщепляющие лактозу (Лактаза Бэби и др.) [6].
В настоящее время накоплен обширный опыт коррекции микробиоценоза кишечника у детей с непереносимостью углеводов, которая включает в себя назначение ЛС, влияющих на разные звенья этиопатогенеза дисбиозов. Назначаются ЛС, содержащие живые штаммы индигенной микрофлоры кишечника, — пробиотики и ЛС, стимулирующие рост индигенной микрофлоры кишечника без усиления роста и размножения токсигенпродуцирую-щих клостридий, токсигенных штаммов кишечной палочки и бактероидов, — пребиотики, иммуномодуляторы.
Наиболее частой непереносимостью углеводов у детей раннего возраста является дефицит лактазы (лактазная недостаточность — ЛН). Она сопровождается диареей, метеоризмом, болью и урчанием в животе. Стул частый, жидкий, пенистый, с кислым запахом. Характерна взаимосвязь появления симптомов с употреблением грудного молока и молочных продуктов. Выявляется при определении повышенной экскреции углеводов, в частности, лактозы с калом методом тонкослойной хроматографии и при проведении нагрузочного теста с лактозой. Улучшение наступает при уменьшении поступления с пищей лактозы [7].
Лактазная недостаточность, сопровождающаяся избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (ИБРТК), нуждается в коррекции микробиоценоза кишечника. Микробный пейзаж в этих случаях обычно представлен наличием в фекалиях условно-патогенных бактерий, обусловленных в большинстве случаев ростом гемолитической кишечной палочки, клостридий, увеличением тран-зиторной микрофлоры Staphyllococcus aureus на фоне угнетения роста лакто- и бифидобактерий. Лечение, как правило, начинается с заместительной терапии пробиотиками [7, 8].
Согласно проведенным нами исследованиям более чем на 500 больных с лактазной недостаточностью было выявлено, что более эффективной схемой коррекции МЭК при ИБРТК является назначение на первом этапе бактериофагов в сочетании с иммуномодуляторами КИП и Вифероном. Патогенетическим обоснованием такого подхода к коррекции МЭК при непереносимости углеводов является то, что при ИБРТК происходит защелачи-вание тонкой кишки. Это оптимальная среда для активной работы бактериофагов. КИП и Виферон® являются синергистами последних. Ферменты, улучшающие расщепление лактозы (Лактаза Бэби), способствуют расщеплению необходимого количества экзогенной лактозы. На втором этапе подключаются заместительная терапия пробиотиками, содержащими споровые анаэробы (Споробактерин, Бактиспорин и др.), лактобактерии (Ацилак, Аципол, Линекс и др). Завершают лечение назначением пребиотиков, представленных низкомолекулярными углеводами: фруктозоолигосахаридов (Инулин); галактоолигосахаридов (Лактулоза, Лактиол), Хилак форте.
Сравнительные исследования в трех группах детей с непереносимостью лактозы, сопровождающейся в иммунограмме снижением Т-хелперов, ЕК, повышением активности Т-супрессоров, снижением выработки ИФН-а, проведены по следующим схемам:
■ 1-я группа, получающая симптоматическую терапию ферментами и пробиотиками;
■ 2-я группа: 1-й этап — бактериофаги + КИП, 2-й этап — пробиотики + ферменты;
ПЕДИАТРИЯ
ПЕДИАТРИЯ
■ 3-я группа: 1-й этап — бактериофаги + Вифе-рон® + КИП, 2-й этап — пробиотики + пребиоти-ки + ферменты.
Исследования показали, что только у детей 3-й группы удалось нивелировать клиническую картину и нормализовать нарушения МЭК по окончании лечения.
Обращало на себя внимание то, что включение Виферона в комплексную терапию лактазной недостаточности способствовало в течение 3 дней исчезновению атопических реакций, метеоризма и кишечных колик. В течение 7 дней нормализовался стул, тогда как у детей 1-й группы диспепсические явления исчезали к концу 2-й недели, у детей 2-й группы — к концу 10 суток, стул нормализовался через 10—7 дней соответственно. При этом было отмечено, что, казалось бы, достаточно успешная терапия у детей 1—2-й групп сопровождалась возвращением клинических симптомов непереносимости углеводов у детей 1-й группы через 1 неделю, 2-й группы — через 2 недели после окончания лечения. Восстановление показателей иммунного статуса в виде нормализации Т-лимфоцитов и ИФН-а отмечалось только у детей 3-й группы к
концу лечения. Комплексное лечение непереносимости углеводов представлено на рисунке 2.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, основной симптомокомплекс непереносимости углеводов составляет диарея, вздутие и боль в животе. Все эти изменения в той или иной степени сопровождаются структурными изменениями эпителиоцитов тонкой кишки, дефицитом интестинальных ферментов (лактазы, маль-тазы, сахаразы, глюкоамилазы и др.) и явлениями дегидратации, изменениями МЭК, иммунодефицит-ными состояниями. В связи с этим лечение непереносимости углеводов должно включать борьбу с обезвоживанием, назначение заместительной терапии ФП, коррекцию МЭК, иммуномодулирующую терапию. Патогенетически обоснованным является назначение Виферона, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным и антигиста-минным действиями. Такая лечебная тактика позволяет достичь в короткие сроки максимального терапевтического эффекта при интестинальных ферментопатиях у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабаянц А.А., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопр. вирус. 1: 83—84, 1986.
2. Брин В.В. Физиология человека в схемах и таблицах // Ростов-на-Дону. 1999.
С. 346.
3. Волков А.И., Варначева Л.Н., Сазанова Н.Е., Дорофейчук В.Г. и др. Синдром хронической диареи у детей раннего возраста, дифференциальная диагностика, лечение, профилактика // Пособие для врачей. Н. Новгород, М., 1999. С. 31.
4. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Диареи у детей // Библиотека практического врача. М.: Дрофа. 2001. С. 160.
5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи. М.: Геотар медицина. 2000. С. 135.
6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения // Руководство для врачей. М., 2004. С. 80.
7. Мухина Ю.Г., Шумилов П.В., Дубровская М.И., Чубарова М.И., Корнева Т.И.. Кургашева Е.К. Современные подходы к диагностике и терапии дисахаридазной недостаточности у детей // Педиатрия. №9. Т.4. 2006. С. 12—16.
8. Мухина Ю.Г., Чубарова М.И., Гераськина В.П. Современные аспекты проблемы лактазной недостаточности у детей раннего возраста // Вопросы детской диетологии. 2003. №1. Т.1. С. 50—56.
9. Himmler A., Hauptmann R. et al. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene. J. Interferon Res, 1987: 7, p. 173—178.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
ПЕДИАТРИЯ
