CC BY
9Интерфероны I типа, потребность в глюкокортикоидах и сопутствующие заболевания у больных системной
красной волчанкой
Шерзод Бахадирович Мурадов Давлатшох Усманович Нумонов Самаркандский государственный медицинский университет
Аннотация: Сопутствующие заболевания являются одним из факторов, существенно снижающих продолжительность и качество жизни больных системной красной волчанкой (СКВ). Интерферон (ИФН) - молекула, изменение концентрации которой способствует развитию активных клинических проявлений СКВ и увеличивает риск развития и тяжесть сопутствующих заболеваний. Участие IFN-a в развитии сопутствующих заболеваний может различаться у взрослых пациентов с СКВ, впервые выявленных в детстве и во взрослом возрасте, и требует уточнения. В неинтервенционное исследование были включены пациенты с СКВ, не получавшие генетически модифицированные биологические препараты (n=71) (критерии SLICC (2012) / EULAR (2019)): 43 (60%) больных СКВ моложе 18 лет Группа взрослых с СКВ (jSLE) Двадцать- были включены восемь (40%) пациентов с СКВ с началом в возрасте 18 лет и старше. Активность заболевания оценивали в ходе исследования путем расчета индекса SLEDAI-2K. Уровни IFN-a в сыворотке определяли иммуноферментным анализом. Коморбидность оценивалась с использованием индекса коморбидности Charlson и CIRS-G.
Ключевые слова: системная красная волчанка, интерферон, анифролумаб, глюкокортикостероиды, коморбидность
Type I interferons, need for glucocorticoids and comorbidities in patients with systemic lupus erythematosus
Sherzod Baxadirovich Muradov Davlatshox Usmanovich Numonov Samarkand State Medical University
Abstract: Concomitant diseases are one of the factors that significantly reduce the duration and quality of life of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Interferon (IFN) is a molecule whose concentration changes contribute to the development of active clinical manifestations of SLE and increase the risk of
development and severity of concomitant diseases. The involvement of IFN-a in the development of comorbidities may differ between adult SLE patients first diagnosed in childhood and adulthood and needs to be clarified. The non-interventional study included SLE patients who did not receive genetically modified biologies (n=71) (SLICC (2012) / EULAR (2019) criteria): 43 (60%) SLE patients under 18 years old SLE adult group (jSLE) Twenty-eight (40%) SLE patients with onset aged 18 years or older were included. Disease activity was assessed during the study by calculating the SLEDAI-2K index. Serum IFN-a levels were determined by enzyme immunoassay. Comorbidity was assessed using the Charlson Comorbidity Index and CIRS-G.
Keywords: systemic lupus erythematosus, interferon, anifrolumab, glucocorticosteroids, comorbidity
Введение
Системная красная волчанка (СКВ) - термин, используемый для описания аутоиммунных заболеваний с неизвестной этиологией, заметной клинической гетерогенностью и поражением органов, которое может накапливаться с течением времени и приводить к дополнительному поражению органов и тканей, а также к возникновению сопутствующих заболеваний. Интерфероны (ИФН) I типа (ИФН-a, ИФН-Р) играют существенную роль в патогенезе СКВ на данный момент, несмотря на появление новых случаев выявления заболевания и выявление существующих случаев выявления.
По данным исследований, патогенез СКВ характеризуется наследственно высоким уровнем ИФН-a. IFN-a также является маркером тяжелой СКВ с поражением жизненно важных органов. По данным MG Tektonidou и соавт., которые изучали выживаемость пациентов с ювенильной и взрослой СКВ, выживаемость пациентов увеличилась с 1950 по 1990 год. Это подтверждается антинуклеарными антителами против SSA и против SSB. Несмотря на разработку новых подходов к диагностике и лечению СКВ. Чтобы лечить СКВ, ищите новые методы лечения, направленные на вмешательство в процесс заболевания, вызванный интерфероном.
Поскольку ранее было обнаружено, что при первом проявлении заболевания до 18 лет уровень ИФН не повышался, а эффективность антиинтерфероновой терапии была ниже, важно было оценить решающую роль ИФН- в выявлении коморбидных источников. в том числе с разновозрастным дебютом. Профиль пациентов, которые будут иметь наибольшее значение при блокаде IFN, можно лучше понять, исследуя роль IFN при различных типах СКВ.
Цель исследования: проанализировать взаимосвязь между уровнем ИФН-a и потребностью в глюкокортикоидах (ГКС) и частотой сопутствующей патологии у взрослых пациентов с разным возрастом дебюта СКВ.
Материал и методы
В неинтервенционном исследовании приняли участие 71 пациент, находившийся на лечении в городской больнице № 1 г. Самарканд. Критериями включения в исследование являлись подтвержденный диагноз СКВ, соответствующий критериям SLICC (2012)/EULAR (2019), а также согласие пациента на участие в исследовании.
Из исследования исключали пациентов, у которых клинический или лабораторный профиль мог быть изменен наличием сопутствующих заболеваний или лечением этих заболеваний (инфекции, опухоли, препараты интерферона и др.
В соответствии с возрастом, в котором впервые появились клинические проявления СКВ, больные были разделены на две группы: ювенильная СКВ, от которой пострадали 43 (60%) от общего числа больных, и взрослая СКВ, от которой пострадали 28 (40%) всего пациентов.
Вычисляя индекс SLEDAI-2K, активность заболевания определяли на момент обследования. Тяжесть и результаты СКВ оценивались с использованием индекса повреждения SLICC/DI (SDI).
Мы использовали индексы сопутствующих заболеваний Charlson и CIRS-G для измерения сопутствующих заболеваний.
Для сбора информации о сопутствующих заболеваниях использовались истории болезни и данные обследования городской больницы №1 в Самарканде.
Для измерения уровня IFN- a в сыворотке использовали иммуноферментный анализ, выполненный на аппарате Hitachi с реагентами Biotech в соответствии с методикой, рекомендованной производителем. Чувствительность метода определяла не менее 20 пг/мл.
Статистический анализ проводили с использованием пакета программ Statistica 12.0 (StatSoft Inc, США). Характер распределения данных оценивали с помощью графического метода и теста Шапиро-Уилка. Показатели, соответствующие нормальному распределению, представляли как среднее ± стандартное отклонение (M ± SD). Для сравнения показателей использовали критерий %2 и критерий Фишера. Силу корреляции оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (r). Различия и взаимосвязи считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
В таблице 1 перечислены демографические данные участников исследования.
Пациенты с юСКВ и сСКВ имеют естественные отличия друг от друга. Напротив, среди пациентов с ремиссией и низким уровнем активности СКВ было больше лиц, у которых дебют заболевания произошел после 18 лет, и больше
пациентов с индексом активности SLEDAI-2K >5 Индекс повреждения ИСД достоверно не различался у пациентов с разным дебютом СКВ (р>0,05), но была выявлена сильная корреляция между уровнем ИФН- а индексом повреждения ИСД (1=0,39, р<0,05).
Таблица 1. Демографические данные, индексы активности и повреждения у пациентов с юСКВ и вСКВ Table 1. Demographic data, activity and damage indices in patients with jSLE and aSLE
Показатель Indicator Все пациенты All patients (n=71) Пациенты с юСКВ Patients Wim JSLE (n=43) Пациенты с вСКВ Patients with aSLE (n=28) р-крнтерий для различий нСКВи вСКВ p-value for JSLE and aSLE differences
Женщты / Women, п (':□) 65(92) 39 (90) 26 [«] 0.9«
Возраст,годы/ Age, years, M+SD 34,1 ±8,63 31,09±8,57 3B,B9±6,11 0,0001
Длительность заьолеватя, годы Duration of the disease, years, M±SD i,15±6,65 7,02±7,18 4.82+5.62 3=0,05
SLEDAJ-2K, y.e./ SLEDAI-2K, score, M±SD 4,81±3,5B 5.58±3,66 3,64±3,35 O.C1
Число лиц t низкой активностью СКВ (SLEDA12K 0-4 уд.) / N и m her of persons wit h low SLE activity 5LEDAI-2K 0-4 scores), n (%) за(53) 17(45) 21 (55) 0,037
Число лиц с умеретой или высокой актнзностью СКВ ^SLEDAI-iK 5-19 ул.) / Number of persons with moderate SLE activity SLEDAI-2K 5-19 scores), n (%) 33(47) 26 (79) 7(21) 0,004
Индекс повреждения SDL ул. Sllccdamage index (SDI) score, MiSD 1.4±1Д7 1,4S±1,4D 1,2fl±1,05 3=0,05
Ранее мы обнаружили, что пациенты с ВСКЛК, никогда не получавшие Н1КЫ-а, имели более высокие уровни Ш^а в сыворотке крови, чем пациенты с АОЛК, что подтвердилось в данном исследовании (р=0,0009) [9]. Пациентам с ВСКЛК с активной SLE требовались более высокие дозы ГКС, чем пациентам с USS (15,19 ± 8,24 мг/день и 25,7 ± 11,33 мг/день, соответственно, р=0,04), но независимо от активности заболевания средняя доза ГКС существенно не отличалась между пациентами с различными презентациями SLE (табл. 2).
Таблица 2. Уровень ИФН а и дозы ГКС у пациентов с СКВ в зависимости от возраста дебюта и активности заболевания (M±SD)
Table 2.1 FN-a levels and С С doses in SLE patients depending on the age of onset and disease activity (M±SD)
Показатель Indicator Пациенты с юСКВ Patients wrtth JSLE (n=43) Пациенты с вСKB Patients with aSLE (n=28) P
VpoBeH> cbiiopoioHHoro H®H-a,nr/Mn 1 Serum IFN-a level, pg/ml 7,9B±8,05 16,19±16,41 0.0009
CpenwiH noia l"KC b npesHHionoHotoM SKBwaneHie, hi Mean GO doss In prednisone equivalent nig b ne6»Te 3a6oneBaH»i! at disease onset b ivouecce neiems / during treatment y nauHCHTOb c yuepeHHoi) h m>icoiloh aKiHBHOciuo in patients with moderate and high activity (SLEDA1 -2K*5) 48.85+30.25 12,2±7,91 15,19±8,24 3£!,39+25,20 13,83±9,58 25,7±11,33 0,11 0,65 0,04
В таблице 3 представлены индексы коморбидности ОДагЬоп и СШЗ^, которые были статистически значимо выше у пациентов с ВСКВ, чем у пациентов с УСКВ (р=0,017 и р=0,036, соответственно). Примечательно также, что индекс осложнений СШЗ^ прямо коррелировал с дозой ГКС, принимаемой в начале заболевания у пациентов с ВСКВ (г=0,44, р<0,05). Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки чаще встречались у пациентов с ВСКЛК, чем у
пациентов без ВСКЛК (14 и 0% соответственно, р=0,021), а у 27% женщин в той же когорте наблюдались ЯБЖ (р=0,005) (см. табл. 3). Не было разницы в частоте лечения циклофосфамидом между пациентами с ВСКЛ и без ВСКЛ (46% и 44% соответственно, р=0,8). Пациенты с ВСКЛ и без ВСКЛ существенно не отличались по частоте ЦП, но пациенты с ВСКЛ коррелировали с индексом коморбидности СШБ^ (г=0 .50, р<0.05).
Таблица 3. Индексы коморбидности и структура коморбидных заболевании у пациентов с разным дебютом СКВ Table 3. Comorbidity indices and structure of oomorbid diseases in patients with SLE onset at different ages
Показатель Indicator Пациенты с юСК В Patients wktti JSLE (n=43) Пациенты с вСКВ Patients with aSLE (П=28> Р
Индекс Чарпсон, баллы / Chart son comorbidity index, scores, M±SD 1 .бшэе 1,S9l1,03 0,017"
Индекс CIRS-G, Ьаты t CIRS-Q. scores. M+SD 5.14+1.73 6,46±2,Е6 0,016"
Сопутствующие заболевания /GomorbId diseases, n (ft)
XCHI-III ФК/HF.FCI-III 0 1 (3.5) 0,39"
Артериальная тнпертеизня / Arterial hypa rtars Ion 9(21) 6(21} 1,0"
OHMK/ACVA г (5) 0 0,51"
NhrpeHb / Migraine 6(14) 6(21} 0,52*"
Бронхиальная астма I Asthma 0 1 (3,5) 0,39*"
Тромбозы »анамнезе/Thrombosesin medical history 3(7) 2(7) 1,0"
Анемия 1 Anemia 15 (35) 10(35) 1,0"
Сахарны н диабет / D lab etas m el 1 it us г (5) 1 (3,5) 1,0"
Ожирение iUvTbSO кг/и V Obesity (BMI hg.'mEi 4(9) 4(14) 0,7"
Плоти iieoi /Hypothyroidism 6(14) 5(17,5) 0,74"
Хротческнй пиелонефрит' Chronic pyalonephrlUs 1(2) 1 (3.5) 1,0"
Мочеканетая болезнь 1 Urol It hl as Is 1(2) 0 1,0*"
ХБП C1-C4 стадия / CRD. C1-C4 stage 10(23) S (23) 0,7S""
Хротческнй гастрит /Chronic gastrltls 4(9) 1 (3.5) 0,64""
Язвенная болезнь желудка / двенадцатиперстной кишки Peptic (stomach/duodenal) ulcer 0 4(14) 0,021"
ЖНЙБ/NARD 3(7) 2(7) 1,0"
НПЩ/MD 1/ЗВ (2) 7/26(27) 0,005*"
Примечание. Анализ выполнен с аджастменгом по возрасту. ХСН— хроническия сердечная недостаточность, ФК—функциональный класс, ОНМК — острое нарушение иозгового кровообращении, ХБП—хроническая болеянь почек. ЖНАБ—жировая неалкоголкнад Яолелнь пенени. НМЦ— нарушение менструального цькла, * — исключены пациенты а постменопаузе. * — использован критерий y?t "— использован тощыйхригермй Фишера.
Hole. The analysts is made with age adjustment HF — heart failure, FC — functional cfass, ACVA — acute cerebro vascular accident, CRD — chronic renal disease. NAFLD — nonalcoholic fatty aver disease. MD — menstrua) disorders.' — menopausal patients are excluded.' —x* crierion is used. " — Fischer's exact test is used.
Обсуждение
В 1969 г. были опубликованы первые гипотезы относительно потенциальной роли IFN- а в патогенезе СКВ.
Было продемонстрировано, что введение мышам ИФН повышало их способность вырабатывать аутоантитела, в том числе антитела к ДНК.
Работа М. Петри и соавт. демонстрирует корреляцию между экспрессией гена IFN и количеством антител к ДНК. По данным нашего исследования, повышение экспрессии гена IFN у больных СКВ достоверно коррелировало с
иммунологическим феноменом, приводящим к повышению уровня ДНК-антител и агрессивному течению заболевания.
Мы впервые продемонстрировали, что люди юСКВ, у которых она впервые развилась во взрослом возрасте, имеют более высокие уровни IFN- а, чем люди с juSLE, и другую потребность в терапии глюкокортикоидами, особенно в назначении высоких доз кортикостероидов людям, которые не получают лечение с помощью генетически модифицированные препараты.
Наши результаты согласуются с результатами исследования TULIP, которые продемонстрировали, что анифролумаб более эффективно снижал активность IFN-активности при СКВ, чем при сСКВ.
Кроме того, пациентам с юСКВ в начале заболевания назначали более высокие дозы кортикостероидов, что указывает на то, что интерфероновый механизм развития СКВ присутствует при юСКВ и вСКВ в разной степени.
Коморбидный профиль взрослых пациентов, заболевших до и после 18 лет , различен, что и определяет разную активность СКВ с разным возрастным дебютом.
В результате установлено, что коморбидность выше у больных с вСКВ, в структуре заболеваний преобладают язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), НМК у женщин.
Следовательно, мы связываем эти результаты с более высокой стероидной нагрузкой в этой когорте пациентов.
Интерфероновое звено у взрослых больных при такой нагрузке активируется в большей степени.
Поскольку в литературе отсутствуют сведения о прямом влиянии ИФН на женские гормональные нарушения и желудочно-кишечные расстройства, можно предположить, что эти состояния связаны с кортикостероидной терапией, при которой используются высокие дозы препарата.
Несмотря на противоречивую связь между уровнем IFN-а и активностью СКВ, которая была показана в многочисленных исследованиях, в том числе в исследовании H. Авторами являются Enocsson и другие. , показавшие обратную зависимость между активностью заболевания и уровнем ИФН-а, а также в наших более ранних исследованиях, мы считаем, что уровень ИФН-а определяет активное течение заболевания у больных с вСКВ что обусловливает необходимость назначения высоких доз кортикостероидов, увеличивая общее бремя сопутствующих заболеваний и возникновение специфических сопутствующих заболеваний в этой популяции. Пациенты, у которых развивается СКВ после 18 лет , с большей вероятностью нуждаются в лечении ингибитором IFN, поскольку у них высокий уровень IFN- и высокая потребность
в кортикостероидах. Об этом свидетельствуют результаты исследований по применению анифролумаба при лечении резистентных форм СКВ.
К ограничениям исследования относятся отсутствие данных об уровне ИФН у больных СКВ в момент дебюта заболевания (в его безмедикаментозной фазе), экспрессии генов, ответственных за продукцию ИФН, и данных проспективного наблюдения за пациентами с анализ выявленных взаимосвязей во времени. В результате эта работа будет продолжена: будет исследована экспрессия генов, продуцирующих ИФН (также известная как «интерфероновая сигнатура»), и будет продолжено проспективное наблюдение за пациентами.
Выводы
1. По сравнению со взрослыми пациентами, у которых СКВ развивается в возрасте до 18 лет, у тех, у кого заболевание развивается после этого возраста, наблюдается более высокий уровень IFN-а, большая потребность в кортикостероидах во время лечения, более высокие индексы коморбидности Charlson и CIRS-G и более высокая частота язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и НМК.
2. Использование антиинтерфероновых препаратов для снижения уровня IFN представляется многообещающей стратегией лечения стероидной зависимости и сопутствующих заболеваний.
Использованная литература
1. Клиническая ревматология. Руководство для врачей. Под ред. Мазурова В.И. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Е-ното; 2021. [Clinical rheumatology. Guide for doctors. Mazurov V.I., ed. 3rd ed., revised. M.: E-noto; 2021 (in Russ.)].
2. Kuo C.F., Chou I.J., Rees F. et al. Temporal relationships between systemic lupus erythematosus and comorbidities. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):840-848. DOI: 10.1093/rheumatology/key335.
3. Bengtsson A.A., Sturfelt G., Truedsson L. et al. Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies. Lupus. 2000;9(9):664-671. DOI: 10.1191/096120300674499064.
4. Niewold T.B., Hua J., Lehman T.J. et al. High serum IFN-alpha activity is a heritable risk factor for systemic lupus erythematosus. Genes Immun. 2007;8(6):492-502. DOI: 10.1038/sj.gene.6364408.
5. Baechler E.C., Batliwalla F.M., Karypis G. et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(5):2610-2615. DOI: 10.1073/pnas.0337679100.
6. Oke V., Gunnarsson I., Dorschner J. et al. High levels of circulating interferons type I, type II and type III associate with distinct clinical features of active systemic
lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):107. DOI: 10.1186/s13075-019-1878-y.
7. Tektonidou M.G., Lewandowski L.B., Hu J. et al. Survival in adults and children with systemic lupus erythematosus: a systematic review and Bayesian metaanalysis of studies from 1950 to 2016. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2009-2016. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211663. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2018;77(3):472.
8. Morand E.F., Furie R., Tanaka Y. et al.; TULIP-2 Trial Investigators. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020;382(3):211-221. DOI: 10.1056/NEJMoa1912196.
9. Алиев Д.Б., Гайдукова И.З. Интерферон-а и особенности системной красной волчанки у пациентов с ювенильным и взрослым началом заболевания. РМЖ. 2022;6:3-6. [Aliyev D.B., Gaydukova I.Z. Interferon-а and patterns of systemic lupus erythematosus in patients with juvenile and adult disease onset. RMJ. 2022;6:3-6 (in Russ.)].
10. Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002;29(2):288-291. PMID: 11838846.
11. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., McKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373-383. DOI: 10.1016/0021-9681(87)90171-8.
12. Miller M.D., Paradis C.F., Houck P.R. et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41(3):237-248. DOI: 10.1016/0165-1781(92)90005-n.
13. Steinberg A.D., Baron S., Talal N. The pathogenesis of autoimmunity in New Zealand mice, I. Induction of antinucleic acid antibodies by polyinosinic-polycytidylic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1969;63(4): 1102-1107. DOI: 10.1073/pnas.63.4.1102.
14. Petri M., Fu W., Ranger A. et al. Association between changes in gene signatures expression and disease activity among patients with systemic lupus erythematosus. BMC Med Genomics. 2019;12(1):4. DOI: 10.1186/s12920-018-0468-1.
15. Vital E.M., Merrill J.T., Morand E.F. et al. Anifrolumab efficacy and safety by type I interferon gene signature and clinical subgroups in patients with SLE: post hoc analysis of pooled data from two phase III trials. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):951-961. DOI: 10.113 6/annrheumdis-2021-221425.
16. Fayed A., El Menyawi M.M., Ghanema M. et al. Measurement of serum interferon alpha in Egyptian patients with systemic lupus erythematosus and evaluation of its effect on disease activity: a case-control study. Reumatismo. 2020;72(3):145-153. DOI: 10.4081/reumatismo.2020.1308.
17. Enocsson H., Wettero J., Eloranta M.L. et al. Comparison of Surrogate Markers of the Type I Interferon Response and Their Ability to Mirror Disease Activity in Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021;12:688753. DOI: 10.3389/fimmu.2021.688753.
18. Лейнеман Я.А., Бессалова А.Ю., Алиев Д.Б. и др. Опыт применения ингибитора интерферона I типа при системной красной волчанке. Современная ревматология. 2022;16(4):69-73. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-4-69-73. [Leineman Ya.A., Bessalova A.Yu., Aliev D.B. et al. Experience with type I interferon inhibitor in systemic lupus erythematosus. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2022;16(4):69-73 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1996-70122022-4-69-73.
19. Ermasova S.A., Sokolov I.M., Shvarts Yu.G. Symptomatic hypotensive episodes in patients with hypertension. Relationship with blood pressure self-monitoring parameters. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(2S):4440. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4440
20. Почерников, Д. Г., Постовойтенко, Н. Т., Гетьман, В. В., & Галкина, И. С. (2020). Диагностическая значимость выявления Lactobacillus spp. в эякуляте. Вестник Российского государственного медицинского университета, (3), 42-48.
