CC BY
20
УДК 615.281.8
Маслянко Р.П., д.б.н., професор, Божик Л.Я., к.вет.н., асистент,
Шекель В.Ф., к.вет.н., в.о. доцента, Флюнт Р.Б., к.вет.н., доцент,
Рапа O.I., acnipaHT ©
Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет ветеринарногмедицини та бютехнологт iмет С.З.Гжицъкого
СИСТЕМА 1НТЕРФЕРОНУ I II РОЛЬ В 1МУН1ТЕТ1
Висвтлено ¡сторичний i сучасний огляд даних про ттерферон, як систему захисних фактор1в людини i тварин, його характеристику та мехатзми ттерфероногенезу. Охарактеризовано протшнфекцшт, гмуномодулювалът антипрол1феративт ефекти ттерферону.
Ключое1 слова: ттерферон, iмуттет, модулящя, ттерфероногенез
Гуманна та ветеринарна медицина знае немало випадюв, коли детальному вивченню певного явища чи об'екту передувало втшення його в практику.
Наглядним прикладом може служити наукова розробка гешальним Пастером у 1885 рощ антираб1чно! вакцини та И усшшне впровадження в той перюд, коли про Bipycn, як окремий вид вщмшний вщ шших вщомих MÍKpoopraHÍ3MÍB, що викликають заразш хвороби, híhoto не знали.
Вперше штерференцш BipyciB було вщкрито вже на початку становления в1русологи як науки у 20-30-х роках минул ого стол1ття, коли почалася штенсивна розробка cnoco6ÍB видшення, культивування та щентифжаци BipyciB i створення експериментальних моделей вАрусних шфекцш.
На той час суть штерференци уявлялася як неможливкть репродукци BipyciB в систем!, в якш попередньо вщбувалась репродукщя шшого Bipycy.
Нам не вдалося точно встановити, кому саме належить авторство термшу "штерференщя". Мабуть, вперше це слово походить вщ перекладу поняття латинського префжсу inter - пом1ж та ferens - той, що несе або ferio -б'ю, вражаю. KpiM того, вважаеться, що bíh був запозичений з ф1зики - за аналопею з штерференщею хвиль. Взагал1 з англшсько! interferense - це втручання, перешкода.
Тим не менше, проанал1зован1 результата вивчення штерференци за попередш десятки роюв дозволили Айзексу i Лшденману (Isuacs A., Lindenman J., 1957) встановити, що кл1тини, шфжоваш BipycoM грипу, починають виробляти бшок, який заважае репродукци BipyciB. Було вАдмАчено, що цей бшок в1др1зняеться специф1чшстю - д1е лише в межах одного виду або в культурах кл1тин одного видового походження та мае широкий спектр np0THBÍpycH0i дп. Невдовз1 були встановлеш ochobhí характеристики
© Маслянко Р.П., Божик Л.Я., Шекель В.Ф., Флюнт Р.Б., Рапа O.I., 2012
93
штерферуючих бшюв, яю отримали назву штерферони (1ФН) [28,16,17], а також вщпрацьовано методи !х одержання, очистки та концентрацп [6,7,12]. Виявилось, що 1ФН вщзначаеться високою бюлопчною актившстю. Вщразу виникла щея його широкого застосування для лжування та профшактики в1русних I не тшьки в1русних хвороб. Це дозволило вже у 70-х роках минулого стол1ття застосувати лейкоцитарний 1ФН людини як против1русний препарат. Шзтше його застосували у ветеринарнш практищ [26,32]. Наприкшщ минулого стол1ття було налагоджено виробництво 1ФНу на основ! метод1в "генно! шженер11", де продуцентом 1ФНу виступали не лейкоцитарш культури, а бактери або др1ждж1
Тип продукуючого 1ФН залежить вщ юлтин господаря, а не вщ в1русу. Для синтезу 1ФН необхщно утворення ДНК-залежно! РНК, яка завершуеться протягом 2-4 год. теля введения в культуру тканин в1русу, живого або шактивованого ультрафюлетовим опромшенням. Синтез 1ФН вщбуваеться з1 швидюстю до 40 год. теля заражения, вщтак швидккть його репродукцп знижуеться; синтез вже не можна рестимулювати додатковим введениям шдуктора штерфероноутворення у зв'язку з виснаженням первинного стимулу. Утворення 1ФНу пригшчуеться д1ею Х-прометв, температури, ультразвуку.
1ФН утворюеться при введенш будь-якого в1русу, а також пригшчуе розвиток будь-якого в1русу. В1руси РНК-залежш викликають продукцш 1ФНу кл1тинами ратше та в бшьших кшькостях, тж ДНК-залежш в1руси; остант й бшьш чутлив1 до 1ФНу.
Стутнь нагромадження 1ФНу у заражених кл1тинах залежить вщ температури розвитку в1русу-шдикатора, перюду реплжаци його нуклешово! кислоти, штенсивност1 заражения, виду тканин I 1х ф1зюлопчного стану. Чим вища температура, тим менше вш продукуе 1ФН I менш чутливий до нього. Очевидно, вЫ соматичш кл1тини здатт продукувати 1ФН, проте найбшьш активними е тканина селезшки та лейкоцити. 1ФН можна розглядати як важливий против1русний антибютик широкого спектра дп.
В даний час питания про мехатзми 1ФНу I тим бшьше, шшдацп штерфероногенезу залишаеться вщкритим. У загальних рисах було зрозумшо, що 1ФН якимось чином пригшчують трансляцш в1русних бшюв на р1вт транскрипци. Слщ пщкреслити, що дос1 залишаеться неоднозначшеть м1ж розумшням бюлопчно! сут1 штерфероногенезу та застосування 1ФН-терапп, що не сприяе рацюнальному використанню цих високоактивних препарат1в I тому мета ще! роботи - висв1тлення сучасних уявлень про штерфероногенез та мехатзм 1ФНу.
Перш за все слщ вщм1тити, що природа гомеостазу людини I тварин полягае у збереженш бюлопчно! постшност1 протягом життя. Першою системою гомеостазу в процеЫ еволюци став генетичний код, який започаткував бюлопчну еру на нашш планетг Однак, коли у прокарют1в геном досяг розм1ру 10,6 КДа, його величина стала на завад1 правильное^ зчитування матричного синтезу ДНК, якщо врахувати, що помилки вщбуваються 1 раз на 10 КДа нуклеотидного ланцюга ДНК. У еукарюив геном вирк до 10,9 КДа, в
94
результат! створилась роздшена, але взаемозалежна система - ядро (хромосоми) - рибосоми. Лопчно ирииускати, що складна система контролю за синтезом матричних ДНК не розвинулася для кл1тинних РНК, розм1р яких не иеревищуе 10,4 КДа, тобто критично! довжини, коли помилки зчитування незворотш. Матричний синтез дозволив виршити проблему спадковост! \ в той же час не припинив дорогу мутащям як головному фактору еволюци. Попри шш! мутагенш (еволюцшш) фактори, наприклад, симбюз, х!м!чш та рад1ацшш впливи - чшьне мкце, як це показали дослщження останшх десятил1ть, безперечно належить в1русам як найбшьш ушверсальному засобу перенесения та ампл1ф1каци гешв в шший геном. Адже у бактерш геном майже на 30 вщсотюв складаеться ¿з моза!ки гешв в1русного походження, а у хребетних вважаеться, що майже половина геному - це гени в1русного походження та модифжоваш гетерогенш гени. У вищих хребетних тварин (ссавщв) процес еволюцп за сво1ми результатами виявився найусшшшшим, що, в свою чергу, вимагало створення досконалих систем гомеостазу, чого не спостер1галось у безхребетних тварин.
Очевидно, найяскравшим \ до певно! м1ри вивченим феноменом е ¿мунна система (1С). Оскшьки мутаци гешв реал1зуються змшою кодованих ними бшюв, то й функщею ¿мунно! системи е пщтримання бшкового та кл1тинного гомеостазу. Не дивно, що вивчення патогенезу шфекцшних хвороб I стшкост! до них теля перенесения шфекци чи активно! ¿муностимуляци стали вщправним пунктом I нар1жним каменем у вивченш системи ¿муштету, адже патогенш мжрооргашзми обов'язково через сво! бшков! молекули - антигени викликають ¿мунш реакци. Шзшше прийшло розумшня патогенезу авто1мунних захворювань, алерпчних сташв I онтогенезу як процеЫв, ткно зв'язаних з ¿мунною недостатшстю.
Проте до компетенци ¿мунно! системи не може входити аспект пщтримання постшност! геному I контролю за передачею генетично! шформаци за класичною схемою: один ген - один бшок, адже И д1я обмежуеться юнцевим результатом - ел1мшащею кл1тин з1 змшеною мембраною чи нейтрал1защею м!крооргашзм!в I вшьних бшюв (екзо- I ендотоксишв, продукив зруйнованих тканин тощо).
Таким чином, в процес! еволюцп необхщно було створити ефективну систему лжвщаци порушень у передач! генетично! шформаци на р!вш транскрипц!! та трансляц!!. Так! ефекти, поза сумн!вом, належать 1ФНу.
Для подальшого розгляду цього питания слщ зупинитися на деяких аспектах стосовно рол! 1ФНу. За сучасними даними 1ФН розглядаються як сигнальн! бшки, що блокують транскрипц!ю - трансляцш внасл!док шщаци !х синтезу в кл!тинах, де в!дбулося порушення в передач! генетично! шформаци. Ця система багатокомпонентна!!! контроль охоплюе увесь процес.
Численн! досл!дження шгерференци останн!х десятир!ч дозволили перейти вщ уявлень про 1ФН як шпб1тора репродукц!! в!рус!в до формулювання теоретичних положень про систему 1ФНу [21,22,31].
Останшм часом тривають дискус!! вщносно специф!чност! системи
95
1ФНу. Виходячи з аналогш ¿з ¿мунною системою - один антиген - вщповщне антитшо або Т-л1мфоцит (незалежно вщ 1х походження - гомогенш чи гетерогенш) нейтрал1зують антигени. 1ФН-система не е специф1чною, оскшьки вона не розр1зняе, що саме сиричинило иорушення транскрипци-трансляцп. Отже, можна бачити, що специф1чшсть системи 1ФНу, будучи иринцииово вщмшною вщ специф1чно! ¿мунно! системи, все ж залишаеться найважлившою И особливктю. 3 цього вииливае й шший аргумент щодо специф1чност1 - за бюлопчними ефектами можлива лише видова 1ФН-резистентшсть. Адже система 1ФНу за сво1ми мехашзмом ди здатна контролювати синтез лише власних нуклешових кислот як наслщок, синтез власних бшюв [9,19,20].
Якщо розглядати специф1чний захист оргашзму як одне цше, то напрошуеться висновок про невщдшьшсть ¿мунно! та штерфероново! систем. Можна вважати, що 1ФН е складова ¿мунно! системи в цшому. Тому цшком обгрунтованим представляеться об'еднання цих систем в едину систему специф1чно! резистентност1 оргашзму людини чи тварин, яю, попри р1знищ в мехашзмах ди, мають под1бну юнцеву мету [18,21].
Що стосуеться клмчних аспект1в, то вже на початкових етапах вивчення явищ штерференци було встановлено, що в1руси значно вщр1зняються за ступенем штерфероногенност1 { репродукщя внесеного в систему наступного в1русу також може супроводжуватися значними коливаннями — вщ повно! неможливост1 репродукци до утворення повноцшних в1рюшв [22,27]. Нав1ть деяк1 штами в1русу в межах одного виду вщр1зняються за цими двома параметрами { комбшащя - штерферуючий в1рус та блокований в1рус вповш не передбачувана. Очевидно, що штерфероногенш властивост1 в1рус1в не е абсолютними - це залежить вщ основно! 1х бюлопчно! природи та патогенних властивостей [2,4]. Патогенез в1русних шфекцш е прямим свщченням штерфероногенних та ¿мунних реакцш. Умовно в1русш шфекцп за цими параметрами можна подшити на 3 групи.
Перша - це шфекци з ефективним штерфероногенезом (збудники РНК-залежш). Особливост1 патогенезу свщчать, що блокування 1ФН репродукци в1рус1в е швидким { ефективним, передуе ¿муннш вщповщг
До друго! групи вщносять шфекцп, спричинеш, передуам, ДНК-залежними в1русами, для яких характерною рисою е здатшсть до персистенцп, хрошзаци, загострень у випадках стресових ситуацш [6,12].
Третя група - це шфекци з високою летальшстю, важким \ не прогнозованим переб1гом, спричинеш найчастше арбов1русами або близькими до них за в1русолопчними параметрами збудниюв (сказ, енцефалп; арбов1русш геморапчш гарячки).
Ми не претендуемо на всеохоплюючу класифжацш в1русних шфекцш за ознакою ефективност1 системи 1ФН. Проте, викладеш в цих коротких тезах патогенетичш вщмшност1 в1русних шфекцш свщчать не лише на користь головного — системи 1ФНу — це система контролю передач! генетично! шформацп та блокування порушень цього процесу. Факт кнування онкозахворювань { летальних в1русних шфекцш лише свщчать, що можливост1
96
системи 1ФН, И ефектившсть не можна абсолютизувати так само, як й систему ¿муштету.
Що стосуеться мехашзму штерфероногенезу, то сьогодш вщомо бшя 30 гешв 1ФНу у людини, але лише бшя 15 з них мають самостшне значения. Вважають, що гени 1ФН локал1зуються в 13-iñ хромосом! (1ФН-а), 9-iñ (1ФН- ß) i 12-iñ (1ФН-у), однак нашмов1ршше, що головна локал1защя 1ФНу - саме 9-а хромосома [11,15].
3 мехашзмом штерфероногенезу ¿снуе бшьше теоретичних ирипущень, шж встановлених факт1в.
В останне десятир1ччя в цикл1 po6ÍT Fire, Mello (Нобел1вська прем1я за 2006 piK.) показано, що невщповщна двониткова РНК е пусковим фактором cynpecii' гена у гомолопчно-залежний cnoci6. Цей процес отримав назву РНК-шгерференцп.
Вщкриття, що кл1тини мають спещальний мехашзм cynpecii' гомолопчних гешв шляхом вщстеження двониткових РНК, значно розширило знания про управлшня генами. Важливо, що мехашзм шгерференцп спрацьовуе як у випадку екзогенно!, так i ендогенно! двонитково! РНК, не властивих цш кл1тиш. Встановлено, що мехашзм РНК-штерференцп найчастше проявляеться у випадках шфшування РНК-вмкними в1русами.
Суть мехашзму, у загальних рисах, полягае в тому, що РНК (messenger RNA) мае не тшьки шформацшну (ДНК>РНК>бшок), але й контролюючу функцш. Якщо на рибосом! знаходиться не гомолопчна РНК, то спостеркаеться тригерний ефект - вщбуваеться деградащя РНК з негомолопчною послщовшстю нуклеотид1в, а РНК розпадаеться на так зваш MÍKpo-РНК, яю блокують гени [21].
Що ж до характеристики штерферошв i мехашзму i'x дп, то вщомо декшька десятюв 1ФН, яю дшяться на три класи - а, ß, у. Питания про можливкть 1ФН, гени яких знаходяться нав1ть у р1зних хромосомах, можна пор1вняти з класами ¿муноглобулмв (G, А, М) у сшьськогосподарських тварин [26].
Кожен ген, що кодуе РНК, складаеться Í3 494-498 пар нуклеотид1в, яю детермшують послщовшсть 165-166 амшокислот. Отже, 1ФН е CKopime полшептидом, а не бшком, що пояснюеться його стшюстю та ефектившстю очистки.
У загальних рисах д1я 1ФН полягае в ¿ндукцп шщшючих фактор1в трансляцп. Виб1ркове пригшчення трансляцп' в час репродукцп Bipycy можна пояснити або бшьшою чутливктю BipycHoi' трансляцп', або виключенням трансляцп в кл1тиш, до яко! приеднався 1ФН.
Важливою частиною ефект1в 1ФН е i'x взаемод1я з ¿мунною системою 1ФН посилюе експресш антигешв МНС (головного комплексу ricT0eyMÍCH0CTÍ i, таким чином, активуе Т-л1мфоцити. Одним Í3 фактор1в стимуляцп В-л1мфоцит1в Т-кл1тинами виступае №H-ß2 (IL-6). В активацп макрофапв, основних антигенопрезентуючих кл1тин бере участь 1ФН-у [18- 20,28]. У той же час, 1ФН-а здатний активувати практично yci ¿мунокомпетентш кл1тини. 1ФН-Р
97
синтезуеться кл1тинами еттел1ального та ф1бробластного типу. 1ФН-а i 1ФН-Р вщзначаються вираженим против1русним ефектом [15,24], тод1 як 1ФН-у вщповщае за ¿муномодулююч1 властивост1, характерш для цитоюшв [24].
Досвщ застосування 1ФН або ix шдуктор1в у лкуванш людини чи тварин з р1зними патолопями свщчить про можливють виникнення поб1чних ускладиеиь. Тому признанеиия високоактивних 1ФН-препарат1в у великих дозах, як1 виступають як потужш ¿муномодулятори, вимагае зваженого тдходу i в цьому вщношенш фундаментальш знания про систему 1ФН е надзвичайно необхщш для науковщв i клшщист1в гуманно! та ветеринарно! медицини.
Л1тература
1. Деев В.В. 1ндуктори штерферону / В.В. Деев // Лаб. д1агностика - 2005
- №1. - С. 59-63.
2. Ершов Ф.И. Медицинская значимость интерферонов и их индукторов / Ф.М. Ершов // Рос. АМН - 2004 - №2. - С. 9-14.
3. Коровин С.Н. Рекомбинантный альфа-2 интерферон в лечении больных меланомой кожи / С.Р. Коровин // Лкар. справа - 1998 - №2. - С. 139141.
4. Лазаренко Л.1. Роль системи штерферону в ¿мунопатогенез1 пап1лома BipycHOi ¿нфекц11 / Л.1. Лазаренко // Автореф. дис... докт. б1ол. наук. - Ки!в-2006.
- 34с.
5. Майчук Ю. Новый интерферон - локферон - в лечении герпетического гепатита / Ю. Майчук, М. Козаченко // Офтальмо. журн. - 1998
- №6 - С. 447-451.
6. Маслянко Р. Основи ¿муноб1олог11 / Р. Маслянко - Льв1в -"Вертикаль" - 1999 -472с.
7. Милашенкова И. Интерферон и индукторы их синтеза /И. Милашенкова // Терап. архив - 1998 - №11 - C. 35-39.
8. Мирошниченко В.П. 1нтерферони та ix шдуктори: теоретичш та кл1н1чн1 аспекта застосування / В.П. М1рошниченко // Лаб. д1агностика - 2002 -№4 - С. 69-76.
9. Никитин И.Г. Пегимерованные интерфероны-альфа: новые возможности в лечении / И.Г. Никитин // Сучасна ¿нфекц1я - 2003 - №1. — С. 120-128.
10. Новокшонова В. Рекомбинатный а2-интерферон. Сообщ. 1-е. Использование при бактериальных инфекциях / В. Новокшонова // Врач - 1997
- №3. - С. 27-30.
11. Озгур О. Действие интерферона-а на клетки менше Hep С2 / О. Озгур, С. Картин, М. Сонмез // Эксперим. онкология - 2003 - №2 - С. 105-110.
12. Ствак М.Я. 1нтерферони: властивост1 та перспективи кл1н1чного застосування / М.Я. Сп1вак // Памят1 Л.В. Громашевського. М1жнар. н. конф. Ки!в - 2002. - С. 411-414.
13. Сурк1на И.Д. Индуцирующие интерферон эффекты дипиридамола: противовирусные и регуляторные / И.Д. Сурк1на // Терап. архив - 2000 - №8 -С. 81-84.
98
14. Сысоева Г.М. Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактике гриппа ОРВИ / Г.М. Сысоева // Вестн. Рос. АМН. -2004 - №11 - С. 33-37.
15. ФеклистоваЛ. Рекомбинатный а2-интерферон / Л. Феклистова, В. Новокшонова, Е. Мескина и др. // Врач - 1997 - №4 - С. 27-30.
16. Ченкев С.Б. Индексы реактивности клеток крови в диагностике и характеристике недостаточности системы интерферона / С.Б. Ченкев // Иммунология - №2 - С. 33-36.
17. Яковенко Л.Ф. Вплив штерферону i типу на неспециф1чну резистентшсть оргашзму при вторинних ¿мунодефщитах / Л.Ф. Яковенко // Автореф. дис. ... канд. бюл. наук - Ки!в - 1999. - 20с.
18. Aas V. Interferon - у affects protein kinase с activity in human neutrophils / V. Aas, P. Tojesen, J. Iversen // J. Interferon Cytokine Res. — 2005 — V. 20. - P. 777-782.
19. Bonecchi R. Up - regulation of CCR1 and CCR3 and induction of Chemotaxis to CC chemokines by IEN-y / R. Bonecchi, N. Polentorutti, W. Luini et al. // J. Immunol. - 1999 - v. 162. - P. 474-479.
20. Berton G. Modulation of neutrophil functions by interferon-y / G. Berton, M.A. Cassatella // Immunol. Series. - 2005 - V. 20 - P. 777-782.
21. Epstein L.B. The comparative biology of immune and classical interferon / L.B. Epstein // Mol. Aspects Med. - 2002 - V. 25. - P. 183-196.
22. Hooks I.J. Immunoregulatory actions of interferon / I.J. Hooks, B. Detrick - Hooks // Mol. Aspects Med. - 2002 - V. 25. - P. 197-204.
23. Isuacs A. Virus interference. I. The interferon / A. Isuacs, J. Lindenmann // Proc. R. Soc. London (Biol.) - 1957 - V. 147. - P. 258-264.
24. Yablonska E. Priming effects of GM-CSF, IEN-y and TNF-a on human neutrophils / E. Yablonska, M. Kiluk, W. Mazurkiewicz, J. Yablonski // Melanoma Res. - 2002 - V. 12. - P. 123-129.
25. Kasama T. Interferon gamma modulated the expression of neutrophilderived chemokines / T. Kasama // J. Invest. Med. - 2005 - V. 53. - P. 5864.
26. Kronenberg L.H. Interferon: Immunobiology and clinical significance / L H. Kronenberg, H.M. Rosenblatt // Ann. Intern. Med. - 1992 - V. 106. - P. 80-93.
27. Lett-Brown M.A. Enhancement of basophil chemotaxis in vitro by virusinduced interferon / M.A. Lett-Brown // J. Clin. Invest. - 2001- v. 87- P. 547552.
28. Marodi L. Survival of group b streptococcus type III in mononuclear phagocytes: differential regulation of bacterial killing in cord macrophages by human recombinant y-interferon / L. Marodi, R. Kaposzta // Infect. Immunol. - 2000 - V. 68 - P. 2167-2170.
29. Marodi L. Dificient IFN-y receptor - mediates sigunaling in neonatal macrophages / L.Marodi // Acta Pediatr. - 2002 - V. 91 - P. 117-119.
30. Renisch W. Donor dependent interferon-y / W. Renisch // Clin. Exp .Immunol. - 2003 - V. 133 - P. 476-480.
99
31. Stewart W.E. The interferon system / W.E. Stewart // New York. Springer-Verlad. - 1999 - P. 475-481.
32. Worku M. Modulation of Fc receptors for IgG on bovine neutrophils by IFN-y through de novo RNA transcription and protein synthesis / M. Worku, M. Paape // Am. J. Vet. Res. - 2004 - V. 65 - P. 234-241.
Summary
Maslianko R.P., Bozhyk L.Ya., Shekel V.F., Rapa O.I.
Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnology namedof S.Z. Gzickyj
INTERFERON - SYSTEM AND ITS ROLE IN THE IMMUNITY
Hictorical development and contemporary views of notions about interferon (IFN) - system, its clinical importance, general characteristics of interferons and interferonogenesis mechanism is described. Antivirus, antibacterial, antiproliferative (antitumorgenic), immunomodultating and radioprotective effects of IFN - system are marked.
Prescription of highly active IFN - preparations as effective immunomodulators requires specific approach and in this aspect fundamental knowledge about IFN - system are immediate necessity for great number of clinics.
Рецензент - д.б.н., професор Куртяк Б.М.
100
