CC BY
3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Интенсивность тромбиногенеза и активность системы протеина С у больных с ишемической болезнью сердца до и после эндоваскулярной реваскуляризации
Березовская Г.А.1, Петрищев Н.Н.1, Лазовская Т.В.2, Яковлев А.Н.3, Карпенко М.А.3, Халимов Ю.Ш.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика
И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого», 195251,
г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197341, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Возобновление клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) наблюдается более чем у трети больных в течение первого года после реваскуляризации. Среди причин рецидивов заболевания после вмешательства рассматривают изменения в системе гемостаза, связанные в том числе со снижением активности естественных антикоагулянтов, таких как протеин С.
Цель исследования - изучить характер не связанного с тромбоцитами тромбиногенеза, отражающего состояние плазменно-коагуляционного звена гемостаза и активность системы протеина С, у больных с ИБС до и после эндоваскулярной реваскуляризации.
Материал и методы. Материалом для исследования послужила венозная кровь 70 пациентов с ИБС в возрасте от 53 до 75 лет, полученная перед первичным ЧКВ, через 1 сут, 2 нед, 3, 6 и 12 мес после вмешательства. Состояние гемостаза оценивали с помощью теста генерации тромбина (ТГТ), выполненного в бедной тромбоцитами плазме в двух параллельных постановках: в присутствии человеческого рекомбинантного тромбомодулина (rh-TM) и без него.
Результаты. Интенсивность тромбиногенеза у больных с ИБС до эндоваскулярного вмешательства существенно не отличается от такового у практически здоровых людей; у больных с ИБС в раннем послеоперационном периоде, а также спустя 6 и 12 мес после эндоваскулярной реваскуляризации происходит снижение активности системы протеина С и усиление тромбиногенеза.
Заключение. Снижение активности системы протеина С в различные сроки после вмешательства является особенностью не связанного с тромбоцитами тромбиногенеза у больных с ИБС, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в данную работу.
Для цитирования: Березовская Г.А., Петрищев Н.Н., Лазовская Т.В., Яковлев А.Н., Карпенко М.А., Халимов Ю.Ш. Интенсивность тромбиногенеза и активность системы протеина С у больных с ишемической болезнью сердца до и после эндоваскулярной реваскуляризации // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 3. С. 7-14. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2023-11-3-7-14
Статья поступила в редакцию 17.07.2023. Принята в печать 26.10.2023.
Ключевые слова:
ишемическая болезнь сердца; эндоваскулярная реваскуляризация; тест генерации тромбина; тромбиногенез; протеин С
The intensity of thrombinogenesis and the activity of the protein C system in patients with coronary artery disease before and after endovascular revascularizationpostinfarction aneurysm of the left ventricle
Berezovskaya G.A.1, Petrishchev N.N.1, Lazovskaya T.V.2, YakovlevA.N.3, Karpenko M.A.3, Khalimov Yu.Sh.1
1 Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 197022, St. Petersburg, Russian Federation
2 Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University, 195251, St. Petersburg, Russian Federation
3 Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of the Russian Federation, 197341, St. Petersburg, Moscow, Russian Federation
The resumption of clinical manifestations of coronary artery disease (CAD) after percutaneous coronary intervention (PCI) is observed in more than a third of patients during the first year after revascularization. Among the recurrences causes of the disease after the intervention, changes in the hemostasis system are considered, including those associated with a decrease in the activity of natural anticoagulants, such as protein C.
The aim - to study the nature of non-platelet thrombogenesis, which reflects the state of the plasma-coagulation link of hemostasis and the activity of the protein C system, in patients with coronary heart disease before and after endovascular revascularization.
Material and methods. The material for the study was the venous blood samples of 70 patients with coronary artery disease aged 53 to 75 years, obtained before the primary PCI, 1 day, 2 weeks, 3, 6 and 12 months after the intervention. The state of hemostasis was assessed using a thrombin generation test performed in platelet-poor plasma in two parallel settings: in the presence of human recombinant thrombomodulin (rh-TM) and without it.
Results. The intensity of thrombinogenesis in CAD patients before endovascular intervention does not differ significantly from that in practically healthy people; in patients with CAD in the early postoperative period, as well as 6 and 12 months after endovascular revascularization, there is a decrease in the activity of the protein C system and an increase in thrombinogenesis.
Conclusion. A decrease in the activity of the protein C system at various times after the intervention is a feature of thrombogenesis not associated with platelets in patients with CAD who underwent endovascular revascularization.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Authors' contribution. Authors contributed equally to the writing of the article.
For citation: Berezovskaya G.A., Petrishchev N.N., Lazovskaya T.V., Yakovlev A.N., Karpenko M.A., Khalimov Yu.Sh. The intensity of thrombinogenesis and the activity of the protein C system in patients with coronary artery disease before and after endovascular revascularization. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (3): 7-14. DOI: https:// doi.org/10.33029/2309-1908-2023-11-3-7-14 (in Russian) Received 17.07.2023. Accepted for publication 26.10.2023.
Keywords:
wronary artery disease; endovascular revascularization; thrombin generation test; thrombinogenesis; protein C
Возобновление клинических проявлений ишемиче-ской болезни сердца (ИБС) после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) наблюдается у 30% больных в течение первого года после вмешательства. При этом от 20 до 26% случаев приходится только на рецидивы стенокардии, частота которых в течение 5 лет после рева-скуляризации увеличивается до >40%. Чаще всего к возобновлению клинических проявлений заболевания приводит сочетание различных изменений как в оперированных, так и в неоперированных коронарных артериях, включающих структурные: stretch-боль, рестеноз внутри стента (РВС) и тромбоз внутри стента (ТВС), неполную реваскуляризацию и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий, а также функциональные (микроваскулярная дисфункция и эпикардиальный коронарный спазм) нарушения [1].
Установлено, что одним из ключевых участников процессов, индуцированных реваскуляризацией, является
тромбин, способный вызывать эндотелий-зависимую дилатацию артерий и эндотелий-независимую венокон-стрикцию, а также при непосредственном влиянии на гладкомышечные клетки и кардиомиоциты только вазо-констрикцию и ухудшение сократительной способности миокарда [2].
Также известно, что рецидивы стенокардии могут быть связаны с развитием или прогрессированием эндотели-альной дисфункции, причинами которой, по современным представлениям, являются нарушения в системе гемостаза, обусловленные усилением тромбиногенеза и снижением активности естественных антикоагулянтных систем, в частности системы протеина С, обладающего способностью не только ограничивать образование тромбина, но и повышать фибринолитическую активность плазмы [3]. Результаты немногочисленных исследований по изучению роли системы протеина С в патогенезе тромбозов
стентов, освещенные в доступной литературе, на данный момент не позволили сформировать единое мнение по этому поводу [4] и представляют большой интерес для исследователей.
Цель исследования - изучить характер не связанного с тромбоцитами тромбиногенеза, отражающего состояние плазменно-коагуляционного звена гемостаза и активность системы протеина С, у больных с ИБС до и после эндоваскулярной реваскуляризации.
Материал и методы
Данное исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good CLinicaL Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Информированное согласие на участие в нем, подписанное всеми участниками перед началом исследования, и протокол его проведения были одобрены локальным этическим комитетом. Материалом для исследования была венозная кровь 70 больных с ИБС от 53 до 75 лет (18 женщин и 52 мужчины), полученная до первичного ЧКВ, выполненного в плановом порядке, через 1 сут, 2 нед, 3, 6 и 12 мес после вмешательства.
Критерии исключения: возраст >75 лет, аортокоронар-ное шунтирование и стентирование коронарных артерий в анамнезе, острая сердечная недостаточность и/или фракция выброса левого желудочка <40%, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 11Б и III стадии, креатинин крови >180 ммоль/л, хроническая обструктивная болезнь легких, анемии средней или тяжелой степени, постоянная форма фибрилляции и трепетания предсердий, прием непрямых антикоагулянтов (варфарина), онкопатология.
Независимо от типа имплантированных стентов все пациенты в течение первого года после ЧКВ получали стандартную терапию, включающую препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ингибитор P2Y 12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел). В контрольную группу вошли 35 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых человек без клинических проявлений ИБС, не принимающих антиагрегантные и антикоагулянтные препараты.
О состоянии системы гемостаза судили с помощью теста генерации тромбина (ТГТ) в двух параллельных постановках в соответствии с предложенной Н. Hemker и соавт. в 2003 г. методикой [5]. В данном исследовании для проведения ТГТ была использована плазма крови, бедная тромбоцитами. Для оценки активности системы активированного протеина С постановка ТГТ была модифицирована добавлением в реакционную смесь человеческого рекомбинантного тромбомодулина (Recombinant human thrombomoduLin, rh-TM) [6].
Оценивали следующие показатели ТГТ: LT (Lag Time) - время инициации свертывания (мин); Peak (Peak thrombin) - пиковую концентрацию тромбина (нМ); ttPeak (time to peak) - время достижения пика (мин); ЕТР (Endogenous Thrombin PotentiaL) - эндогенный тромби-новый потенциал (нМхмин); V (VeLocity index) - скорость образования тромбина (нМ/мин), которую рассчитывали по формуле:
ttPeak - Lag time
Для определения чувствительности к тромбомодулину (%) использовали показатели ТГТ, полученные в параллельной постановке с добавлением тромбомодулина (ТМ) и без добавления по формуле:
Чувствительность к тромбомодулину =
_ X(без rh-TM) - X(c rh-TM) х 100% Х(без rh-TM)
где Х - показатель тромбограммы.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью компьютерных программ SPSS 20.0, Statistica 10 и SAS JMP 10. О достоверности различий между двумя зависимыми выборками по причине их достаточного объема судили по i-критерию для средних (p1). Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Полученные данные также анализировали с помощью непараметрических критериев Вилкоксона (p2) и знаков (p3), различия также считались достоверными при значениях p<0,05. Сравнения групп по номинальным признакам проводили с помощью критерия х2 Пирсона, достоверными считались различия при значениях p<0,05.
С помощью однофакторного дисперсионного анализа с апостериорными множественными сравнениями по критерию Шеффе была дана оценка достоверности различий между несколькими независимыми выборками для нормально распределенных данных с однородной дисперсией. В иных ситуациях был использован непараметрический критерий Краскела-Уоллиса, а для множественных сравнений - критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Значения средних для выборок приведены с 95% доверительными интервалами (ДИ) и стандартными отклонениями.
Результаты
В нашем исследовании состояние гемостаза оценивали с помощью модифицированной постановки ТГТ, позволяющей не только судить об интенсивности не связанного с тромбоцитами тромбиногенеза, но и определить уровень активности системы протеина С по степени уменьшения показателей тромбограмм при добавлении в реакционную смесь rh-ТМ (рис. 1).
Несмотря на то что традиционно оценка временных параметров ТГТ не проводится по причине их небольшой диагностической ценности, в нашем исследовании было выявлено изменение инициации свертывания крови (LT) и времени достижения пиковых концентраций тромбина (ttPeak) у больных с ИБС. В частности, было отмечено значительное удлинение LT у больных с ИБС как до ЧКВ, так и после вмешательства, относительно значений в группе сравнения, но лишь в постановке без rh-ТМ (табл. 1). Установлено также, что значения ttPeak у больных с ИБС до ЧКВ оказался значительно больше, чем в группе сравнения,
Тромбограмма до ЧКВ
600 -500 -_400 -[=300 -200 -100 -
■ E
/V
% снижения ETP = 44,3 %
600 -500 -_400 -1300 -200 ---1.0ft: - 0
А.
600 -500 -_400 -[=300 -200 -100 -0
Тромбограмма после ЧКВ
% снижения
ETP = 36,4 %
600500-_400-[=300-200-■ -1Q0-- 0-
10 20 30 40 50
10 20 30 40 50
10 20 30 40 50
L
10 20 30 40 50
б а б
Рис. 1. Изменение интенсивности тромбиногенеза и активности системы протеина С после эндоваскулярной реваскуляризации
А - постановка теста генерации тромбина без добавления гЬ-ТМ; Б - постановка с добавлением гЬ-ТМ.
и у этих же больных после вмешательства (см. табл. 1), а процент снижения ttPeak значительно уменьшался после эндоваскулярного вмешательства (17,7+2,7 против 12+2,9; р<0,001).
Об интенсивности образования тромбина судили по основному количественному показателю ТГТ - ЕТР (Endogenous Thrombin Potential), значительное увеличение которого было выявлено после вмешательства, по сравнению как с контрольной группой, так и с больными с ИБС до вмешательства, но только в постановке с rh-TM. Также в послеоперационном периоде было выявлено уменьшение процента снижения ЕТР при добавлении rh-TM (44,3+4,95 против 36,4+4,8; р=0,002) (см. табл. 1), что свидетельствовало об угнетении активности системы протеина С и расценивалось нами как неблагоприятный фактор, повышающий риск тромботических осложнений непосредственно после эндоваскулярной реваскуляризации.
Был проанализирован еще один количественный показатель ТГТ - Peak, значения которого ни до вмешательства, ни после него, в обеих постановках теста существенно не отличались от значений в группе сравнения. При этом у больных ИБС после реваскуляризации значение Peak было существенно выше по сравнению с исходными данными, но лишь в постановке с rh-TM. Как и в случае с ЕТР, после ЧКВ выявлено статистически значимое уменьшение процента снижения Peak по сравнению с контрольными значениями и больными с ИБС до реваскуляризации (33,4+5,2 против 27,6+4,8; р<0,03), что также свидетельствовало об угнетении в эти сроки активности системы протеина С, обладающей антикоагулянтной активностью (см. табл. 1).
Скорость образования тромбина, напротив, перед вмешательством была значительно ниже относительно группы сравнения и значений у этих же больных после реваскуляризации, но лишь в постановке с rh-ТМ (см. табл. 1).
При анализе параметра ТГТ в динамике первого года наблюдения после ЧКВ было обнаружено, что основные изменения касались укорочения временных и увеличения количественных показателей теста (табл. 2). Было установлено, что в течение всего периода наблюдения происходило постепенное уменьшение процента снижения показателей ТГТ при добавлении rh-ТМ (LT%, ЕТР%, Peak% и ttPeak%), отражающее снижение активности системы протеина С.
Кроме того, было установлено, что динамика изменения показателей ТГТ в течение первого года наблюдения после эндоваскулярной реваскуляризации заключалась преимущественно в укорочении LT в постановке без rh-ТМ и уменьшении процента снижения LT, ETP и ttРеаk после добавления rh-ТМ.
В соответствии с современными представлениями о диагностической ценности показателей данного теста был проведен анализ изменений показателей ТГТ, характеризующих состояние активности системы протеина С [7], в течение первого года наблюдения после эндоваскулярной реваскуляризации. С этой целью была проанализирована динамика изменения процента снижения ЕТР и Peak после добавления rh-ТМ. Наибольший интерес, на наш взгляд, представляет изменение процента снижения ETP и Peak не только сразу после ЧКВ, но и через 6 и 12 мес после вмешательства (рис. 2).
Учитывая многофункциональность системы протеина С, можно предположить, что подобное уменьшение чувствительности к rh-ТМ, отражающее снижение активности данной системы, может объяснить высокий риск развития эндоваскулярных осложнений после ЧКВ в раннем послеоперационном периоде, а также спустя 6 и 12 мес.
Обсуждение
Несмотря на несомненные успехи в профилактике осложнений после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, частота их возникновения по-прежнему свидетельствует о необходимости поиска новых механизмов воздействия на процессы, протекающие в организме после вмешательства. Очевидно, что после имплантации стента в коронарные артерии последствия зависят как минимум от индивидуальной реакции со стороны непосредственных участников процедуры - сосудистой стенки и системы гемостаза. А тот факт, что эти процессы не удается в полной мере контролировать и корректировать, свидетельствует о том, что о них известно далеко не все.
В последние годы растет интерес к системе протеина С в связи с появившимися в литературе данными о влиянии ее активности на риск развития артериальных тромбозов. Однако публикации на эту тему представляют собой преимущественно описания клинических случаев, демонстрирующих связь дефицита протеина С с развитием тромбозов и рестенозов внутри стента [4, 8] либо обзоры литературы, содержащие результаты фундаментальных исследований, свидетельствующих о наличии у данного белка многофункциональности [3]. В то же время клинические исследования, позволившие оценить всю полноту участия данного белка в развитии послеоперационных изменений в сосудистой системе, до настоящего времени не проводились.
Еще одной причиной отсутствия понимания значимости системы протеина С, состоящей из самого белка и связанных с ним кофакторов, обеспечивающих его функционирование,
Таблица 1. Показатели теста генерации тромбина у больных с ишемической болезнью сердца до и после эндоваскулярной реваскуляризации
Показатели ТГТ
1_Т, мин
Больные с ИБС
Группа до ЧКВ, n=70 после ЧКВ, n=70 между
сравнения (n=35) значения между группой сравнения значения между группой сравнения ТГТ до и после ЧКВ
2,64±0,21 3,09±0,15 р=0,001 2,94±0,15 р=0,013 -
1_Т с rh-TM, мин 2,53±0,15 2,66±0,09 - 2,76±0,12 р=0,019 -
Снижение 1_Т, % 2,23±4,57 12,9±2,45 р<0,001 5,1±2,65 - р<0,001
ИРеак, мин 6,11±0,5 6,97±0,39 р=0,009 6,5±0,36 - р=0,021
ЦРеак с rh-TM, мин 5,19±0,26 5,62±0,17 р=0,005 5,61±0,19 р=0,008
Снижение йРеак, % 13,1±4,0 17,7±2,7 - 12±2,9 - р<0,001
ЕТР, нМхмин 1740±109 1745±107 1838±101 -
ЕТР с rh-TM, нМхмин 922±154 976±100 - 1181±117 р=0,008 р=0,02
Снижение ETP, % 47,8±6,7 44,3±5,0 - 36,4±4,8 р=0,005 р=0,002
Peak, нМ 279±26,5 249±19,5 - 270±18,0 - -
Peak с rh-TM, нМ 180±30,0 167±17,5 201±21,0 р=0,004
Снижение Peak, % 37,2±6,0 33,4±5,2 - 27,6±4,8 р=0,011 р<0,032
V, нМ/мин 92,4±18,0 72,9±8,6 83±8,9 - -
V с rh-TM, нМ/мин 74,3±17,2 59,4±7,4 - 73±8,6 - р=0,005
Снижение V, % 20,2±6,8 14±7,9 - 11,5±5,9
Примечание. Здесь и в табл. 2: ИБС - ишемическая болезнь сердца; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; ТГТ - тест генерации тромбина; rh-TM (Recombinant human thrombomodulin) - рекомбинантный человеческий тромбомодулин; LT (Lag Time) - время инициации свертывания (мин); Peak (Peak thrombin) - пиковая концентрация тромбина (нМ); ttPeak (time to Peak) - время достижения пика (мин); ЕТР (Endogenous Thrombin Potential) - эндогенный тромбиновый потенциал (нМхмин); V (Velocity index) - скорость образования тромбина (нМ/мин); LT + rh-TM - время инициации свертывания при добавлении rh-TM; ETP + rh-TM - эндогенный тромбиновый потенциал при добавлении rh-TM; Peak + rh-TM - пиковая концентрация тромбина при добавлении rh-TM; ttPeak + rh-ТМ - время достижения пиковых концентраций тромбина при добавлении rh-TM; V + rh-TM - скорость образования тромбина при добавлении rh-TM.
являются особенности лабораторной диагностики, позволяющие определить лишь его количество и активность. Именно поэтому в нашем исследовании была предпринята попытка использовать ТГТ в бедной тромбоцитами плазме, позволившая оценить вклад данной системы в интенсивность тромбиногенеза у больных с ИБС.
Как известно, активация протеина С, циркулирующего в крови в неактивной форме, происходит на поверхности эндотелиальных клеток под воздействием тромбина и при обязательном участии ТМ, протеина Б и С4-связывающего протеина [3]. Среди причин снижения активности данной системы у больных с ИБС после эндоваскулярного вмешательства рассматриваются воспаление, сопровождающееся, как известно, гиперпродукцией фактора некроза опухоли и ин-терлейкина-1, а также увеличение экспонирования тканевого фактора на поверхности эндотелиоцитов [9]. В результате подобных изменений значительно снижается образование ТМ и усиливается его переход в малоактивное состояние, препятствующее образованию прочных связей с мембраной эндотелиоцитов, необходимых для активации протеина С.
Также известно, что активация системы комплемента, происходящая при развитии воспаления, приводит к относительному увеличению количества связанного и уменьшению
активного несвязанного протеина С, что в сочетании со снижением активности системы протеина С способствует развитию гиперкоагуляции. Кроме того, показано, что снижение активности системы протеина С способствует уменьшению фибринолитической активности плазмы, так как инактивиро-ванный протеин С теряет способность активировать тканевый активатор плазминогена и препятствовать синтезу ингибитора активатора плазминогена-1 в эндотелиальных клетках.
В настоящем исследовании об активности системы протеина С судили по степени отличия значений основных количественных показателей ТГТ, полученных в двух параллельных постановках, отличавшихся присутствием в реакционной смеси rh-ТМ, необходимого для активации протеина С (см. рис. 1). Согласно полученным данным, у большинства больных с ИБС не выявлено уменьшения ETP менее чем на 23%, а Peak - менее чем на 15% в постановке ТГТ с rh-ТМ, которое принято связывать с недостаточной чувствительностью системы гемостаза к добавляемому rh-ТМ вследствие АРС-резистентности [10]. Однако снижение чувствительности к rh-ТМ рассматривалось нами в качестве прогностически неблагоприятного фактора и было использовано при математическом моделировании влияния нарушений гемостаза на течение ИБС после ЧКВ [11].
Таблица 2. Показатели теста генерации тромбина в бедной тромбоцитами плазме у больных с ишемической болезнью сердца до и в течение первого года после эндоваскулярной реваскуляризации
Группа Больные с ИБС
Показатели ТГТ сравнения (п=35) до ЧКВ, n=70 через 6 мес после ЧКВ, n=56 через 12 мес после ЧКВ, n=48
LT, мин 2,64±0,22 3,05±0,57*' *** 2 7±0 49***** 2,81±0,45*****
ETP, нМхмин 1740±109 1731,92±376,36 1686,13±357,24 1651,17±323,94
Peak, нМ 279±27 278,71±251,06 246,56±66,4** 255,26±73,61
ttPeak, мин 6,11±0,5 6,82±1,42 6,46±1,27 6,4±1,17
V, нМ/мин 92,4±18 83,07±84,84 71,47± 32,25** 76,95±33,9
LT + rh-ТМ, мин 2,53±0,15 2,69±0,46 2,61±0,55 2,71±0,44
ETP + rh-ТМ, нМхмин 922±154 999,69±354,77 1020,63±441,68 1065,67±307,71
Peak+ rh-ТМ, нМ 180±30 176,68±67,94 181,05±77,06 191,11±68,32
ttPeak+ rh-ТМ, мин 5,19±0,26 5,58±0,76 5,63±0.9 5,61±0,86
V+ rh-ТМ, нМ/мин 74,3±17,2 65,68±34,95 62,81±31,65 61,73±49,63
Снижение LT, % 2,23±4,6 10,76±13,01 **■ *** 3,04±11,57 3,01±9,49*****
Снижение ЕТР, % 47,8±6,7 42,33±18,15 40,61±19,38 **■ **** 34,72±16,61*' *****
Снижение Peak, % 37,2±6,0 29,69±27,23 29,03±15,6 ** 25,73±15,72 *
Снижение ttPeak, % 13,1±4,0 16,74±9,61*** 11,28±14,45 10,74±14,45*****
Снижение V, % 20,2±6,8 8,31±43,94 12,85±20,91 19,29±57,91
Примечание. * - р<0,005 относительно группы сравнения; ** - р<0,05 относительно группы сравнения; *** - р<0,005 по сравнению с исследованием через 6 мес после ЧКВ; **** - р<0,05 по сравнению с исследованием через 12 мес после ЧКВ; ***** - р<0,05 по сравнению результатами до ЧКВ.
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
До ЧКВ Через 1 сут 2 нед 3 мес 6 мес 12 мес
после ЧКВ после ЧКВ
А Снижение Peak, % ^ Снижение ETP, %
Рис. 2. Изменение активности системы протеина С у больных с ишемической болезнью сердца в течение первого года наблюдения после эндоваскулярной реваскуляризации
Снижение ЕТР - процент снижения эндогенного тромбинового потенциала после добавления rh-ТМ; снижение Peak - процент снижения пиковых концентраций тромбина после добавления рекомбинантного человеческого тромбомодулина; * - р<0,05 по сравнению с результатами через 1 сут, 6 и 12 мес после чрескожного коронарного вмешательства; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.
Заключение
Полученные данные позволяют предположить, что выявленное у больных с ИБС сразу после реваскуляри-зации, а также спустя 6 и 12 мес снижение активности системы протеина С, обладающей прямыми антикоагулян-тными, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, может рассматриваться в качестве одной из причин повышения риска развития в эти сроки не только тромботических осложнений [9, 12], но и рестеноза внутри стента.
Таким образом, проведенная в данном исследовании оценка состояния системы протеина С и ее вклада в интенсивность образования тромбина в течение первого года наблюдения после эндоваскулярной реваскуляризации позволила выявить снижение активности данной системы в сроки, наиболее уязвимые в плане развития как тромботических, так и нетром-ботических осложнений. Учитывая современные возможности коррекции подобных нарушений, полученные данные могут являться обоснованием для расширения медикаментозного лечения больных с ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Березовская Гелена Анатольевна (Gelena A. Berezovskaya)* - доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: berezovgel@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-7854-5121
Петрищев Николай Николаевич (Nikolay N. Petrishchev) - доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, руководитель Центра лазерной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: lasmed@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-4760-2394
Лазовская Татьяна Валерьевна (Tatiana V. Lazovskaya) - старший преподаватель кафедры высшей математики, Физико-механический институт ФГАОУ ВО СПбПУ, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: tatianala@list.ru http://orcid.org/0000-0002-3324-6213
Яковлев Алексей Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с клиникой лечебного факультета ИМО ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация.
E-mail: alex.yakovlev@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5656-3978
Карпенко Михаил Алексеевич (Mikhail A. Karpenko) - доктор медицинских наук, профессор, первый заместитель генерального директора ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: fmrc@almazovcentre.ru http://orcid.org/0000-0001-5398-5665
Халимов Юрий Шавкатович (Yuriy Sh. Khalimov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. акад. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: yushkha@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-7755-7275
ЛИТЕРАТУРА
1. Crea F., Merz C.N.B., Beltrameand J.F. et al. Mechanisms and diagnostic evaluation of persistent or recurrent angina following percutaneous coronary revascularization // Eur. Heart J. 2019. Vol. 40, N 29. P. 2455-2462. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy857
2. Березовская Г.А., Карпенко М.А., Петрищев Н.Н., Яковлев А.Н. Роль тромбина в развитии осложнений после интракоронарного стентирования // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015. Т. 14, № 3. С. 4-13. DOI: https://doi. org/10.24884/1682-6655-2015-14-3-4-13
3. Bouwens E.A.M., Stavenuiter F., Mosnier L.O. Mechanisms of anticoagulant and cytoprotective actions of the protein C pathway // J. Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11. N. 1. P. 242-253. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12247
4. Iwamoto Y., Kitano T., Matsubara S. et al. In-stent thrombosis after carotid artery stenting in a patient with protein C deficiency // Neurol. Sci. 2018. Vol. 39, N 12. P. 2229-2230. DOI: https://doi.org/10.1007/s10072-018-3544-6
5. Hemker H.C., Giesen P., Dier R. et al. Calibrated automatеd thrombin gеnеration measurement in clotting plasma // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003. Vol. 33. P. 4-15. DOI: https://doi.org/10.1159/000071636
* Автор для корреспонденции.
6. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Bordet J.C. et al. Use of calibrated automated thrombinography +/- thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype // Thromb. Haemost. 2006. Vol. 96, N 5. P. 562-567.
7. Lee K., Kim J.E., Kwon J. et al. Poor prognosis of hypocoagulability assessed by thrombin generation assay in disseminated intravascular coagulation // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2014. Vol. 25, N 3. P. 241-247. DOI: https://doi.org/10.1097/ MBC.0000000000000035
8. Березовская Г.А. Клинический случай развития рестеноза внутри стента после коронарной ангиопластики со стентированием у больного ишемической болезнью сердца // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2017; 1 (12): 48-51. DOI: https://doi.org/10.24411/2309-1908-2017-00017
9. Dahlback B., Villoutreix B.O. Regulation of blood coagulation by the protein C anticoagulant pathway: novel insights into structure-function relationships and molecular recognition // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. P. 13111320. DOI: https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000168421.13467.82
10. Dielis A.W., Castoldi E., Spronk H.M. et al. Coagulation factors and the protein C system as determinants of thrombin generation in a normal population // J. Thromb.
Haemost. 2008. Vol. 6, N 1. P. 125-131. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02824.x
11. Березовская Г.А., Лазовская Т.В., Тархов Д.А., Малев Э.Г., Петрищев Н.Н., Карпенко М.А. Новые возможности прогнозирования возобновления клинических проявлений ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваску-
ляризации // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 74-81. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-8-15
12. Rezaie A.R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways // Curr. Med. Chem. 2010. Vol. 17. P. 2059-2069. DOI: https://doi. org/10.2174/092986710791233706
REFERENCES
1. Crea F., Merz C.N.B., Beltrameand J.F., et al. Mechanisms and diagnostic evaluation of persistent or recurrent angina following percutaneous coronary revascularization. Eur Heart J. 2019; 40 (29): 2455-62. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy857
2. Berezovskaya G.A., Karpenko M.A., Petrishchev N.N., Yakovlev A.N. The role of thrombin in the development of complications after intracoronary stenting. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikritsirkulyatsiya [Regional Blood Circulation and Microcirculation]. 2015; 14 (3): 4-13. DOI: https://doi.org/10.24884/1682-6655-2015-14-3-4-13 (in Russian)
3. Bouwens E.A.M., Stavenuiter F., Mosnier L.O. Mechanisms of anticoagulant and cytoprotective actions of the protein C pathway. J Thromb Haemost. 2013; 11 (1): 242-53. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12247
4. Iwamoto Y., Kitano T., Matsubara S., et al. In-stent thrombosis after carotid artery stenting in a patient with protein C deficiency. Neurol Sci. 2018; 39 (12): 222930. DOI: https://doi.org/10.1007/s10072-018-3544-6
5. Hemker H.C., Giesen P., Dier R., et al. Calibrated automated thrombin gеnеration measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33: 4-15. DOI: https://doi.org/10.1159/000071636
6. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Bordet J.C., et al. Use of calibrated automated thrombinography +/- thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype. Thromb Haemost. 2006; 96 (5): 562-7.
7. Lee K., Kim J.E., Kwon J., et al. Poor prognosis of hypocoagulability assessed by thrombin generation assay in disseminated intravascular coagulation.
Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25 (3): 241-7. DOI: https://dol.org/10.1097/ MBC.0000000000000035
8. Berezovskaya G.A. Development of a restenosis in a stent after a coronary angioplasty with stenting in patient with coronary heart disease: clinical case. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2017; 1 (12): 48-51. DOI: https://doi.org/10.24411/2309-1908-2017-00017 (in Russian)
9. Dahlback B., Villoutreix B.O. Regulation of blood coagulation by the protein C anticoagulant pathway: novel insights into structure-function relationships and molecular recognition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005: 25; 1311-20. DOI: https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000168421.13467.82
10. Dielis A.W., Castoldi E., Spronk H.M., et al. Coagulation factors and the protein C system as determinants of thrombin generation in a normal population. J Thromb Haemost. 2008; 6 (1): 125-31. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02824.x
11. Berezovskaya G.A., Lazovskaya T.V., Tarkhov D.A., Malev E.G., Petrishchev N.N., Karpenko M.A. New possibilities for predicting the resumption of clinical manifestations of coronary artery disease after endovascular intervention. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (3): 74-81. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-8-15 (in Russian)
12. Rezaie A.R. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways. Curr Med Chem. 2010; 17: 2059-69. DOI: https://doi. org/10.2174/092986710791233706
