CC BY
40
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Клинический случай развития рестеноза внутри стента после коронарной ангиопластики со стентированием у больного ишемической болезнью сердца
Березовская Г.А.1- 2
1 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
2 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург
Статья посвящена клиническому случаю развития рестеноза внутри стента у пациента с сочетанной патологией сердечно-сосудистой и эндокринной систем, а также с нарушениями гемостаза, в том числе генетически обусловленными. Случай проиллюстрирован результатами лабораторных, функциональных и инвазивных методов исследования. В анализе данных сделан акцент на патогенетических механизмах развития выявленного осложнения. Результаты наблюдения позволяют сделать выводы о причинах развития интракоронарного осложнения после ангиопластики со стентированием коронарной артерии у больного ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии, а также выработать алгоритм ведения аналогичных больных. Изложенная информация может быть полезна как для врачей терапевтического профиля (кардиологов, эндокринологов, терапевтов), так и для эндоваскулярных хирургов, осуществляющих данные вмешательства.
Development of a restenosis in a stent after a coronary angioplasty with stenting in patient with coronary heart disease: clinical case
Berezovskaya G.A.1,■
1 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
2 Federal Almazov North-West Medical Research Centre, S.-Petersburg
Article describes the clinical case of development of a restenosis in a stent in patient with the combined pathology of cardiovascular and endocrine systems, and also with the disturbances of a hemostasis including which are genetically caused. The data are illustrated with results of laboratory, functional and invasive methods of a research. The emphasis is placed on pathogenetic mechanisms of complication development. Results of observation allow to draw conclusions on the reasons of development of an intracoronary complication after an angioplasty with stenting of a coronary artery at the patient with coronary heart disease against the background of the accompanying pathology, and also to develop an algorithm of maintaining similar patients. These data can be useful as for doctors of a therapeutic profile (cardiologists, endocrinologists, therapists), and for the endovascular surgeons who are carrying out these interventions.
Ключевые слова:
рестеноз, стент, коронарная ангиопластика, ишемическая болезнь сердца
Keywords:
restenosis, stent, coronary angioplasty, coronary heart disease
Пациент Ч., 70 лет, в декабре 2010 г. амбулаторно обратился за консультативной помощью с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения 11ФК спустя 9 мес после ангиопластики со стентированием правой коронарной артерии. Из медицинских документов следовало, что при коронароан-гиографии (КАГ) от марта 2010 г. выявлено отсутствие гемодинамически значимых стенозов ствола левой коронарной артерии, передней межжелудочковой и огибающей артерий; из-за стеноза правой коронарной артерии до 80% проведено стентирование данного сосуда одним стентом с лекарственным покрытием II поколения.
На момент осмотра пациент длительное время страдал гипертонической болезнью (более 10 лет), сахарным диабетом типа 2 (СД2) (диагноз установлен около 7 лет, сахароснижающих препаратов не получал), пода-
грой (около 15 лет с постоянным приемом аллопуринола в среднетерапевтических дозировках) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (более 40 лет). Ежедневно регулярно принимал рекомендованные препараты: клопидогрел 75 мг, АСК 50 мг, бисопролол 2,5 мг, атор-вастатин 20 мг. Известно также, что в 2008 г. пациенту была выполнена высокочастотная криодеструкция в области перешейка правого предсердия по поводу парок-сизмальной формы фибрилляции - трепетания предсердий. При проведении суточного ЭКГ-мониторирования ишемических изменений и нарушений ритма и проводимости не выявлено. Результат пробы с физической нагрузкой отрицательный. Пациенту рекомендовано продолжить прежнюю терапию.
Спустя год, в 2011 г., при повторном обращении пациент сообщил о кратковременной потере сознания за 2 мес до обращения, которой предшествовал эпизод загрудин-
Березовская Г.А.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ВНУТРИ СТЕНТА ПОСЛЕ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ У БОЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
ной боли. Из предоставленного выписного эпикриза следовало, что 11 мес назад пациент перенес острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне правой мозговой артерии, связанное с развитием критического стеноза устья правой внутренней сонной артерии нестабильной бляшкой (81%). По данному поводу была выполнена эверсионная каротидная эндар-терэктомия справа.
При эхокардиографии (ЭхоКГ) отмечено появление зон акинезии в области нижней стенки левого желудочка и задней части межжелудочковой перегородки. По результатам суточного ЭКГ-мониторирования - уменьшение сегмента ЗТ до 0,6 мм. Стресс-ЭхоКГ - проба положительная по ЭхоКГ-признакам (после нагрузки акинезия 4 сегментов в бассейне ПКА). Рекомендовано проведение КАГ.
В биохимическом анализе крови выявлены гипергликемия натощак (глюкоза - 7,2 ммоль/л), дислипидемия (ЛПНП - 2,3 ммоль/л), гиперурикемия (мочевая кислота -491 мкмоль/л), гиперлептинемия (13,14 нг/мл). Также было отмечено повышение уровня фибриногена в крови до 4,2 г/л. В общем анализе крови - эозинофилия (6,5%). Количество тромбоцитов - 230Х109/л.
Было проведено исследование состояния гемостаза: коагулологическое исследование, агрегатометрия, оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов и тест генерации тромбина (ТГТ) в двух модификациях. Результаты ТГТ в богатой тромбоцитами плазме приведены в табл. 1, в бедной тромбоцитами плазме - в табл. 2. Коагулологическое исследование крови выявило повышение активности фактора VIII ^Ш) (183%) и фактора Виллебранда (ФВ) (155%), а также снижение активности антитромбина (75%). При оценке внутрисосудистой активации тромбоцитов выявлено значительное увеличение доли активных форм тромбоцитов и тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Агрегатометрия (тромбоциты - 240хю9/л), проведенная с АДФ (1-10-6 М и 5-10-6 М), ристомицином (1,0 мг/кг) и коллагеном (оптимальная суспензия), установила резкое снижение агрегации тромбоцитов с коллагеном. По результатам ТГТ в богатой тромбоцитами плазме отмечено повышение эндогенного тромбинового потенциала на фоне приема двойной антиагрегантной терапии.
При генетическом исследовании выявлено наличие полиморфизмов генов фактора V (генотип H1299R), фибриногена (генотип 455G>A), метилентетрагидрофола-тредуктазы (MTHFR) (677 С>Т) и ингибитора активатора плазминогена (РА!-1)^^).
При КАГ выявлено, что ствол левой коронарной артерии без гемодинамически значимых стенозов. Передняя межжелудочковая и огибающая артерии - признаки ате-росклеротического поражения без значимого стенози-рования. Правая коронарная артерия - рестеноз внутри стента 65%, по поводу чего произведено стентирование стент в стент (1 стент с лекарственным покрытием II поколения).
Терапия дополнена таблетированным сахароснижаю-щим препаратом первого ряда для начала лечения из группы бигуанидов - метформином, назначение которого рекомендовано всем пациентам с СД2 при отсутствии противопоказаний.
В 2012 г., спустя 6 мес после повторного ЧКВ, пациент обследован амбулаторно. Стресс-ЭхоКГ - результат сомнительный. При суточном АД-мониторировании установлено, что жалобы на дискомфорт в покое при физической нагрузке связаны с повышением АД до 170 и 90 мм рт.ст. Произведена коррекция терапии, рекомендовано продолжить снижение массы тела (ИМТ на момент осмотра 27 кг/м2) и контроль гликемии.
В 2013 г. пациент обратился в плановом порядке. При коагулологическом исследовании выявлено сохранившееся повышение активности ФVШ (183%) и ФВ (201%), а также снижение активности антитромбина (68%). Результаты оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов свидетельствовали о значительном увеличении доли активных форм тромбоцитов и тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. При агрегатометрии (количество тромбоцитов - 237хю9/л) с прежними индукторами, несмотря на проводимую терапию, выявлено значительное снижение агрегации тромбоцитов при записи с коллагеном; отсут-
Таблица 2. Показатели теста генерации тромбина в бедной тромбоцитами плазме пациента Ч.
Таблица 1. Показатели теста генерации тромбина в богатой тромбоцитами плазме пациента Ч.
Показатели Референсный 2011 г. 2013 г.
ТГТ интервал
LT, мин 14 16 17 18 9
TTP, мин 25 2 7 28 34,33 22,6
ETP, нМмин 1820 1900 1990 2414 2023,01
PT, нМ 125 134 144 125,7 115,6
VI, нМмин 11 13 15 7,7 8,5
Показатели Референсный интервал 2011 г. 2016 г.
LT, мин 2,42 2,64 2,85 3,10 2,5
LT с rh-TM, мин 2,38 2,53 2,67 2,77 2,6
Снижение LT,% -2,24 2,23 6,9 10,65 -4
ETP, нМ мин 1631 1740 1849 576 2373,5
ETP с rh-TM, 768 922 1076 572 2019,0
нМ мин
Снижение ETP,% 41,1 47,8 54,5 0,69 14,9
Peak, нМ 253 2 7 9 306 80,85 376,7
Peak с rh-TM, нМ 150 180 210 110,29 344,0
Снижение Peak,% 31,3 37,2 43,2 -36,4 8,7
ttPeak, мин 5,61 6,11 6,6 6,78 4,8
ttPeak с rh-TM, 4,93 5,19 5,44 5,11 4,8
мин
Снижение 9,2 13,1 17,1 24,63 0
ttPeak,%
V, нМ/мин 74,4 92,4 110,4 21,97 163,8
V с rh-TM, нМмин 57,1 74,3 91,5 47,13 156,4
Снижение V,% 13,5 20,2 27 -114,53 4,53
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
ствие агрегации при записи с арахидоновой кислотой. По результатам ТГТ в богатой тромбоцитами плазме обнаружены повышение эндогенного тромбинового потенциала и снижение скорости образования тромбина (см. табл. 1).
В 2015 г. было отмечено снижение активности ФVШ (131%) и ФВ (125%), а также повышение активности антитромбина (85,3%), что соответствует нормальным значениям.
В динамике наблюдения отмечена нормализация ли-пидного спектра крови и мочевой кислоты; уровни глюкозы в крови натощак (максимально 7,0 ммоль/л) и после еды (до 8,0 ммоль/л) соответствовали целевым показателям для данного пациента и наряду с нормальным значением гликированного гемоглобина (максимально до 6,1%) исключали необходимость интенсификации саха-роснижающей терапии. Пробы с физической нагрузкой выполняют ежегодно: результат отрицательный, толерантность к физической нагрузке средняя, реакция на нагрузку гипертензивная, несмотря на подобранную для обычного ритма терапию.
В начале 2016 г. пациент был госпитализирован с клинической картиной преходящего нарушения мозгового кровообращения. Несмотря на отсутствие нарушений ритма по результатам суточного ЭКГ-мониторирования, учитывая анамнестические данные о ФТП, среди причин возникшей транзиторной ишемической атаки рассматривался и рецидив аритмии, в связи с чем пациенту был назначен препарат из группы прямых ингибиторов тромбина. Назначению данных препаратов предшествовало повторное исследование ТГТ, установившее увеличение интенсивности и скорости образования тромбина, а также сохраняющуюся АРС-резистентность (Activated Protein C Resistance).
В 2011 г. у пациента выявлено уменьшение количественных показателей, характеризующих интенсивность образования тромбина, а также снижение скорости его образования. В 2016 г., напротив, отмечено увеличение количественных показателей образования тромбина и увеличение скорости его образования, несмотря на уменьшение чувствительности к тромбомодулину, отражающей степень АРС-резистентности.
ОБСУЖДЕНИЕ
Первым проявлением развития сердечно-сосудистой патологии у пациента Ч. стало возникновение нарушений сердечного ритма - фибрилляции и трепетания предсердий (ФТП). Известно, что в основе возникновения данных аритмий лежат структурно-функциональные изменения миокарда, способствующие появлению эктопических очагов возбуждения и нарушению распространения электрических импульсов. Тем не менее механизмы, лежащие в основе развития ФТП, до конца пока не изучены. Продолжает изучаться роль кальциевых каналов кардиомио-цитов и натрийуретического пептида, фиброза, местной активации РААС и других факторов. Тромбин, благодаря своей многофункциональности, в последние годы также рассматривается в качестве одной из возможных причин возникновения ФТП [1]. Однако наряду с аритмогенными
эффектами тромбина рассматривается возможность усиления генерации тромбина под влиянием самой ФТП [2], формируя порочный круг.
Хорошо известно также, что развитие внутрисосудистых осложнений после ЧКВ протекает с участием элементов стенки атеросклеротически измененного сосуда и компонентов системы гемостаза. Многофункциональность большинства компонентов данной системы позволяет предположить, что результатом нарушений этих взаимодействий может быть развитие как тромбоза, так и рестеноза внутри стента. Именно поэтому в ведении данного пациента и в демонстрации клинического случая сделан акцент на разноплановой оценке состояния системы гемостаза и прогностической ценности ее компонентов.
У пациента начиная с 2010 г. были выявлены нарушения гемостаза, в том числе связанные с увеличением генерации тромбина по результатам ТГТ в богатой тромбоцитами плазме, несмотря на проводимую антиагре-гантную терапию. В бедной тромбоцитами плазме показатели ТГТ свидетельствовали о наличии у пациента АРС-резистентности. Кроме того, исходно имелось повышение активности ФVIII и ФВ, а также снижение активности антитромбина. Однако первичной консультации предшествовало оперативное лечение ФТП (высокочастотная криодеструкция), и на момент осмотра формальных причин для назначения антикоагулянтов не было.
Не исключено, что наличие у пациента эссенциальной артериальной гипертензии, о связи которой с нарушения гемостаза до настоящего времени известно не очень много, также способствовало повышению риска развития атеросклероза впоследствии [3].
У пациента имеется также СД2, который, как известно, значительно увеличивает риск развития осложнений у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Это обусловлено не только прогрессированием атеросклероза на фоне данного заболевания, но и развитием тромбо-тических осложнений в результате грубых нарушений в системе гемостаза. Протромботический потенциал крови у больных сахарным диабетом обусловлен изменениями со стороны как тромбоцитарно-сосудистого, так и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза. При этом происходит нарушение функции тромбоцитов, индуцированное биохимическими изменениями, окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией; повышение активности тромбогенных факторов ^Ш, ФВ, тканевой фактор, интерлейкин-6, интерферон-у) и снижение фибринолитической активности крови, сопровождающееся увеличением активности ингибитора активатора плазминогена-1 (РАМ); усиление образования микрочастиц различного происхождения (эндотелий, тромбоциты, эритроциты).
Известно, что гипергликемия индуцирует синтез тром-боксана А2, вызывающего агрегацию тромбоцитов, и приводит к неферментативному гликозилированию белков мембран тромбоцитов, усиливая их агрегационную способность [4]. Инсулинорезистентность также способствует усилению агрегационной способности тромбоцитов и гиперкоагуляции [5], а сам инсулин, напротив, снижает
Березовская Г.А.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ВНУТРИ СТЕНТА ПОСЛЕ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ У БОЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
реактивность тромбоцитов путем ингибирования рецепторов P2Y12. Однако влияние инсулина на гемостаз зависит от уровня гликемии [6]. У пациента Ч. было отмечено, что нормализация углеводного обмена на фоне приема метформина в составе комбинированной терапии препятствовало возобновлению клинической картины ИБС.
Нарушения со стороны гемостаза также обусловлены наличием у пациента недостаточной чувствительности системы гемостаза к тромбомодулину, выявленной с помощью ТГТ в бедной тромбоцитами плазме, выполненной без добавления rh-ТМ и в его присутствии. У пациента отмечено снижение значения ETP при добавлении rh-ТМ менее чем на 23% и Peak thrombin менее чем на 15%, свидетельствующее о недостаточной чувствительности системы гемостаза к тромбомодулину, которая может быть связана с АРС-резистентностью, врожденной либо приобретенной, повышающей риск развития тромбоэмболиче-ских осложнений в результате гиперкоагуляции.
Наряду с избыточной массой тела у пациента выявлено повышение в крови уровня лептина, роль которого в развитии рестеноза внутри стента вполне доказана [7]. Он не только способствует активации фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и mTOR (mammalian target of rapamycin),
приводящих к миграции и пролиферации ГМК, но и активно участвует в повышении агрегационной способности тромбоцитов, развитии воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции. Гиперлептиемию принято считать одной из причин недостаточной эффективности рапамицина у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Среди генетических предикторов развития осложнений после ЧКВ у пациента Ч. выявлено наличие полиморфизмов генов фактора V (генотип HR), фибриногена (генотип GA), метилентетрагидрофолатредуктазы (генотип СТ) и ингибитора активатора плазминогена (генотип 4G/5G), о роли которых в развитии рестеноза внутри стента хорошо известно [8].
Таким образом, было установлено, что высокий риск развития рестеноза внутри стента у данного пациента обусловлен наличием генетической предрасположенности, сопутствующей патологии, наиболее значимой из которой является гипертоническая болезнь, СД2 и ожирение, а также нарушениями гемостаза, обусловленными гиперпродукцией тромбина и снижением активности системы протеина С, оцененной с помощью теста генерации тромбина.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Березовская Гелена Анатольевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии, ученый секретарь Научно-исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний Научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, старший научный сотрудник НИЛ острого коронарного синдрома ФГБУ «СевероЗападный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург E-mail: berezovgel@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Hatem S. Biology of the substrate of atrial fibrillation // Biol. Aujourdhui. 2012. Vol. 206, N 1. P. 5-9.
2. Lim H.S., WilloughbyS.R., Schultz C. et al. Effect of atrial fibrillation on atrial thrombogenesis in humans: impact of rate and rhythm // J. Am. Coll. Cardiol. 2013 Jan 9. pii: S0735-1097(12)05851-2.
3. Nickel K.F., Laux V., Heumann R., von Degenfeld G. Thrombin has biphasic effects on the nitric oxide-cGMP pathway in endothelial cells and contributes to experimental pulmonary hypertension // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 6. Article ID e63504.
4. Gresele P., Guglielmini G., De Angelis M. et al. Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P. 1013-1020.
5. Ferreira I.A., Mocking A.I., Feijge M.A. et al. Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26. P. 417-422.
6. Wright R.J., Newby D.E., Stirling D. et al. Effects of Acute Insulin-Induced Hypoglycemia on Indices of Inflammation // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 7. P. 1591-1597.
7. Shan J., Nguyen TB., Totary-Jain H. et al. Leptin-enhanced neointimal hyperplasia is reduced by mTOR and PI3K inhibitors // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, N 48. P. 19 006-19 011.
8. Dai X., Wiernek S., Evans J.P. et al. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction // World J. Cardiol. 2016. Vol. 8, N 1. P. 1-23.
